AGENTES ANTIBACTERIANOS

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AGENTES ANTIBACTERIANOS

El xito de los agentes antibacterianos radica en que pueden actuar selectivamente en la clula bacteriana a diferencia de la clula animal. Ambas difieren en su estructura y en las rutas biosinteticas.

DR. IVAN CORDOVA G.

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DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA).

A = clula animal

B = clula bacteriana

-B no tiene un ncleo definido y A si lo presenta. -A esta conformado por organelos (mitocondria, retculo endoplasmatico, etc..) y B es relativamente simple. -La bioqumica entre ellos es distinta; por ejemplo: B podra sintetizar vitaminas esenciales y B la adquiere a travs del alimento. B debe de tener las enzimas para catalizar estas reacciones, y A no las requiere. -B presenta membrana y pared celular y A solo tiene membrana. IMPORTANTE. La pared celular es fundamental para que las bacterias puedan sobrevivir.
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DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA).

A = clula animal

B = clula bacteriana

- B tiene que soportar una amplia gama de ambientes y presiones osmticas distintos, mientras que A no lo experimenta. -Si B no presentara pared celular en una solucin acuosa con baja concentracin de sal, el agua entrara libremente hacia la clula (presin osmtica) causando lisis. -La pared celular no detiene el flujo directo de agua hacia la clula, sin embargo, previene la hinchazn y por lo tanto de manera indirecta evita la entrada de agua. -B puede ser caracterizado por tcnicas de tincin que permite definir las Gram (+) y las Gram (-).
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DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA).

-Las tcnicas de tincin incluyen la adicin de colorantes prpura y lavados con acetona. Las Bacterias con pared celular densa (20-40 nm) absorben el colorante y se tien prpura (Gram +). Las que tiene pared celular mas delgada (2-7 nm) absorben solo una pequea cantidad y despus del lavado se tien rosas (Gram -).

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DIFERENCIAS ENTRE CELULA BACTERIANA (PROCARIOTA) Y ANIMAL (EUCARIOTA).

-Aunque las Gram (-) tienen una pared celular delgada, presentan una membrana perifrica adicional conformada por lipopolisacaridos anloga a la membrana celular. -Estas diferencias de pared y membranas celulares son consecuencias par altas diferentes vulnerabilidades de las Gram (+) y las Gram (-) frente a frmacos antibacterianos.

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MECANISMOS DE ACCION ANTIBACTERIANA

Se conocen 5 mecanismos antibacterianos pueden actuar.

por

el

cual

los

agentes

1. Inhibicin del metabolismo celular 2. Inhibicin de la sntesis de la pared celular 3. Interacciones con la membrana plasmtica 4. Interrupcin de la sntesis de protenas. 5. Inhibicin de la transcripcin y replicacin de AND

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MECANISMOS DE ACCION ANTIBACTERIANA

1. Inhibicin del metabolismo celular Compuestos llamados antimetabolitos. Inhiben el metabolismo del microorganismo pero no del husped (individuo enfermo). Inhiben las enzimas que catalizan las reacciones (sulfonamidas). Esto no se observa en la clula animal. Un antimetabolito es una substancia que reemplaza, inhibe o compite con un compuesto qumico especfico en el interior de una clula, cuya funcin es por ende, desestabilizar 2. Inhibicin de la sntesis de la pared celular Agentes que provocan lisis y muerte celular. (penicilinas), cefalosporinas, y vancomicinas. Como la clula animal no presenta pared celular no se ve afectada por estos agentes.

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AGENTES ANTIBACTERIANA QUE AFECTAN EL METABOLISMO CELULAR (ANTIMETABOLITOS) El mejor ejemplo de compuestos antibacterianos conocidos como antimetabolitos son las sulfonamidas (sulfas). 1935. Prontosil (colorante rojo) antibacterianas in vivo pero no in vitro presento propiedades

Despus se generaron diferentes sulfonamidas frentes microorganismos Gram (+).

efectivas

Estos compuestos fueron superados por las penicilinas, ya que se metabolizan como productos txicos.
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CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

-El grupo para-amino es fundamental para la actividad y debe presentar a R = H. Solo si R = acilo, puede ser metabolizado para regenerar el componente activo (profrmacos). -La sulfonamida y el anillo aromtico son requeridos. El grupo amino y la sulfonamida debe de estar unidos directamente al anillo aromtico. -Solo funciona la para-sustitucin. La disustitucion elimina la actividad (factor estrico). -El nitrgeno de la sulfonamida puede ser primario o secundario. -R2 es el nico grupo que puede modificado
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ANALOGOS DE SULFONAMIDAS CON MENOR TOXICIDAD

El sulfatiazol se acetila en el metabolismo generando metabolitos insolubles txicos. (no se ioniza a PH sanguneo) -El problema de solubilidad puede resolverse reemplazando el anillo de tiazol de sulfatiazol, por un anillo de pirimidina para dar sulfadiazina. -Pirimidina es un anillo mas electroatractor, que incrementa la acidez del protn de NH- (se ioniza a PH sanguneo) . El DR. IVAN CORDOVA G. metabolito suldadiazina es mas activo y menos toxico.

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OTROS ANALOGOS DE SULFONAMIDAS PIRIMETAMINA SULFADOXINA

Nueva generacin de sulfas, son mucha mas estables en el organismo, solo se necesita tomarse una ve por semana. A la combinacin de sulfadoxina y pirimetamina se le conoce como Fanisdar y se utiliza principalmente para la malaria.

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PRINCIPALES USOS DE LAS SULFONAMIDAS -Tratamiento para infecciones urinarias -Infecciones intestinales -Infecciones la membrana de la mucosa -Infecciones de los ojos

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MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS Actan como inhibidores competitivo de enzimas como la dihidropteroato sintetasa, bloqueando la biosntesis del tetrahidrofolato en la clula bacteriana.

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MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS El tetrahidrofolato es un cofactor enzimtico que aporta unidades de carbono para la sntesis de bases de pirimidina requerido para la sntesis de ADN. Si se bloquea este proceso la clula no puede dividirse.

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MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS Las sulfas no aniquilan directamente a la clula bacteriana, pero la clula muere al no poder crecer y multiplicarse. A estos compuestos se les llama bacteriostticos, mientras que otros como las penicilinas que matan a la clula se les conoce como bactericidas. LAS SULFAS SE APOYAN DEL SISTEMA INMUNOLOGICO PARA DESARROLLAR SU TOTAL ACCION. Por lo tanto no se recomienda su utilizacin a individuos con: -SIDA -Procesos de Quimioterapia -Uso de frmacos inmunosupresores por transplantes de rganos.

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MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONAMIDAS La inhibicin radica en la confusin que presenta enzima al identificar las estructura semejante de la sulfa con el acido paraamino benzoico (PABA), uno de la sustratos de accin de la dihidropteroato sintetasa.

Una vez que se une la enzima a la sulfa se bloquea la sintesis del Dihidrofolato. PORQUE EN LA BIOSINTESIS NO SE FORMA UN ANALOGO DEL DIHIDROPTEROATO CON EL ESQUELETO DE LA SULFA??
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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR -1877 Pasteur y Joubert descubrieron que ciertos mohos producen sustancia toxicas que matan bacterias pero desafortunadamente tambin toxicas para los humanos. -1928 Fleming observo que en un cultivo de bacterias dejado a la intemperie por varias semanas, se desarrollaron colonias de hongos; pero el hecho mas importante observado fue que alrededor de estas colonias murieron diferentes grupos de bacterias. -Se concluyo antibacteriano. que los hongos produjeron un agente

-Mas tarde identifico al hongo como una especie de Penicillim.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

Mas tarde identifico al hongo como una especie de Penicillium

Fleming. Con sus investigaciones demostr las propiedades antibacterianas y la nula toxicidad frente a mamferos. Por razones de inestabilidad, Fleming, fue incapaz de aislar e identificar el componente activo.
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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

1938. Florey y Chain, mediante procesos de secado por congelamiento y cromatografa con condiciones suaves, fueron capaces de aislar el antibitico. 1941. Florey y Chain, hicieron los primeros estudios clnicos con el extracto crudo de penicilina 1945. Dorothy Hodgkins, cristalografa de rayos X. estableci la estructura por

1957. Sheehan, realizo la sntesis total de la molcula, sin xito comercial

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

1958. Beechams aisl un intermediario biosinttico de penicilina: Acido 6-amino penicilnico, material de partida para la semisntesis de penicilinas.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR RESISTENCIA A LA PENICILINA

1976. Beechams descubri un producto natural llamado acido clavulnico que aporto alta efectividad en la proteccin de las penicilinas frente a enzimas bacterianas.

Inhibidor enzimtica de la beta lactamasas

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR ESTRUCTURA DE LA BENCILPENICILINA Y FENOXIMETILPENICILINA

La penicilina presenta un sistema biciclico inestable conformado por un anillo B-lactama de 4 miembros y un anillo tiazolidina. Las cadenas laterales con grupos acilos, se forman dependiendo de la composicin del medio de fermentacin. Por ejemplo sis es un medio de maz, este contiene altas concentraciones de acido fenilactico (PhOCH2CO2H) que genera la bencilpenicilina (penicilina G; R = bencilo).

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR ESTRUCTURA DE LA BENCILPENICILINA Y FENOXIMETILPENICILINA

Si el medio de fermentacin contiene acido fenoxiacetico (PhOCH2CO2H) generara fenoximetilpenicilina (penicilina V; R = PhOCH3)

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La Bacterias forman la pared celular para soportar un gran gama de condiciones ambientales tales como: pH, temperatura, y la presin osmtica. Sin la pared la clula experimentara lisis. La porosidad de la pared no puede detener el flujo de agua al interior pero si puede prevenir que la clula de hinche

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La pared esta conformado estructuralmente por peptidoglicanos (pptidos de unidades de azcar)

R = H (NAG) R = CHMeCO2H, (NAM)

La estructura de la pared consiste de series paralelas de dos tipos de azucares conectados alternadamente: acido N-acetil muramico (NAM) y la N-acetilglucosamina (NAG)

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

PROPIEDADES DE LA PARED CELULAR La presencia de pptidos estn unidos a los azucares NAM. Es importante notar la presencia de D-aminocidos (los humanos solo presentan L-aminocidos). En las bacterias enzimas racemasas pueden convertir los L-AA a D-AA

Gram (+) = 50-100 capas;

Gram (-) = 2 capas

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

Alrededor de 30 enzimas participan en la biosntesis de las pared celular. Hasta en la ultima etapa de este sntesis, que es la unin cruzada de AA, tiene participacin la penicilina inhibiendo este proceso evitando el alargamiento de la pared.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

La fragilidad de la pared al no estar lo suficientemente alargada genera el hinchamiento y colapso. La enzima responsable de la union cruzada entre AA es una transpeptidasa (inhibida por las penicilinas). La traspeptidasa esta anclada en superficie perifrica de la membrana celular y presentan residuos de serina en el sitio activo.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION

La serina cataliza la hidrlisis de los enlaces peptdicos, actuando como nuclefilo el grupo hidroxilo.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION. Inhibicin de la traspeptidasa por la penicilina

La conformacin de la penicilina se asemeja al fragmento D-AlaD-Ala durante la reaccion de entrecruzamiento. La enzima comete un error al unirse al penicilina en el sitio activo y sufre un ataque nucleofilico por serina. La enzima ataca el anillo B-lactama de penicilina y lo abre sin que este se libere.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR MECANISMO DE ACCION. Inhibicin de la traspeptidasa por la penicilina

No se hidroliza el enlace ester formado en la reaccion por lo que bloquea el acceso a cadenas peptidicas. La analoga del fragmento D-Ala-D-Ala con penicilina explica la falta de toxicidad en humanos

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE PENICILINAS

-El anillo B-lactama es esencial por su reactividad frente a la enzima. -El acido carboxlico libre es fundamental. La forma ionizada facilita la administracin como sales de sodio o potasio. El Ion carboxilato se une al nitrgeno cargado de un residuo de lisina en el sitio de unin.

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AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR CORRELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE PENICILINAS

-El sistema biciclo es importante (le induce tensin a la Blactama). -La cadena lateral acilamino es necesaria pero el azufre puede ser excluido. -La estereoqumica del anillo biciclico es fundamental

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EN LA RESISTENCIA DE CIERTAS BACTERIAS FRENTE A PENICILINAS, SE HA IDENTIFICADO QUE ALGUNAS ENZIMAS COMO LAS B-LACTAMASAS SON LAS RESPONSABLES DE LA DESACTIVACION DEL ANTIBIOTICO.

QUIMICAMENTE QUE PODRIAMOS HACER PARA RESOLVER ESTE PROBLEMA?

DR. IVAN CORDOVA G.