Aula 9: Heranas No Mendelianas

Herana Mitocondrial: - Introduo: As mitocndrias apresentam uma diviso independente da diviso nuclear, o seu DNA tambm no fica no ncleo da clula, ele um DNA circular pequeno. Mas como so varias mitocndrias por clulas e cada mitocndria tem entre 5-10 cpias desse DNA, a sua quantidade passa a ser significante. Esse DNA sujeito a muitas mutaes, principalmente por causa dos radicais livre gerados no processo de respirao celular. Esse DNA j foi completamente codificado e apresenta 27 genes codificadores e apenas 13 regies codificadoras de protenas. Essas protenas formam os complexos da mitocndria, o restante vem do ncleo. O DNA mitocondrial no apresenta ntrons e depende de enzimas nucleares para a replicao e transcrio. Alem disso, apresenta um grande nmero de polimorfismos. *Conceito importante: Heteroplasmia e Homoplasmia: Heteroplasmia: cpias de DNA diferentes por mitocndrias Homoplasmia: cpias de DNA iguais por mitocndrias. Essas cpias iguais podem ser normais ou mutantes. Por que isso importante? A heteroplasmia uma causa importante de expressividade varivel. O DNA humano apresenta um limiar de expresso, que varivel de acordo com o nmero de cpias de DNA mutante, e a expresso dessa mutao depende da natureza da mutao, da distribuio tecidual e da necessidade energtica do rgo onde h a mutao. Por isso, possvel ter uma mutao no DNA mitocondrial que no seja expressa, ou pelo menos, possvel ter um quadro mais brando de uma doena.
DNA mitocondrial

Outro fator importante na herana mitocondrial a segregao do DNA mitocondrial, que ocorre de maneira aleatria. Isso gera ocitos com quantidade diferente de DNA mitocondrial mutado e normal. Isso representa um gargalo, porque uma me que tem um fentipo muito grave, pode ter filhos com quadros muito brandos.

Na ltima linha: a primeira e ltima mitocndria apresentam homoplasmia (uma normal e outra mutada); as duas do meio apresentam heteroplasmia.

Uma coisa deve ficar clara: as mutaes mitocondriais so SEMPRE de origem materna. Mas, como na medicina no existe nem nunca nem sempre, h relatos espordicos de transmisso por mitocndrias do espermatozide que possam ter penetrado no ocito. O principal tipo de mutao que ocorre na mitocndria a deleo. Essas mutaes podem acumular devido idade, por isso, pacientes com patologias tem piora do seu quadro. - Exemplos de Doenas: Neuropatia ptica Hereditria (Doena de Leber): retardo desenvolvimento, deficincia intelectual,

Ex. Caso Clnico: Paciente de 15 anos, homem, que comeou um quadro de baixa acuidade bilateral progressiva h 4 anos. No tinha histria familiar. No exame fsico foi observada baixa estatura, hipotrofismo muscular generalizado, fraqueza muscular, ptose bilateral simtrica. Foi levantada a hiptese de doena mitocondrial e pedido uma avaliao cardaca, na qual foi percebido um bloqueio de ramo. Ex2. Caso clinico: paciente com 30 anos, com um quadro parecido: baixa acuidade visual, ptose palpebral progressiva e fraqueza generalizada. Tambm apresenta bloqueio de ramo. Os 2 pacientes apresentam a sndrome de Kearn Sayres . A evoluo desses dois paciente diferente por causa da variedade na quantidade de DNA mutado. Imprinting Genmico e Dissomia Parental: Esses dois tipos de padro so exemplos heranas Epigenticas: a alterao na expresso gnica independente da alterao gnica. Alteraes na Epigentica: Metilao e Acetilao. A metilao ocorre na citosina do DNA, pela ao da DNA metilase. Normalmente, a metilao ocorre nas ilhas CpG. A acetilao ocorre nas histonas, principalmente nas caudas das histonas, e provoca uma transcrio ativa ou inativa. - Imprinting Genmico: modificao da expresso gnica de acordo com a origem parental. Alguns genes apresentam marcas que o gene recebe para apontar se originrio da me ou do pai. Essa marcao determina se o gene vai ser expresso. As cpias dos genes so iguais, mas somente uma cpia ser expressa. Esse processo ocorre normalmente e est presente em por volta de 500 genes. - Dissomia Parental: Algumas vezes individuo apresenta as duas cpias de um gene originadas de um mesmo pai. Ou seja, algum mandou duas cpias e o outro no mandou nenhuma. Por exemplo, se o pai tem uma doena recessiva e ele o nico que manda os pares de genes, o filho vai ter a doena recessiva, mesmo se a me no tiver mandado o gene. Pode ocasionar morte, retardo do crescimento, transmisso de doenas recessivas. Esse processo de dissomia somado ao de imprinting pode ocasionar uma srie de doenas. Por exemplo, um gene s funciona a cpia da me, mas eu recebo somente a cpia do pai, vai ocasionar um processo patolgico. Exemplo: Sndromes de Prader Willi e Angelman: Essas duas sndromes so resultado de uma alterao no cromossomo 15 (15q11-q13) Prader Willi: Perda do alelo Paterno Angelman: Perda do alelo Materno At o 1o ano de vida h uma dificuldade de Atraso no DNPM ganho de peso Retardo Mental muito grave Ocasiona obesidade por Polifagia Convulses Causa baixa estatura Incoordenao motora Hipogonadismo Happy muppets (crise de risos imotivada) Retardo Mental Nessa regio do cromossomo 15 h 2 genes, um com imprinting paterno e outro com imprinting materno. Se perder o de origem paterno (por deleo, por exemplo) ainda tem o gene materno, mas ele NO expresso, e isso causa Prader Willi. Se ocorrer o inverso, ocorre Angelman.

Regio do cromossomo 15 envolvida nas sndromes

- Sndrome de Beckwith-Wiedemann: ocorre em 1:14.000 Provoca uma macrossomia (>4kg), macroglossia, alteraes da parede abdominal, predisposio a tumores. resultado de uma alterao no cromossomo 11q15: nessa sndrome h perda de expresso do alelo materno. Essa regio apresenta uma serie de genes que regulam o crescimento e o ciclo celular. As alteraes provocam um aumento da expresso de genes promotores de crescimento, de origem paterna, e uma diminuio da expresso de genes supressores de tumores (de origem materna).

Mutaes Dinmicas Instveis: Caso Clnico: homem, 45 anos, com perda de memria e concentrao progressiva. Evoluiu com movimentos involuntrios de mos e ps, alm dos msculos da face. Foi feito o diagnstico de Coria de Huntington. Com 59 anos ele j estava completamente incapaz, com movimentos coreicos frequentes, com alienamento social. As mutaes dinmicas instveis so mutaes que so transmitidas de modo instvel, ou seja, apresenta modificaes a medida que passa de gerao para gerao. Normalmente h expanses de repeties. Essas mutaes so divididas em classes: - Classe 1: Essas repeties levam a perda da funo protica porque prejudicam a produo do pr-RNA, uma regio que no forma protena. Ex. Doena X Frgil, Distrofia miotnica, entre outras. Nessas doenas, os indivduos so normais e desenvolvem as doenas com o passar do tempo. - Classe 2: Tambm h repeties nas regies no codificadoras, mas com formao de RNA com novas propriedades Ex. Distrofia miotnica. - Classe 3: Expanses pequenas dentro de xons, ou seja, em regies codificadoras. Geralmente so repeties CAG que codificam glutamina, por isso essas doenas so conhecidas por doenas do trato de Poliglutamina. Essas repeties promovem um ganho de funo, formando protenas com novas propriedades.

 a classe que causa Doenas Degenerativas tardias: Huntington, Ataxia espino cerebelar, Doena de Machado Joseph. - Instabilidade Meitica: o mecanismo pelo qual essas alteraes ficam mais graves com o passar das geraes. As repeties presentes no DNA causam a formao de alas quando a DNA polimerase atua, podendo provocar a expanso da alterao. Esse fenmeno responsvel pela Antecipao gnica: a doena tem um incio progressivamente mais precoce, aumento da gravidade da doena nas geraes sucessivas. At que chega a um quadro congnito. Coria de Huntington: uma doena neurodegenerativa de incio tardio. Ela ocorre em 7 a cada 100.000 habitantes. caracterizada por movimento involuntrios, alteraes psiquitricas, quadro de parkinsonismo. O maior problema dessa doena ( e das outras com incio tardio) o fato do individuo j ter se estabelecido profissionalmente, j pode ter tido filho ( e transmitido a doena). A mutao nessa doena so repeties CAG no gene que codifica a protena Huntingtina. Nessa doena ocorrem o fenmeno de antecipao e de no penetrncia. 97% dos casos so resultado de herana de um dos pais, somente 3% uma mutao nova.
Ela tem Huntington na srie.

E para finalizar: Mosaicismo definido como a presena de duas ou mais linhagens diferentes no mesmo indivduo. Pode ocorrer por mutao ou no disjuno, tanto em clulas somticas quanto em germinativas. As somticas so muito comuns, j que os tumores representam um mosaicismo. O mosaicismo germinativo provoca as doenas genticas. Por exemplo, um casal assintomtico que transmite uma doena para mais de um descendente. Isso importante para o aconselhamento gentico, j que aumenta o risco de recorrncia da doena, principalmente se achar que uma mutao espordica.

Ex. Caso clnico: Osteognese imperfeita: um casal jovem saudvel perdeu um filho com osteognese imperfeita. Esse casal perguntou para o neonatologista qual era o risco de recorrncia da doena. O neonatologista respondeu que se tratava de uma mutao espordica, portanto o risco era praticamente nulo. 2 anos depois esse casal engravidou, durante o pr-natal foram diagnosticadas varias fraturas no feto e foi feito o diagnstico de osteognese imperfeita. O casal foi para outro pas para fazer aborto. Um dos 2 apresenta um mosaicismo germinativo.