INTRODUCCION.

Los lpidos biolgicos son un grupo qumicamente diverso de componentes, formados bsicamente por carbono e hidrogeno y generalmente oxigeno, pero en porcentajes mucho mas bajos (Fig.1 ). La principal caracterstica que los define es su insolubilidad en agua, asi como su solubilidad en solventes orgnicos (ter, benceno). Las funciones biolgicas de los lpidos (Tabla 1.) son tan diversas como su estructura qumica, y van desde el almacenamiento de energa, aislamiento trmico, funciones endocrinas (actuando como hormonas esteroideas), metabolitos activos (prostaglandinas, tromboxanos, lipoxinas, etc..), cofactores enzimticos, transportadores de electrones, agentes emulsificantes en el tracto digestivo, mensajeros intracelulares (PIP), etc., sin embargo, la porcin mas grande de los lpidos, en la mayor parte de las clulas, se emplea para formar membranas, los tabiques que dividen los compartimientos y separan a la clula de sus alrededores. A diferencia de las protenas, los cidos nuclecos y los polisacridos, los lpidos no son polmeros, sino que son molculas bastante pequeas que presentan una fuerte tendencia a asociarse mediante fuerzas no covalentes. Generalmente, los lpidos se caracterizan por presentar una estructura con una cabeza o regin hidrfila polar, conectada a una cola hidrocarbonada hidrfoba apolar. Las molculas lipidicas en un medio acuoso tienden a agruparse formando una asociacin no covalente por dos razones fundamentales. Al igual que los grupos apolares de las protenas se asocian mediante un efecto hidrfobo que estimula entropa, las colas apolares de los lpidos tambin lo hacen. Una segunda fuerza de estabilizacin es la que procede de la interaccin de las fuerzas de van der Waals entre las zonas hidrocarbonadas de las molculas. Por otro lado, los grupos de cabeza hidrfilos polares de las molculas lipidicas tienden a asociarse con el agua. En consecuencia, los lpidos son ejemplos de una sustancia anfipatica (ya que presenta grupos hidrfilos e hidrfobos en su misma estructura). Esto tiene varias consecuencias posibles, como la formacin de monocapas de superficie, bicapas, micelas y vesculas, cuando los lpidos entran en contacto con el agua. Desde un punto de vista biolgico, la mas importante de estas consecuencias es la tendencia de los lpidos a formar micelas y bicapas de membrana. El tipo de estructura exacta que se forma cuando un lpido entra en contacto con el agua depende de la estructura molecular especifica de las partes hidrfila e hidrfoba de esa molcula lipidica.

Tabla 1. Funciones biolgicas de los lpidos. Funciones biolgicas de los lpidos Son la principal reserva energtica del organismo. Un gramo de grasa Funcion de reserva produce 9'4 kilocaloras en las reacciones metablicas de oxidacin, mientras que protenas y glcidos slo producen 4'1 kilocalora/gr. Forman las bicapas lipdicas de las membranas. Recubren rganos y le dan Funcion estructural consistencia, o protegen mecnicamente como el tejido adiposo de pies y manos Funcion biocatalizadora En este papel los lpidos favorecen o facilitan las reacciones qumicas que se producen en los seres vivos. Cumplen esta funcin las vitaminas lipdicas, las hormonas esteroideas y las prostaglandinas Funcion de transporte El tranporte de lpidos desde el intestino hasta su lugar de destino se realiza mediante su emulsin gracias a los cidos biliares y a los proteolpidos.

Fig.1 Composicin qumica de los lpidos.

ACIDOS GRASOS Los cidos grasos son los lpidos mas sencillos, que son tambin componentes de muchos lpidos mas complejos. Su estructura bsica en un acido carboxlico con cadenas hidrocarbonadas con una longitud entre 4 a 36 tomos de carbono. En algunos cidos grasos la cadena no esta ramificada y no presenta dobles enlaces, lo que clasifica a estos compuestos como cidos saturados, ya que todos los carbonos de la cola estn saturados con tomos de hidrogeno (ej: acido esterico 18:0); en otros la cadena contiene 1 o mas dobles enlaces, llamndose cidos grasos insaturados. En la mayor parte de los cidos grasos insaturados presentes en la naturaleza, la orientacin de los dobles enlaces es cis en vez de trans. Esta orientacin tiene un efecto importante sobre la estructura molecular, puesto que cada doble enlace cis introduce una flexin en la cadena hidrocarbonada. (Ver Fig. 2) Los acidos grasos trans son producidos por la fermentacin en ciertos animales y se obtienen a partir de los productos lcteos y la carne. Tambin son producidos durante la hidrogenacin del pescado o aceites vegetales. Tomando en cuenta que las dietas altas en acidos grasos trans estn correlacionadas con mayores niveles plasmticos de LDL y disminucin en los niveles de HDL, es altamente recomendado evitar grandes cantidades de estos acidos grasos en la dieta. Sin embargo, las papas fritas, las donas y las galletas tienden a tener altas concentraciones de acidos grasos trans, esto refuerza la hiptesis de que casi todo lo bueno causa algn tipo de dao, desgraciadamente. Fig 2. Orientacion espacial de los cidos grasos.

La mayor parte de los cidos grasos presentes en la naturaleza tiene un numero par de atomos de carbono. Aunque las cadenas hidrocarbonadas son lineales en la mayor parte de los acidos grasos, algunos de ellos (que se encuentran fundamentalmente en las bacterias) contienen ramificaciones o incluso estructuras cclicas. Para tener una forma mas cmoda y clara de denominar a los cidos grasos se ha ideado un sistema de nomenclatura que especifica la longitud de la cadena y el numero de dobles enlaces, separados por un signo de dos puntos (:). Las configuraciones y posiciones de los dobles enlaces se indican mediante c (cis) o t (trans), seguido por (que simboliza el inicio de la cadena) y uno o varios nmeros. Estos nmeros corresponden al atomo de carbono (contando a partir del carboxilo) en el que se inicia cada doble enlace. Asi, por ejemplo, el acido oleico se designa por 18:1c9, y el linolnico por 18:3c9,12,15. Igualmente se ve un patrn relativamente comn en la localizacin de los dobles enlaces; en la mayor parte de los acidos grasos monoinsaturados el doble enlace se encuentra entre C-9 y C-10, y los otros dobles enlaces en los acidos grasos poliinsaturados son generalmente 12 o 15. Otro mtodo de clasificacin comienza a contar los atomos de carbono, hasta ubicar los dobles enlaces, a partir del final de la cadena, u extremo omega, por lo que se pueden clasificar como omega 3,6,9 dependiendo de a cuantos carbonos del extremo de la cadena se encuentre el primer doble enlace. (Ver Tabla) Las propiedades fsicas de los acidos grasos y de los compuestos que los contienen se encuentran determinadas en gran medida por la longitud y el grado de insaturacion de la cadena hidrocarbonada. La cadena hidrocarbonada no polar contribuye a la pobre solubilidad de los acidos grasos en el agua, mientras que el grupo carboxilo polar proporciona el carcter anfipatico a estas molculas. Se ha

establecido que mientras mas larga sea la cadena hidrocarbonada del acido graso y menos dobles enlaces posea, menos solubilidad en agua va a tener. Los puntos de fusin tambin se encuentran altamente influenciados por estos parmetros. A temperatura ambiente (25 C), los cidos grasos saturados entre 12:0 y 24:0 tienen una consistencia cerosa (similar a la cera), mientras que los cidos grasos insaturados de similar longitud, a esta misma temperatura son lquidos oleosos. Estas diferencias en los puntos de fusin se deben a los diferentes grados de empaquetamiento de las molculas de cidos grasos. En los compuestos totalmente saturados, hay una libertad de rotacin alrededor de cada enlace carbn carbn, lo cual da a la cadena una gran flexibilidad; la conformacin mas estable del compuesto es la forma totalmente extendida, en la cual las dificultades estricas de los tomos adyacentes se ven minimizadas. Estas molculas pueden agruparse juntas firmemente en arreglos casi cristalinos, con tomos en las cadenas totalmente extendidas en contactos van der Waals con los tomos de molculas adyacentes. En los cidos grasos insaturados, la presencia de un doble enlace cis fuerza un plegamiento en la cadena. Los cidos grasos con uno o mas plegamientos no pueden agruparse tan firmemente como los cidos grasos saturados, por lo que las interacciones entre ellos son mucho mas dbiles. Tomando en cuenta que se necesita menor energa trmica para desordenar estos arreglos pobres de los cidos grasos insaturados, ellos tienen puntos de fusin mucho menores que los cidos grasos saturados de la misma longitud. Los cidos grasos son cidos dbiles, con valores de pKa que son, en promedio, de alrededor de 4.5. Asi pues, estos cidos a pH fisiolgico en forma aninica (RCOO-) y, en estas condiciones, sera mas correcto hablar de las formas inicas de los acidos (ej: estereato y oleato, en vez de cido esterico y oleico). Aunque los cidos grasos desempean funciones importantes en el metabolismo, nunca se encuentran en las clulas vivas grandes cantidades de los cidos grasos libres ni de sus aniones. En lugar de ello, estos compuestos se encuentran casi siempre como componentes de lpidos mas complejos. (ver Fig 3.) Tambien es importante destacar que aunque muchos de los acidos grasos del organismo provienen de la dieta, otros pueden ser sintetizados en las clulas, fundamentalmente los cidos de la serie 9, en el proceso de lipogenesis, el cual se lleva a cabo a nivel heptico a partir de acetilcolina, gracias a la actividad de la enzima sintasa de cidos grasos, la cual produce finalmente cido palmtico (16:0), a partir del cual podemos producir otros cidos grasos, por ejemplo, podemos elongar la cadena hasta cido estarico (18:0) y posteriormente insaturar a cido oleico (18:1 9). Sin embargo, encontramos 2 cidos grasos que suelen denominarse esenciales, ya que no pueden ser sintetizados en el organismo y son necesarios para la produccin de derivados finales con importancia fisiolgica, como lo son el cido alfalinolnico (18:3 9,12,15; omega 3) y el cido linoleico (18:2 9,12; omega 6), son necesarios para la sntesis de los DHA y EPA que van a integrar los metabolitos eicosanoides de nuestro organismo como el cido araquidonico (20:4 5,8,11,14), precursor de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.(ver Fig. 4) Estos metabolitos se conocen como eicosanoides y son hormonas paracrinas, sustancias que actan solamente en clulas cercanas al punto donde se sintetizan y liberan las mismas, en vez de ser transportadas en la sangre para actuar en tejidos lejanos. Estos derivados de acidos grasos tienen una variedad de efectos importantes en los tejidos, estn envueltos en las funciones reproductivas, la inflamacin, fiebre, dolor, formacin de coagulos sanguneos, regulacin de la presin arterial, secrecin de cido gstrico, y en otra gran variedad de procesos importantes tanto como en salud como en la enfermedad. En la Tabla 2 se resumen las configuraciones y caracterisiticas fisicoqumicas de los principales lpidos biolgicos

Tabla 2. Caractersticas fisicoqumicas de los lpidos biolgicos Esqueleto carbonado 12:0 14:0 16:0 18:0 20:0 24:0 16:1 (9) 18:1(9) 18:2(9,12) 18:3(9,12,15) 20:4(5,8,11,14) Nombre sistemtico Acido n-dodecanoico Acido ntetradecanoico Acido nhexadecanoico Acido nOctadecanoico Acido n-Eicosanoico Acido nTetracosanoico Acido 9-cis hexadecenoico Acido 9-cis octadecenoico Acido 9-cis-12-cis Octadecadienoico Acido 9-cis-12-cis-15cis Octadecatrienoico Acido 5-cis-8-cis-11cis-14-cis Icosatetraenoico Nombre comn Acido laurico Acido miristico Acido palmtico Acido esterico Acido araquico Acido lignocerico Acido palmitoleico Acido oleico Acido linoleico Acido alfalinolenico Acido araquidonico Punto de fusin (C) 44.2 53.9 63.1 69.6 76.5 86.0 1 0.5 13.4 15 - 11 - 49.5

Solubilidad a 30 C (mg/g solvente) Agua Benceno 0.063 0.024 0.0083 0.0034 2.600 874 348 124

Fig. 3. Esquema de la estructura de los lpidos que poseen cidos grasos en su estructura.

Fig 4. Sntesis de los eicosanoides.

DIGESTION Y ABSORCION DE LOS LPIDOS. La dieta de una persona adulta normal contiene entre 60 y 150 g de lpidos, 90% de ellos son triacilglicridos (estructuras constituidas por una molcula de glicerol, unida a 3 cidos grasos), contenidos en los aceites vegetales, margarina, mantequilla, en la grasa de las porciones de tejido graso de la carne y de los embutidos. El 10% restante esta constituido por fosfolpidos (principalmente la lecitina), colesterol y esteroles vegetales. La mayora de los TAG contienen AG saturados o no, de cadena larga (16 o ms tomos de carbono). Los AG de cadena media (de 6 a 14 tomos de carbono), tales como los del aceite de nueces y otras semillas y las grasas de la leche, son poco abundantes en la dieta de un adulto. Los AG de cadena corta son muy poco abundantes en la dieta normal. Merece especial atencin el cido linoleico, (C 18:3) el cual, como ya describimos, es un cido graso esencial, es decir que debe ser ingerido con la dieta porque no lo podemos sintetizar y es necesario para algunas funciones celulares muy importantes. La digestin de los lpidos ocurre principalmente en el intestino delgado, gracias a las enzimas lipolticas liberadas por el pncreas exocrino y a la accin emulsificadora de las sales biliares. Dado que las grasas son poco solubles en un medio acuoso como lo es el contenido de la luz del tubo digestivo, esta funcin emulsificadora de las sales biliares es muy importante para la digestin y absorcin de los lpidos. La emulsificacin de los lpidos es facilitada por los movimientos peristlticos del intestino. Los lpidos son dispersados en primer lugar en el estmago. Aunque se ha descrito una lipasa gstrica, su actividad es cuantitativamente importante solo en lactantes. La llegada de los lpidos al intestino provoca la liberacin de las hormonas secretina y colecistoquinina - pancreozimina por las clulas intestinales; estas hormonas conducidas por la sangre, estimulan la liberacin del jugo pancretico desde el pncreas y de la bilis desde la vescula biliar.

El jugo pancretico, adems de las enzimas que intervienen en la digestin de los carbohidratos, protenas y cidos nucleicos, el jugo pancretico contiene tres enzimas que catalizan la hidrlisis de los lpidos y una coenzima, la colipasa. Estas tres enzimas lipolticas son: a) Lipasa pancretica b) Colesterol Esterasa c) Fosfolipasas Lipasa pancretica Es una enzima relativamente poco especfica que cataliza la hidrlisis de los TAG para formar cidos grasos libres y 2-monoacilgliceroles. Esta enzima es la principal enzima digestiva de los TAG y solo hidroliza enlaces ster entre el glicerol y los cidos grasos en posicin alfa, de manera que libera cidos grasos libres (AGL) y 2-monoacilgliceroles. Adems, ataca solamente a los TAG que se encuentran en la superficie de una gota de grasa, es decir en la interfase agua-grasa, de manera que la velocidad de la reaccin es una funcin de la superficie ofrecida a la enzima para su accin, por lo que la emulsificacin de las grasas por los componentes de la bilis, es esencial para garantizar una velocidad de reaccin adecuada. La lipasa pancretica tiene un pH ptimo entre 8 y 9. Requiere tambin de la presencia de la colipasa, la cual es una protena que facilita el anclaje de la lipasa a la partcula de grasa que va a ser digerida y por lo tanto activa a la lipasa. Colesterol esterasa Tiene un pH ptimo de 6,6 a 8,5 y cataliza la hidrlisis de los steres de colesterol. Hidroliza el enlace formado entre un AG y el colesterol dando como productos AG y colesterol libre. Fosfolipasas Existen dos tipos de fosfolipasas en el jugo pancretico: la fosfolipasa A1, que hidroliza el enlace entre el AG esterificado al carbono 1 del glicerol (en los glicerofosfolpidos) y la fosfolipasa A2, la cual hidroliza el enlace ster en la posicin 2 del glicerol liberando otro AG. Emulsificacion de los lipidos por componentes de la bilis. La bilis contiene, adems de los pigmentos biliares (bilirrubina), sales biliares, fosfolpidos y colesterol. Estos ltimos compuestos estabilizan la emulsin que se forma gracias a la dispersin de las grasas provocada por los movimientos peristlticos del intestino. Se forman estructuras llamadas micelas, en las cuales el centro esta formado por los TAG, los steres de colesterol, as como la porcin hidrofbica de las sales biliares, los fosfolpidos y el colesterol. En la superficie de las micelas se ubican las partes hidroflicas de las molculas constitutivas de ellas. La superficie polar de la micela (que posee los grupos polares) queda hacia fuera facilitando la unin de la lipasa pancretica. La formacin de micelas favorece la accin de las enzimas lipolticas pancreticas. Las micelas formadas por los componentes de la bilis y los lpidos aun sin digerir, las llamaremos primarias. Absorcin de los lpidos La accin combinada de las enzimas lipolticas sobre las micelas primarias conduce a la formacin de colesterol libre, AGL, 2-monoacilgliceroles y glicerol. Este ltimo es libremente absorbido por la mucosa intestinal y pasa al hgado gracias a la circulacin portal. Los dems productos de la accin lipoltica no son absorbidos fcilmente debido a la presencia de una capa de agua relativamente inmvil adyacente a la mucosa intestinal. (Esto ocurre en todas las situaciones en las cuales soluciones acuosas circulan por un tubo, las capas de agua ms cercanas a la pared del tubo circulan mas lentamente). La presencia de esta capa de agua relativamente inmvil, de muy pocas molculas de espesor, constituye una barrera que limita la absorcin de los lpidos debido a las caractersticas apolares de stos, que dificultan su interaccin con el agua.

El obstculo de la capa inmvil de agua puede ser superado porque los productos de la digestin de los lpidos, a medida que se forman, quedan incorporados en las micelas de las que formaban parte. Este es un proceso al que hay que prestarle atencin. A medida que se van formando los 2-monoacilgliceroles, los cidos grasos y los dems productos de la digestin de los lpidos (excepto el glicerol), van quedando incorporados a las micelas porque ellos tambin tienen carcter anfiptico, de manera que la micela original, que habamos llamado primaria, poco a poco va enriquecindose en productos de la digestin y por eso ahora la llamamos secundaria o mixta (Fig. 4). Lo que est pasando es que una micela originalmente formada solo por lpidos sin digerir, poco a poco se va transformando en una micela que contiene tambin gran parte de los productos de la accin de las enzimas sobre ella. La formacin de estas micelas mixtas tiene el efecto de impedir que los productos de la digestin de los lpidos se dispersen, quedando concentrados en una zona muy cercana a la mucosa, por lo cual se crea un gradiente de concentracin entre esta llamada fase micelar y el interior de las clulas, a travs de la capa de agua relativamente inmvil que ya se mencion y la membrana plasmtica de la porcin apical de las clulas intestinales. Este gradiente es mantenido adems, porque al entrar a la clula intestinal los AGL y los 2-monoacilgliceroles se reesterifican para formar TAG. Parte del colesterol tambin es reesterificado, por lo que la concentracin de AGL, colesterol y 2-monoacilgliceroles, como tales, es muy baja dentro de la clula. Como puede notarse las sales biliares no solo favorecen la digestin de las grasas sino que tambin incrementan la velocidad de absorcin. Todos los componentes de la micela mixta son absorbidos a nivel del duodeno y yeyuno, a excepcin de las sales biliares, las cuales se absorben en un 90% a nivel del leo terminal y vuelven al hgado, pudiendo ser reutilizadas (circulacin entero heptica de las sales biliares). El 10% restante no es reabsorbido y se excreta con las heces. Esta prdida representa una de las formas mas importante de eliminacin de colesterol del organismo. Los cidos grasos de cadena corta, por ser mucho mas solubles que los de cadena larga y mediana, pueden ser absorbidos libremente y no se incorporan a las micelas. La deficiencia o ausencia de sales biliares en el intestino, independientemente de la razn de ello, altera la digestin y la absorcin de los lpidos, los cuales al no ser digeridos se excretan en las heces y se produce esteatorrea. Como adems est alterada la absorcin de las vitaminas liposolubles (A, D, K, y E), pueden observarse signos clnicos de la deficiencia de estas vitaminas. Una vez que los productos de la digestin de los lpidos se encuentran en el interior de la clula intestinal, ocurre una serie de eventos que facilitarn su paso a la sangre. Estos eventos incluyen: la resntesis de los TAG (reesterificacin) y de los fosfolpidos y el ensamblaje de los lpidos absorbidos en complejos macromoleculares llamados quilomicrones, los cuales constituyen la forma en la cual los lpidos de la dieta son transportados a los diferentes tejidos. A continuacin se describen ambos procesos. Reesterificacion intracelular de TAG y sntesis de Quilomicrones Este proceso se llama reesterificacin porque se lleva a cabo con compuestos lipdicos que provienen de la digestin, es decir que estaban ya esterificados (Note que las enzimas lipolticas que hidrolizan enlaces ster, son genricamente llamadas esterasas). Cuando los cidos grasos penetran en la clula intestinal se unen a una protena fijadora de cidos grasos o protena Z. El proceso de reesterificacin comienza con la activacin de los cidos grasos de acuerdo a la siguiente reaccin: AG + SHCoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi

Esta reaccin se lleva a cabo en dos etapas, en la primera se forma el intermediario acil-AMP: cido graso + ATP acil-AMP + PPi Luego el acil-AMP reacciona con la coenzima A para formar acil-CoA Acil-AMP + SHCoA acil-CoA + AMP

La reaccin es catalizada por la enzima tioquinasa o cido graso-coenzima A ligasa o sintetasa, la cual provoca la formacin de un enlace tioster entre el grupo COOH del cido graso y el SH de la coenzima

A. La hidrlisis del pirofosfato por la pirofosfatasa inorgnica provoca un decrecimiento de la energa libre tal, que garantiza que la reaccin ocurra hacia la formacin de acil-CoA. La activacin de los cidos grasos es importante porque la formacin del enlace tioster reordena los tomos del grupo carboxilo del cido graso, de manera que ste se hace ms inestable y reactivo, lo que facilita la posterior formacin de un enlace ster con un grupo OH del glicerol (esterificacin). Adems, impide que los cidos grasos libres se incorporen a las membranas celulares debido a su naturaleza anfiptica, alterando su estructura. El cido graso activado reacciona entonces con un 2-monoacilglicerol para formar un diglicrido con la liberacin de SHCoA, reaccin catalizada por la monoglicrido acilasa. Otro acil-CoA se condensa con el diacilglicrido formado, liberando otra SHCoA, para producir un TAG gracias a la enzima diacilglicrido acilasa. La mayor parte de los TAG en el intestino son formados por esta va, llamada del 2monoacilglicerol. Una pequea porcin de TAG es formada por la va del glicerol-fosfato proveniente de la reduccin de la dihidroxiacetona-P de la gliclisis, ya que la clula intestinal no posee la enzima que forma glicerol-P a partir de glicerol y ATP. La sntesis de TAG ocurre en el retculo endoplasmtico liso. Los TAG, los fosfolpidos y el colesterol se unen en el aparato de Golgi a protenas formadas en el retculo endoplasmtico rugoso y a algunos carbohidratos para formar los quilomicrones (QM). stas son las lipoprotenas que transportan a los tejidos los lpidos de la dieta. Las protenas que forman parte de los QM y, en general, de todas las lipoprotenas son llamadas apoprotenas (apo), la ms abundante de las cuales en los QM es la apo B. Los QM son excretados por exocitosis por las clulas de la mucosa intestinal, llegan al espacio extracelular y finalmente alcanzan los capilares linfticos presentes en el corion de las vellosidades intestinales. Desde los capilares linfticos pasan al conducto torcico y llegan a la circulacin sangunea a nivel de la vena subclavia, y son posteriormente catabolizados. Los QM son la forma de transporte en la sangre de los lpidos de la dieta, que son de origen exgeno, hacia los tejidos que los oxidan (msculo), transforman (hgado) o almacenan (tejido adiposo). En la figura 5 podemos observar un esquema con todos los pasos involucrados en la digestin y absorcin de las grasas. Fig. 5. Digestion y absorcin de la grasa dietaria.

TRANSPORTE INTERCELULAR DE LOS LIPIDOS. Caractersticas y Sntesis de las Lipoprotenas Los lpidos al ser molculas insolubles en agua para poder ser transportados en la sangre deben constituirse en agregados solubles, una de estas formas solubles son las lipoprotenas, las cuales son un agregado macromolecular constituido por un nucleo lpidico hidrofbico donde se concentran los triacilglicridos y los steres de colesterol, y una capa superficial que contiene lpidos con propiedades anfipticas tales como el colesterol, los fosfolipidos y las apoprotenas. (ver Fig. 6) Las proporciones de los diferentes lpidos y de protenas varan de un tipo de lipoprotena a otro.. Para la sntesis intracelular de todas las lipoprotenas, los lpidos se forman en el retculo endoplasmtico liso, las protenas en el rugoso y el ensamblaje de estos componentes, asi como la adicin de carbohidratos, ocurre en el aparato de Golgi. Fig. 6. Estructura de las lipoproteinas

La variabilidad de composicin y estructura de las lipoprotenas se debe, en parte, a que sufren transformaciones continuas en el plasma a travs de intercambios y transferencias de lpidos y apoprotenas producindose una variedad de subclases de molculas que se definen de acuerdo al rango de densidad que tienen. Los Quilomicrones (QM) son las lipoprotenas de mayor tamao y menor densidad (ya que presentan una alta proporcin de TAG, en relacin con el contenido proteico); mientras que las HDL (High density lipoproteins) son las mas densas y de menor dimetro molecular. (Ver Fig. 7) Ademas de sus diferencias en densidad, las lipoprotenas se diferencian entre si por su movilidad electrofortica, lo cual permite su separacin sobre la base de su densidad por ultracentrifugacion y sobre la base de la carga neta mediante electroforesis. El tipo de apoproteina presente es caracterstico de cada lipoprotena. Algunas pueden transferirse libremente, y son de naturaleza similar a las protenas perifricas de las membranas, mientras que otras no; encontrndose embebidas en la lipoprotena hecho que las hace no intercambiables con otras lipoprotenas. Todas las apoprotenas desempean importantes funciones en el metabolismo de las lipoprotenas. Entre ellas estn: Ser cofactores necesarios para la actividad de algunas de las enzimas que participan en el metabolismo de las lipoprotenas Ser reconocidas por receptores celulares Intervenir en el intercambio de lpidos entre las lipoprotenas y entre estas y los tejidos

Fig. 7. Clasificacion de las lipoproteinas

Quilomicrones. Estas lipoprotenas contienen 68-86 % de TAG, 4 8 % de fosfolipidos, 3 % de colesterol, 4 % de steres de colesterol y 2 % de apoprotenas con una pequea cantidad de carbohidratos asociados. En estas lipoprotenas, la apoproteina mas importante es la apo B-48. Se ha determinado que esta apoproteina es parte estructural de los Qm y que atraviesa la capa lipidica hasta el interior hidrofbico en forma similar a las protenas integrales en las membranas. Lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) Cuando los acidos grasos provenientes de la dieta alcanzan al hgado en cantidades mayores a las que se utilicen para procesos de sntesis o para su oxidacin, el hgado los esterifica y, bajo la forma de TAG son exportadas en las lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL (Very low density lipoproteins). Una vez sintetizadas, las VLDL son secretadas hacia el espacio de Disse y de all llegan a los sinusoides hepticos. Tanto los QM como las VLDL contienen principalmente TAG, aunque tambin transportar fosfolipidos y colesterol libre. Las VLDL tienen una composicin similar a los QM, solo que las VLDL tienen apo B-100 en vez de apo B-48. La apo B-100, en forma similar a la apo B-48 de los QM, permanece unida a las partculas de VLDL durante su catabolismo. A diferencia de los QM, los lpidos que transporta la VLDL no provienen directamente de la dieta, sino de los procesos de sntesis heptica, por ello se dice que las VLDL son las lipoprotenas que transportan los lpidos de origen endgeno desde el hgado hacia los tejidos que los utilizan, transforman o almacenan.

Lipoproteinas de alta densidad (HDL) En forma similar a las VLDL, las HDL se ensamblan en los hepatocitos, abandonan las clulas mediante exocitosis y desde el espacio de Disse alcanzan la circulacin general a travs de los sinusoides hepticos. Las formas nacientes tienen forma discoidal y como resultado de la serie de transformaciones que sufre durante su permanencia en la sangre, van gradualmente cambiando de forma y composicion. Estan constituidas por fosfolipidos, colesterol libre y apoprotenas, de las cuales las mas importantes son: apo A1, apo A2, apoE, apo C1 y apoC2. En el intestino tambin pueden sintetizarse HDL, pero carecen de apoC y apoE. Catabolismo de las Lipoproteinas del Plasma Para entender la explicacin del catabolismo de las lipoprotenas debemos primero describir las caractersticas de las enzimas que participan.

Lipoprotein Lipasa (LPL): La LPL se encuentra localizada en el endotelio de los capilares de algunos tejidos y cataliza la hidrlisis de los TAG presentes en las VLDL y los QM, de manera que su accin provoca la formacin de AGL, los cuales pasan al tejido donde este ocurriendo la reaccin, o pueden ser transportados a tejidos distantes unidos a la albumina del plasma. Adems, se forma glicerol que pasa al hgado. Las LPL se encuentran unidas a las membranas plasmticas de las clulas endoteliales de los capilares de los tejidos mediante molculas de glicosaminoglicanos. Cuando las lipoprotenas maduras circulan por los capilares se asocian a las molculas de LPL y permanecen asociadas a ellas mientras que la enzima hidroliza los TAG y gradualmente va reduciendo los TAG hasta diacilgliceridos, luego estos a monoacilgliceridos y de estos a acidos grasos libres (AGL) y glicerol. La mayor parte de los AGL son captados por el tejido, pero una parte se asocia a la albumina del plasma y bajo esta forma son transportados a otros tejidos. Lecitin Colesterol Acil Transferasa (L-CAT): Cataliza la formacin de esteres de colesterol a partir de colesterol libre y lecitina, por medio de la transferencia de un acil graso desde la posicin 2 de la lecitina al grupo OH del colesterol, produciendo lisolecitina y ester de colesterol. Esta enzima esta asociada a las HDL y su sustrato es el colesterol presente en estas lipoprotenas. La accin de la L-CAT hace que los esteres de colesterol sintetizados, se muevan hacia el interior hidrfobo de las HDL, asi gradualmente la molecula naciente de forma discoidal va adquiriendo mas colesterol esterificado y adoptando una forma esfrica. La actividad de la L-CAT es estimulada por la apo A1. Catabolismo de los Quilomicrones y las VLDL El catabolismo de los QM y las VLDL tiene muchas caractersticas similares. Ni los QM ni las VLDL contienen apoprotenas del tipo C y E cuando estn en forma de partculas nacientes, es decir molculas recin sintetizadas, pero una vez que ingresan a la circulacin general, captan estas apoprotenas desde las HDL y se convierten en partculas maduras. Tanto los QM como las VLDL son degradados por la accin combinada de las enzimas LPL y L-CAT; ambas actan simultneamente sobre ellas. Sin embargo, vamos a establecer una accin por separado y luego haremos la integracin. La LPL actua sobre los TAG y la L-CAT sobre el colesterol. El paso inicial del catabolismo de los QM y VLDL es la transferencia de apoprotenas de tipo apoCII desde las HDL, cuando ellas eventualmente chocan entre si en el ambiente de la luz de un vaso sanguneo. Esta transferencia hace que los QM y las VLDL puedan ser sustrato de la LPL ubicada en el endotelio capilar producindose asi la hidrlisis de los TAG. A medida que disminuye el contenido de TAG en los QM y las VLDL por accin de la LPL, aumenta relativamente su contenido en colesterol que puede ser esterificado por accin de la L-CAT. Parte de los esteres de colesterol formados por la accin de la LCAT son transferidos a los QM y VLDL que estn siendo catabolizadas y, parte puede permanecer en las HDL. Esta accin progresiva y coordinada de la LPL y la LCAT sobre los QM y las VLDL da origen a los remanentes de Quilomicron y a las IDL (lipoprotenas de densidad intermedia o remanentes de VLDL), respectivamente. El termino remanente se aplica a aquellas partculas de lipoprotena cuyos lpidos han sido parcialmente degradados, y solo bajo esta forma pueden ser reconocidas por receptores especficos. A medida que progresa la degradacin de los QM y VLDL, regresan las apoCII desde estas a las HDL. Aparentemente esto es causado porque las apoCII tienen mucha afinidad por las lipoprotenas ricas en TAG, por lo que a medida que progresa la lipolisis catalizada por la LPL, y cambia la composicion de lpidos en esas lipoprotenas, la apoCII regresa a las HDL. La apoB no es intercambiable y permanece como un componente estrucutral obligatorio de las lipoprotenas ricas en TAG durante su catabolismo. La apoE, al parecer permanece unida a las partculas remanentes y es el ligando clave para el catabolismo de los remanentes de QM y las IDL. Los remanentes de Qm son captados por las clulas hepticas a travs de receptores especficos que reconocen la apoB y la apoE llamados LSR. Los componentes de los remanentes son endocitados por las clulas hepticos y completamente degradados. En el hgado estos lpidos pueden tener varios destinos. Aproximadamente, luego de unas tres horas despus de una comida con grasas, no quedan QM circulando en la sangre. Las VLDL son degradadas en forma similar a los QM por medio de la LPL y la LCAT y su catabolismo da lugar a las IDL que son lipoprotenas de vida media mas corta y cuya formacin da lugar a las LDL:

Las IDL van progresivamente enriquecindose en esteres de colesterol aportados por las HDL y van perdiendo todas las apoprotenas menos la apoB y la apoE. Parte de las IDL se convierten en LDL que son lipoprotenas muy ricas en colesterol. Se ha establecido que en los humanos, una porcin de las IDL es directamente captada por el hgado a travs de receptores especficos para remanentes llamados LRP, mientras que un 60% de las IDL se transforman en LDL en el plasma. (ver fig. 9) Fig. 9. Catabolismo de Qm y VLDL.

Catabolismo de las LDL y su relacin con el metabolismo del colesterol. Las LDL derivan del catabolismo de las VLDL como ya hemos visto. Los fibroblastos, gnadas, clulas musculares, hepatocitos y otros tejidos poseen receptores para las LDL que reconocen a las apoprotenas apo B-100 y apo E, pero no reconocen a la apo B-48. (ver Fig 10) Los receptores son glicoprotenas que atraveisan la membrana y tienen varios dominios. La protena receptora se ubica en la cara citosolica de las membranas en invaginaciones u hoyos recubiertos por la protena clatrina. Una vez que la LDL se enlaza con su receptores, el complejo es endocitado en vesculas. Estas vesculas llamadas endosomas se fusionan con los lisosomas, y las enzimas lisosomales hidrolizan las apoprotenas a sus aminocidos constituyentes, los TAG a glicerol y AG y los esteres de colesterol se transforman en colesterol libre, sin embargo, los receptores no son degradados sino que se reciclan y reaparecen en la superficie celular.

Fig. 10. Estructura de las LDL.

El colesterol que por esta via ingresa a las clulas puede ser reesterificado por accin de la enzima ACAT. La ACAT (Acil Colesterol acil transferasa) es una enzima intracelular y no plasmtica, que utiliza acil-CoA para esterificar al colesterol en vez de la lecitina. La accin de la ACAT produce esteres de colesterol que se acumulan en las clulas. Las clulas regulan en forma estricta su contenido de colesterol a travs de varios mecanismos dirigidos a controlar su sntesis, su captacin a travs de la LDL, su esterificacin y la utilizacin del colesterol para procesos de sntesis. El colesterol que llega a las clulas regula su metabolismo porque produce los siguientes efectos: Inhibe alostericamente la actividad de la enzima hidroximetil glutaril CoA reductasa, la principal enzima reguladora de la colesterogenesis. Si el contenido celular de colesterol se eleva debido a un mayor aporte dietario, la enzima es inhibida. Si por el contrario, el aporte dietario es bajo, la enzima se activa y el colesterol es sintetizado endgenamente. Por lo tanto, la tasa de sntesis de colesterol esta relacionada en forma inversa con la cantidad de colesterol presente en la dieta La captacin de LDL por el hgado y otros tipos de tejido, es regulada por la actividad del receptor para LDL. Si la concentracin celular de colesterol es alta, se inhibe la expresin del gen que codifica para el receptor, mientras que si la concentracin de colesterol es baja, se estimula sntesis del receptor y esto estimula la captacin de LDL. El colesterol estimula la actividad de la enzima ACAT, por lo cual es que no sea utilizado por las clulas para la sntesis de hormonas esteroides, acidos biliares, lipoprotenas y en general en todas las clulas para la formacin de membranas, puede ser almacenado en forma de esteres.

En la Fig 11. se resume el metabolismo de las LDL.

Fig. 11. Catabolismo de las LDL.

Las HDL y el Transporte inverso de colesterol El transporte inverso o reverso del colesterol es el proceso que consiste en la captacin de colesterol en los tejidos perifricos por las HDL y su transporte al hgado y a tejidos esteroidogenicos. La importancia de este transporte radica en que contribuye a disminuir la cantidad de colesterol en tejidos donde puede contribuir a la formacin de placas de ateroma. El efecto beneficioso de la participacin de las HDL en este transporte inverso de colesterol es el origen de la expresin Colesterol bueno que seria el unido a ellas, en contraste con el colesterol malo, que seria el unido a las LDL. Los pasos del transporte inverso de colesterol son los siguientes: a) Interaccin de las HDL con un receptor para apo A1, lo cual estimula la transferencia de colesterol libre intracelular a la membrana plasmtica, donde es captado por la HDL. b) Captacin de colesterol por las HDL, lo cual hace que se hidrolizen los esteres de colesterol para formar mas colesterol libre en la clula, lo que produce el efecto de una disminucin del contenido total de colesterol, tanto libre como esterificado

c) Esterificacin del colesterol recin incorporado a las HDL por la LCAT. d) Transferencia de los esteres de colesterol formados a las lipoprotenas que poseen apoB (VLDL, IDL y LDL), por medio de la protena transportadora de esteres de colesterol (CETP). Los esteres de colesterol son intercambiados por TAG lo que ocasiona que las HDL se enriquezcan en estos ltimos. e) Captacin por el hgado o por tejidos esteroidogenicos de las LDL Esta captacin de colesterol, como parte su transporte reverso, contribuye a que las HDL discoidales, nacientes se conviertan en HDL maduras. El transporte reverso de colesterol es muy activo de modo que, en pocas horas, los esteres de colesterol asociados a las HDL son rpidamente reemplazados por molculas nuevas. Cuando las clulas que transfieren colesterol a las HDL, en este proceso inverso, son los macrfagos que se encuentran en una lesin pre-aterosclertica, contribuyen a evitar que se transformen en clulas espumosas. De all el efecto protector contra la aterosclerosis de las HDL. (Ver Fig. 12) Fig.12. Transporte inverso del colesterol.

Catabolismo de las HDL. Como se ha descrito las HDL participan en el catabolismo de las lipoprotenas ricas en TAG, proceso en el cual ellas mismas son sometidas a una serie de transformaciones que tienen como resultado su enriquecimiento en esteres de colesterol y TAG. Actualmente se cree que las HDL ricas en TAG son degradadas en el hgado. No se conoce bien como ocurre este proceso, pero se ha sugerido la participacin de un receptor especifico o a travs de la lipasa heptica. Se ha demostrado la existencia de otras protenas asociadas a la HDl que catalizan procesos de intercambio de fosfolipidos y TAG entre las lipoprotenas y posiblemente entre las lipoprotenas y las membranas celulares. En todos los casos conocidos, la protena transferidora se encuentra asociada con la HDL. El lpido a ser transferido se une a la protena, la cual se disocia de la HDL. Luego este complejo interacta con la lipoprotena receptora intercambiando los lpidos cuando se ponen en contacto ambas protenas en la circulacin. DISLIPIDEMIAS Las Dislipidemias son un conjunto de patologas caracterizadas por alteraciones en la concentracin de lpidos sanguneos en niveles que involucran un riesgo para la salud: Comprende situaciones clnicas en que existen concentraciones anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicridos (TAG). Clasificacin y Diagnostico de las dislipidemias Primarias 1. Clasificacin de Fredickson o Fenotipica: Se utiliza para distinguir los diferentes patrones de elevacin de los lpidos o las lipoprotenas en el plasma. No aporta datos acerca de la posible etiologa de las alteraciones y no establece separacin entre trastornos primarios y secundarios.

Fenotipo Electroforetico I IIa

Lipoprotenas Elevadas QM LDL

Lpidos Elevados Triglicridos Colesterol Colesterol Triglicridos Triglicridos y Colesterol Triglicridos Triglicridos y Colesterol

IIb III IV

LDL y VLDL Remanentes de QM y IDL VLDL

VLDL y QM

Defectos genticos subyacentes Mutacin del gen de la lipoprotena lipasa Mutacin del gen del receptor de las LDL o del gen de la ApoB Mutacin del gen del receptor de las LDL o del gen de la ApoB Mutacin del gen de la ApoE Mutacin del gen de la lipoprotena lipasa Mutacin del gen de la ApoCII o del gen de la lipoprotena lipasa

2. Clasificacin de las alteraciones lipidicas primarias: Es una clasificacin mas sencilla, con base en el perfil lipidico mnimo. Se reconocen tres categoras de dislipidemias: Hipertrigliceridemias: Caracterizadas por aumento de los triglicridos y de las VLDL (tipo IV), Aumento de las VLDL y QM (tipo V) o con menos frecuencia QM (tipo I). Se asocia con aumento en la sntesis y en la secrecin heptica de VLDL. Se acompaa con frecuencia a entidades o condiciones como obesidad, sedentarismo, dieta rica en carbohidratos, consumo de alcohol y sndrome de resistencia a la insulina. Se pueden observar Xantomas eruptivos en tronco y en extremidades y coloracin amarillo anaranjado de los vasos retinianos. Se hereda en forma autosomica dominante y esta caracterizada por sobreproduccin de la VLDL en Hgado y por disminucin del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos. Hipercolesterolemia: Esta asociada al aumento de las LDL que trasportan las dos terceras partes del colesterol total del plasma. Es autosomica dominante. Aparece en pocas tempranas de la vida. Es debido a un trastorno gentico en el que se altera la estructura y la funcin del receptor de las LDL de la membrana celular (sntesis, procesamiento, anclaje o defecto de reconocimiento de la Apo100), con lo que retarda el catabolismo de las LDL, con un aumento de sus concentraciones plasmticas y su metabolizacin mediante mecanismos alternativos representados por macrfagos a travs de receptores de LDL modificados, lo que acelera el proceso de ateroesclerosis pudiendo aparecer coronopatias, infiltracin lipidica en otros tejidos con aparicin clnica de xantomas tendinosos, xantelasma y arco corneal.

Dislipidemias mixtas: Son dislipidemias asociadas a un aumento de los niveles plasmticos de colesterol y TAG, debido a la acumulacin de remanentes de lipoprotena.

Sindrome de quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I) Se requieren las LPL para la hidrlisis de TAG en los QM y VLDL. La apo CII es un cofactor para las LPL. La deficiencia genrica de LPL o apo CII da por resultado alteraciones en la lipolisis y elevaciones profundas en los Qm plasmticos. Estos pacientes tambin presentan elevaciones de las VLDL plasmticas, pero predomina la quilomicronemia. En condiciones normales, los quilomicrones son deslipidizados y retirados de la circulacin al cabo de 12 horas despus de la ultima comida, pero en los pacientes con deficiencia de LPL, los quilomicrones ricos en TAG persisten en la circulacin por algunos das. El plasma en ayudo es turbio y si se deja a una temperatura de 4 C durante algunas horas, los quilomicrones flotaran en la parte superior y formaran un sobrenadante cremoso. En estos trastornos, denominados sindromes de quilomicronemia familiar, los niveles de triglicrido en ayudo casi siempre son

mayores de (1000 mg/100 ml). Los niveles de colesterol en ayuno tambin suelen estar altos, pero en grado mucho menor. La deficiencia de LPL es autosomica recesiva y tiene una frecuencia en la poblacin de aproximadamente una persona afectada en un milln. La deficiencia de apo CII tambin es recesiva en su tipo de herencia y es incluso menos comn que la deficiencia de LPL. Multiples mutaciones en los genes para LPL y apo CII causan estas enfermedades. Los heterocigotos para LPL obligados tienen niveles plasmticos de TAG normales o muestran elevaciones leves a moderadas, en tanto que los individuos heterocigotos para la mutacion en apoC-II no son hipertrigliceridemicos. Hipercolesterolemia Familiar (Hiperlipoproteinemia tipo IIa) Es una enfermedad de los receptores causada por una mutacin del gen que codifica a los receptores de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), y que interviene en el transporte y el metabolismo del colesterol. La consecuencia del trastorno de los receptores es que desaparece la regulacin por retroalimentacin del metabolismo del colesterol y que, al elevarse los niveles de colesterol, se desarrolla una ateroesclerosis prematura, que conlleva un riesgo muy elevado de infarto de miocardio. La hipercolesterolemia familiar es posiblemente el trastorno mendeliano mas frecuente. Los heterocigotos con un gen mutante, que representa alrededor de 1 de cada 500 individuos, tienen al nacer cifras de colesterol en plasma del doble al triple de lo normal, lo que origina xantomas tendinosos y ateroesclerosis prematuras en la vida adulta. Los homocigotos, con doble cantidad del gen mutante, estn mucho ms afectados y pueden tener niveles de colesteroles plasma cinco a seis veces superiores a lo normal. Estas personas tienen xantomas cutneos y ateroesclerosis coronaria, cerebral y perifrica a edades muy tempranas. El infarto de miocardio puede aparecer antes de los 20 aos. Los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar poseen solamente un 50 % del numero normal de receptores de LDL de alta afinidad, puesto que solo tienen un gen normal. Debido a este defecto del transporte, disminuye el catabolismo de las LDL por la va dependiente de los receptores, y los niveles de colesterol en plasma aumentan aproximadamente el doble. Los homocigotos carecen prcticamente de receptores LDL normales en sus clulas y tienen niveles circulantes de LDL muchos mayores. Adems de la depuracin defectuosa de las LDL, tanto los homocigotos como los heterocigotos presentan un aumento de la sntesis de LDL. El mecanismo de sntesis excesiva de LDL que contribuye a la hipercolesterolemia tambin se debe a la falta de receptores de las LDL. As mismo las IDL, es el precursor inmediato a las LDL del plasma, y utiliza tambin receptores hepticos de las LDL para realizar su transporte al interior del hgado. En la hipercolesterolemia familiar, al disminuir el transporte heptico de las IDL, se desva una mayor proporcin de las IDL del plasma hacia el fondo comn de las LDL del plasma. El transporte de las LDL mediante receptores de limpieza de desechos parece estar, en parte al menos, a cargo de las clulas del sistema mononuclear fagoctico. Los monocitos y los macrfagos poseen receptores para las LDL de composicin qumica alterada. Normalmente, la cantidad de LDL transportada por el sistema de limpieza de desechos es menor que la mediada por los mecanismos dependientes de receptores de las IDL. En una hipercolesterolemia, hay un considerable aumento de los movimientos del colesterol-LDL, mediados por receptores de retirada de desechos, por parte de las clulas del sistema mononuclear fagoctico y, posiblemente, por las paredes vasculares. Este aumento es responsable de la aparicin de los Xantomas y contribuye a la patogenia de la ateroesclerosis prematura. La gentica molecular de la hipercolesterolemia familiar es compleja. En el hombre, el gen receptor de las LDL, situado en el cromosoma 19, es sumamente largo: contiene 18 exones y 5 dominios que cubren una distancia de alrededor de 45 kb. Hay ms de 150 mutaciones que afectan a las LDL y que consisten en inserciones, delecciones, as como mutaciones sin sentido y de sentido equivocado. Que se han clasificado en 5 grupos: Las mutaciones de tipo I son bastante raras y pueden causar ausencia completa de la sntesis de la protena del receptor. Las mutaciones de tipo II son bastante frecuentes; codifican las protenas del receptor que se acumulan en el retculo endoplsmico porque no pueden trasladarse al complejo de golgi. Las mutaciones de tipo III afectan a la regin de unin a las LDL del receptor; las protenas codificadas pasan a la superficie celular pero no se unen al receptor o lo hacen escasamente.

En las mutaciones de tipo IV se codifican protenas que se sintetizan y trasladan eficazmente a la superficie celular, se unen normalmente a las LDL, pero no se encuentran en las fositas o invaginaciones cubiertas y, por tanto, las LDL no son internalizadas. Las mutaciones tipo V codifican protenas que se expresan en la superficie celular, y pueden fijar a las LDL e internalizarlas, pero los pasos cidos dependientes de separacin del receptor y unin a las LDL no se producen. Los receptores quedan atrapados en el endosoma, donde son degradados y, por tanto, no se reciclan y no vuelven a la superficie celular. Despus del descubrimiento del papel esencial de los receptores de LDL en la homeostasis del colesterol, se han podido disear racionalmente algunos frmacos que reducen el colesterol del plasma aumentando el nmero de receptores de las LDL. Entre estas estn, las estatinas que impiden la sntesis intracelular del colesterol inhibiendo a la enzima HMGCoA reductasa. Esto, a su vez, favorece la sntesis de receptores de las LDL. Se esta intentando hoy en da crear y desarrollar una terapia gentica para este proceso.

Hiperlipidemia familiar combinada (Hiperlipoproteinemia tipo IIb) Se desconoce el origen molecular de esta enfermedad, pero posiblemente entrae defectos en varios genes diferentes. Es un trastorno relativamente frecuente (1/200 personas). Alrededor de 20% de los pacientes que desarrollan cardiopata coronaria antes de los 60 aos de edad tienen hiperlipidemia combinada familiar. La hiperlipidemia familiar combinada se caracteriza por una elevacin moderada de los triglicridos plasmticos y del colesterol, asi como por reduccin de los niveles plasmticos de HDL-C. La enfermedad es autosomica dominante y los familiares afectados tpicamente tienen uno de tres posibles fenotipos: 1) elevacin de los niveles plasmticos de LDL-C, 2) elevacin de los triglicridos plasmticos y de las VLDLC o 3) elevacin de los niveles plasmticos de LDL-C y VLDL-C. Una manifestacin tpica de la enfermedad es que el fenotipo de la lipoprotena puede cambiar entre estas variantes. La enfermedad suele manifestarse en la infancia pero a veces no se expresa por completo hasta la adultez. A menudo se vincula con obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensin e hiperuricemia. Estos pacientes no desarrollan xantomas. Igualmente puede desarrollarse esta hiperlipoproteinemia cuando hay alteraciones en la dieta de un paciente con hiperlipoproteinemia tipo IIa, en donde el paciente comienza a ingerir cantidades elevadas de carbohidratos, asociado con el trastorno primario de elevacin de las LDL, y al ser los carbohidratos convertidos en VLDL a nivel heptico, se produce la hiperlipidemia con ambas lipoprotenas alteradas (LDL y VLDL). Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) Se caracteriza por hiperlipidemia mixta debida a la acumulacin de partculas de remanentes de lipoprotenas. La apoE se encuentra en multiples copias en los remanentes de quilomicrn y VLDL y media su eliminacin por medio de los receptores de lipoprotena de los hepatocitos. Esta enfermedad se debe a variaciones genricas de la apoE que interfieren en su capacidad para unirse a los receptores de lipoprotenas. El gen de APOE es polimrfico en su secuencia y da por resultado la expresin de 3 isoformas comunes: apoE3, apoE2 y apoE4. Aunque el alelo apoE4 se vincula con niveles de LDL-C levemente mas altos y un mayor riesgo de cardiopata coronaria, no guarda relacin con la HPL III. Los pacientes con apoE4 tienen una mayor frecuencia de enfermedad de Alzheimer de inicio tardio. La ApoE2 muestra menor afinidad por el receptor a las LDL; por tanto, los remanentes de quilomicrn y de VLDL que contienen apoE2 son retirados del plasma a una velocidad mas lenta. Los individuos que son homocigotos para el alelo E2 comprender el subgrupo mas comn de pacientes con disbetalipoproteinemia familiar. Aproximadamente 1% de la poblacin general es homocigoto para apoE2/E2 pero solo una pequea minora de estos individuos desarrolla la enfermedad. En la mayor parte de los casos, un factor adicional identificable precipita el desarrollo de hiperlipoproteinemia. Los factores desencadenantes mas comunes son una dieta rica en caloras y en grasas, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroismo, nefropata,

deficiencia de estrgeno, consumo de alcohol o la presencia de otra forma gentica de hiperlipidemia, muy comnmente llamada hiperlipidemia combinada familiar o hipercolesterolemia familiar. Mutaciones raras en apoE producen formas dominantes de la enfermedad; en ese caso, la hiperlipidemia se manifiesta por completo en el estado homocigoto. Hipertrigliceridemia familiar (Hiperlipoproteinemia tipo IV, V) Es un trastorno autosomico dominantes relativamente comn (1/500) de causa desconocida que se caracteriza por elevacin moderada de TAG plasmticos acompaada de elevaciones mas modestas del colesterol. Las VLDL constituyen la principal clase de lipoprotenas con niveles altos en este trastorno (Hiperlipidemia tipo IV). Los altos valores plasmticos de VLDL se deben al aumento de la produccin de VLDL, a alteraciones de su catabolismo o a una combinacin de ambos. Algunos pacientes con hipertrigliceridemia tienen una variante de hiperlipidemia mas grave, en la cual ascienden tanto las VLDL como los quilomicrones (Hiperlipidemia tipo V), ya que estas dos clases de lipoprotenas compiten por la misma via lipolitica. El aumento de la ingesta de carbohidratos simples, la obesidad, la resistencia a la insulina, el consumo de bebidas alcoholicas o el tratamiento con estrgeno, todos los cuales favorecen la sntesis de VLDL, pueden precipitar el desarrollo de quilomicronemia. La hipertrigliceridemia familiar no parece acompaarse de un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en muchas familias. Hipolipemias. Las hipolipemias son mucho menos frecuentes que las Hiperlipidemias, por lo que solo mencionaremos 2 ejemplos: Abetalipoproteinemias: Es una enfermedad autosomica rara causada por mutaciones en el gen que codifica MTP, la cual transfiere lpidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el intestino y hgado respectivamente. Los niveles plasmticos de colesterol y TAG son muy bajos en este trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Por lo general se presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y clnicamente se caracteriza por absorcin deficiente de grasas, degeneracin espinocerebelar, retinopata pigmentada y acantocitosis. La mayor parte de las manifestaciones clnicas de la Abetalipoproteinemia resultan de defectos en la absorcin y el transporte de vitaminas liposolubles. Estos pacientes tienen una notable deficiencia de vitamina E y tambin deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K. Enfermedad de Tangier: Es una forma codominante autosomica rara de HDL-C plasmtica baja ocasionada por mutaciones en el gen que codifica la sntesis de ABCA1, un transportador celular que facilita el flujo de colesterol no esterificado y fosfolipidos de las clulas a apo AI. ABCA1 desempea un papel decisivo en la generacin y estabilizacin de la particula de HDL madura. En su ausencia, HDL rpidamente es depurada de la circulacin. Estos pacientes presentan concentraciones muy bajas de HDL plasmticas al igual que de apoA-I. La enfermedad guarda relacin con la acumulacin de colesterol en el sistema reticuloendotelial, lo que da por resultado hepatoesplenomegalia y amgdalas hipertrficas de color amarillo o naranja grisceo patognomnicas.

3. Dislipidemias secundarias: En diversas enfermedades se observan cambios importantes en los niveles plasmticos de las lipoprotenas. Obesidad: La obesidad a menudo, aunque no siempre, se vincula con hiperlipidemia. El incremento de la masa de adipocitos y la disminucin concomitante de la sensibilidad a la insulina que acompaa a la obesidad tienen multiples efectos en el metabolismo de los lpidos. Mayores cantidades de acidos grasos libres se descargan desde el tejido adiposo expandido hasta el hgado, donde son reesterificadas en los hepatocitos para formar triglicridos, los cuales son empaquetados en VLDL para su secrecin hacia la circulacin. La infesta alta de carbohidratos simples con los alimentos tambin estimula la produccin heptica de VLDL, con el ascenso consiguiente de los niveles de VLDL, de LDL o ambas, en algunos individuos obesos. La HDL-C plasmtica tiende a ser baja en la obesidad. La perdida de peso a menudo

conlleva una reduccin de lipoprotenas plasmticas que contienen apoB y una mayor HDL-C en el plasma. Diabetes Mellitus: Los pacientes con DM tipo 1 en general no sern hiperlipidemicos si tienen un control satisfactorio de la glicemia. La cetoacidosis diabtica a menudo conlleva hipertrigliceridemia, debida a un aumento de la afluencia heptica de acidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. La hipertrigliceridemia responde espectacularmente a la administracin de insulina en el diabtico dislipidemico. Los pacientes con DM tipo 2 suelen ser dislipidemicos, aun cuando tengan un control relativamente satisfactorio de la glicemia. Los altos niveles de insulina y la resistencia a la insulina que acompaan a la DM tipo 2 ejercen multiples efectos en el metabolismo de las grasas: 1) disminucin en la actividad de LPL, con menor catabolismo de quilomicrones y de VLDL, 2) aumento de la liberacin de acidos grasos libres por el tejido adiposo, 3) incremento de la sntesis de acidos grasos en el hgado y 4) mayor produccin heptica de VLDL. Los pacientes con DM tipo 2 tienen varias anormalidades en los lpidos, entre las que se incluyen elevacin de los triglicridos plasmticos (debida al aumento de los remanentes de VLDL y de lipoprotenas), ascenso de las LDL densas y disminucin de las HDL-C. En algunos diabticos, ante todo en aquellos con un defecto gentico en el metabolismo de los lpidos, los triglicridos pueden estar en extremo altos. Trastornos renales. El sndrome nefrtico se vincula con hiperlipoproteinemia, la cual suele ser mixta pero puede manifestarse como hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia sola. La hiperlipidemia del sndrome nefrotico parece deberse a una combinacin de mayor produccin heptica y menor depuracin de VLDL, con aumento en la produccin de LDL. La Insuficiencia renal terminal a menudo se vincula con hipertrigliceridemia leve, debida a la acumulacin de VLDL y remanentes de lipoprotenas en la circulacin. La lipolisis de los triglicridos y la depuracin de los remanentes se encuentran reducidas en los pacientes con insuficiencia renal. Enfermedades del tiroides. El hipotiroidismo conlleva elevacin en los niveles plasmticos de LDL-C, debido principalmente a un menor funcionamiento del receptor de LDL heptico y una depuracin tardia de las LDL. A la inversa, a menudo se encuentran reducido los niveles de LDL-C plasmticos en los pacientes con hipertiroidismo Alcohol. El consumo regular de alcohol tiene un efecto variable sobre los niveles plasmticos de los lpidos. El efecto mas comn del consumo de alcohol es el aumento de las concentraciones plasmticas de TAG. El consumo de alcohol estimula la secrecin heptica de VLDL, posiblemente inhibiendo la oxidacin heptica de acidos grasos libres, los cuales luego favorecen la secrecin de VLDL y la sntesis heptica de triglicridos. La lipoprotena que suele observarse en los individuos que consumen bebidas alcoholicas es de tipo IV (VLDL aumentadas), pero las personas con un trastorno primario subyacente de los lpidos pueden desarrollar Hipertrigliceridemias graves (tipo V) cuando ingieren bebidas alcoholicas. El uso regular de bebidas alcoholicas tambin se vincula con un aumento leve a moderado de los niveles plasmticos de lipoprotenas de alta densidad-C.

ARTERIOESCLEROSIS La arterioesclerosis es un termino genrico que designa el engrosamiento y la perdida de elasticidad de las paredes arteriales. Se reconocen 3 patrones de arterioesclerosis, que difieren en cuanto a la fisiopatologa y las consecuencias clnicas y patolgicas: Ateroesclerosis, esclerosis calcificada de la tnica media, y arterioloesclerosis. Vamos a describir el proceso de aterosclerosis, en vista de ser el mas frecuentes e importante. La aterosclerosis se caracteriza por lesiones de la intima, llamadas ateromas, o placas ateromatosas o fibrograsas, que sobresalen en la luz vascular y la obstruyen, y debilitan la media subyacente. Pueden conducir a complicaciones serias. Con su distribucin mundial, la aterosclerosis causa mucha mas mortalidad y morbilidad en el Mundo Occidental que cualquier otra enfermedad. Las lesiones aterosclerticas pueden dividirse en seis tipos, desde las clulas espumosas aisladas (puntos grasos), a traes de las fases de estrias grasas, ateromas y fibroateromas, hasta las lesiones complicadas. Las estrias grasas representan la lesin mas temprana de la aterosclerosis. No estn muy elevadas, y por tanto no alteran el flujo sanguneo. La formacin de estas primeras lesiones parece deberse a la acumulacin localizada de lipoprotenas en ciertas regiones de la capa intima arterial. La acumulacin de las partculas lipoproteinicas en la capa intima arterial durante la primera fase de la aterogenesis no se debe tan solo a una mayor permeabilidad o goteras del endotelio suprayacente. Mas bien seria su union a los componentes de la MEC, que facilitaran su permanencia en la pared arterial, la que favorecera el deposito de las lipoprotenas en la intima arterial. Las lipoprotenas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa intima arterial a menudo se acompaan de molculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, accin reciproca que facilita la retencin de partculas de lipoprotenas al captarlas y obstaculizar su salida de la capa intima. Las partculas lipoproteinicas del espacio extracelular de la intima, sobre todo aquellas que se unen a las macromolculas de la matriz, podran experimentar tambin modificaciones qumicas. Cada vez se conoce mejor la importancia patognica de estos cambios en la aterogenesis. Se esta prestando una atencin especial a dos tipos de alteraciones que guardan relacin con los factores de riesgo de aterogenesis: la oxidacin y la glucosilacion no enzimtica. Oxidacion de las lipoprotenas. Las lipoprotenas secuestradas dentro del espacio extracelular de la intima, a salvo de los antioxidantes del plasma, podran ser muy sensibles a la modificacin oxidativa. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) oxidadas no son homogneas sino que, en realidad, forman una mezcla variable y mal definida. Las molculas lipidicas y protenicas de estas partculas podran participar en los procesos de oxidacin. Las modificaciones de los lpidos incluiran la formacin de hidroperxidos, lisofosfolipidos, oxiesteroles y productos aldehidicos de la degradadcion de los acidos grasos. Las modificaciones de la apoproteina consisten en roturas del esqueleto peptidico y derivacin de algunos aminocidos. Una modificacin reconocida recientemente podra ser consecuencia de la produccin local de acido hipocloroso por las clulas inflamatorias de la placa, con la consiguiente aparicin de radicales clorados como los radicales clorotirosilo. Estas sustancias estn presentes en las lesiones aterosclerticas y parecen jugar un papel importante. Glucosilacion no enzimtica Es probable que en los pacientes diabticos con hiperglucemia mantenida se produzca glucosilacion no enzimtica de las apolipoproteinas y de otras protenas arteriales que alterara su funcin y acelerara la aparicin de la aterogenesis.

Tras la acumulacin de lpidos extracelulares, el segundo paso en la formacin de la estria grasa es el reclutamiento de los leucocitos. Los principales leucocitos hallados en una fase de desarrollo son las clulas de la estirpe mononuclear: monocitos y linfocitos. Posiblemente, en el reclutamiento de los leucocitos hacia la estria grasa naciente intervienen una serie de molculas de adherencia o receptores para ellos que se expresan en la superficie de las clulas del endotelio arterial. Los componentes de las LDL modificadas por medio de oxidacin aumentan la expresin de las molculas de adherencia leucocitica. Este ejemplo ilustra como el acumulo de lipoprotenas en la capa intima vincula al reclutamiento leucocitico y los eventos subsecuentes con la formacin de lesiones. Las fuerzas de cizallamiento laminar, que existen en la mayora de las regiones arteriales normales, suprimen la expresin de las molculas de adherencia. Los lugares donde suelen aparecer las lesiones aterosclerticas (ej: puntos de ramificacin) suelen presentar alteraciones del flujo laminar. Por otro lado, el cizallamiento laminar del flujo sanguneo normal incrementa la produccin de oxido ntrico en las clulas endoteliales. Esta molecula, adems de poseer propiedades vasodilatadoras, puede actuar a los bajos niveles producidos constitutivamente por el endotelio vascular como un autacoide antiinflamatorio local limitando, por ejemplo, la expresin local de las molculas de adhesin. Estos ejemplos revelan la forma en que las fuerzas hemodinmicas influyen en los fenmenos celulares que subyacen al inicio de la lesin aterosclertica y ofrecen una posible explicacin de la distribucin local de las lesiones aterosclerticas en determinados lugares, predeterminados por patrones de flujo alterados. Una vez adheridos a la superficie de la celula endotelial arterial gracias a su interaccion con receptores de adhesin, los monocitos y linfocitos penetran en la capa endotelial y establecen su residencia en la intima. Ademas de los componentes de las lipoprotenas modificadas, las citocinas tambin regulan la expresin de las molculas de adherencia que intervienen en el reclutamiento de los leucocitos. Por ejemplo, las citocinas interleucina 1 o TNF-alfa inducen o incrementan la expresin de molculas de adhesin leucocitiaria en las clulas del endotelio. Como las lipoprotenas modificadas pueden inducir la liberacin de citocinas a partir de las clulas de la pared vascular, esta via supone otro vinculo entre la acumulacin y modificacin de las lipoprotenas y el reclutamiento leucocitiario. La emigracin dirigida de los leucocitos hacia la pared arterial tambin es consecuencia de los efectos de las lipoprotenas modificadas. Por ejemplo, las LDL oxidadas pueden promover la quimiotaxis de los leucocitos. Por otra parte, las lipoprotenas oxidadas favorecen, asu vez, la produccin por las clulas de la pared vascular de citocinas quimiotacticas como la protena quimiotactica 1 para los monocitos. Una vez dentro de la intima, los fagocitos mononucleares se transforman en macrfagos que finalmente se convierten en clulas espumosas cargadas de lpidos. Para la transformacin de los fagocitos mononucleares en clulas espumosas es necesaria la captacin de las partculas lipoproteinicas a travs de una endocitosis mediada por los receptores. Cabria suponer que en esta captacin participa el conocido receptor de las LDL. Sin embargo, algunos enfermos o animales que carecen de receptores de LPL por motivos genticos (ej: hipercolesterolemia familiar) presentan abundantes lesiones arteriales y xantomas extraarteriales ricos en clulas espumosas derivadas de los macrfagos. Por otro lado, el colesterol exgeno suprime la expresin del receptor de LDL, de forma tal que en los estados de hipercolesterolemia, los niveles de este receptor disminuyen. Otros posibles receptores que podran mediar la acumulacin de lpidos en las clulas espumosas son el creciente numero de receptores depuradores (o fagociticos), que captan preferiblemente (por endocitosis) lipoprotenas modificadas y otros receptores de LDL oxidadas o de lipoprotenas de muy baja densidad beta (B-LDL), un tipo de lipoprotena que abunda en determinados estados hipercolesterolemicos. Al ingerir lpidos del espacio extracelular, los fagocitos mononucleares poseedores de tales receptores fagociticos podran eliminar las lipoprotenas que se acumulan en la lesin incipiente. Algunos macrfagos cargados de lpidos podran asimismo abandonar la pared arterial y cumplir esta funcin limpiadora de lpidos de la arteria. La acumulacin de los lpidos y, en consecuencia, la tendencia a formar un ateroma, tiene lugar cuando los lpidos penetran en la pared arterial por medio de los fagocitos mononucleares o u otras vias en mayor cantidad de los que salen. En definitiva, los macrfagos desempean una funcin primordial en el equilibrio del metabolismo lipidico de la pared arterial durante la aterogenesis. Algunas clulas espumosas de la lesin en expansin de la intima perecen, en parte quiz por apoptosis. La muerte de los fagocitos mononucleares origina un nucleo necrtico rico en lpidos dentro de la lesin, rasgo caracterstico de las placas aterosclerticas complicadas.

Las estrias grasas aparecen en la aorta de algunos nios menores de 1 ao, y en la de todos los mayores de 10 aos, con independencia de la geografa, la raza, el sexo o el medio ambiente. Las estrias grasas coronarias comienzan a formarse en la adolescencia, en los sitios anatomicos que puedan estar predispuestos al desarrollo de placas. La relacin entre las estrias grasas y las placas aterosclerticas es compleja. Las estrias grasas estn relacionadas con factores de riesgo conocidos para aterosclerosis en los adultos, y algunos datos experimentales apoyan la posible evolucin desde estrias grasas hasta placas. Las estrias grasas, sin embargo, ocurren con frecuencia en areas de la vasculatura no particularmente suceptibles al desarrollo de ateromas en pocas posteriores de la vida. Ademas, afectan con frecuencia a individuos de zonas geogrficas y poblaciones en las que la placa aterosclertica es poco frecuente. Asi pues, aunque las estrias grasas pueden ser precursoras de las placas, no tas las estrias grasas estn destinadas a convertirse en placas fibrosas o en lesiones mas avanzadas. Las placas aterosclerticas se desarrollan de forma primaria en arterias elsticas (aorta, cartidas, iliacas) y arterias musculares de mediano y gran calibre (coronarias y poplteas), La enfermedad aterosclertica sintomtica afecta mas frecuentemente a las arterias que irrigan el corazn, encfalo, los riones y las extremidades inferiores. El infarto de miocardio, el infarto cerebral, aneurismas articos y vasculopata perifrica son las principales consecuencias de la aterosclerosis, La aterosclerosis tambin tiene otras consecuencias en forma de disminucin aguda o crnica de la perfusin arterial, como la oclusin mesentrica, la muerte sbita cardiaca, la cardiopata isqumica crnica y la encefalopata isqumica. En las arterias de pequeo calibre, los ateromas pueden ocluir la luz, comprometer el flujo de sangre hacia los organos distales y causar lesin isqumica. Las placas pueden experimentar rotura y provocar la formacin de trombos que obstruyan el flujo sanguneo. En las arterias de gran calibre, las placas desplazan la media subyacente y debilitan la pared vascular, y producen aneurismas que se pueden romper. Ademas, los ateromas extensos pueden ser friables y sembrar embolos en la circulacin distal.

Fig. 13. Placa aterosclertica.

Fig. 14. Placa aterosclerotica

Factores de riesgo Se han descrito mltiples factores de riesgo en el desarrollo y evolucin de la aterosclerosis y las cardiopatas isqumicas (CI) como son: Edad: Es una influencia dominantes. Las tasas de mortalidad por CI aumentan con cada dcada, incluso entre los individuos de edad avanzada. La aterosclerosis no se suele manifestar clnicamente hasta la edad media o despus, cuando las lesiones arteriales precipitan lesiones organicas. La incidencia de infarto de miocardio aumenta cinco veces entre los 40 y los 60 aos. Sexo. A igualdad de otros factores, los hombres estn mucho mas predispuestos a la aterosclerosis y sus consecuencias que las mujeres. El infarto de miocardio y otras complicaciones de la aterosclerosis son poco frecuentes en las mujeres premenopausicas, a menos que estn predispuestas por diabetes, hiperlipidemia o hipertensin grave. Despues de la menopausia, sin embargo, aumenta la incidencia de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, probablemente debido a una disminucin de los niveles de estrgenos naturales. De hecho, la frecuencia de IM se iguala en los 2 sexos hacia la sptima o la octava dcadas de la vida. Genetica. La predisposicin familiar bien demostrada a la aterosclerosis y la CI es probablemente poligenica. Con mas frecuencia, la propensin gentica guarda relacin con el agrupamiento familiar de otros factores de riesgo, como hipertensin o diabetes, mientras que menos comnmente conlleva alteraciones genticas hereditarias bien definidas en el metabolismo de las lipoprotenas, que conducen a niveles excesivamente altos de lpidos sanguneos, como la hipercolesterolemia familiar. Existen igualmente un conjunto de factores de riesgo potencialmente reversibles como lo son : Hiperlipidemia. La hiperlipidemia es un factor de riesgo importante para aterosclerosis. La mayor parte de los datos implican de forma especifica a la hipercolesterolemia. Los niveles elevados de colesterol serico son suficientes para estimular el desarrollo de lesiones, aunque falten los dems factores de riesgo. El principal componente del colesterol serico total asociado con aumento del riesgo es el colesterol de las LDL, que tiene un papel fisiolgico esencial como vehiculo para el suministro de colesterol a los tejidos perifricos. En contraste, se cree que las HDL movilizan el colesterol desde los ateromas en desarrollo y establecidos, y lo transportan al hgado para ser excretado con la bilis, y de aqu la designacin de colesterol bueno. Por tanto, cuanto mas alta es la cifra de HDL menor es el riesgo. Es comprensible el gran inters por los mtodos dietticos, farmacolgicos y conductuales para disminuir el colesterol LDL y aumentar el HDL en el suero. La ingesta diettica elevada de colesterol y grasas saturadas, como las presentes en la yema de huevo las grasas animales y la mantequilla, eleva el nivel plasmtico de colesterol. A la inversa, una dieta baja en colesterol y con relacin baja entre grasas saturadas y poliinsaturadas, disminuye las concentraciones plasmticas de colesterol. Ademas, los acidos grasos omega3, abundantes en los aceites de pescado, probablemente son beneficiosos, mientras que las grasas endurecidas (trans) insaturadas, producidas mediante hidrogenacin artificial de grasas vegetales poliinsaturadas pueden tener efectos adversos

sobre los perfiles de colesterol y contribuir a la aterosclerosis. Los frmacos conocidos como estatinas disminuyen el colesterol circulante de una forma indirecta mediante inhibicin de la HMG CoA reductasa, una enzima clave necesaria para la biosntesis de colesterol en el hgado. Hipertension. La hipertensin es un factor de riesgo importante para la aterosclerosis en todas las edades. Tanto la presin sistlica como la diastlica son importantes para aumentar el riesgo. El tratamiento hipotensor reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, en particular de ictus y CI. Tabaquismo. Es un factor de riesgo bien comprobado en los hombres que explica el aumento relativamente reciente de la incidencia y la gravedad de la aterosclerosis. La interrupcin del consumo de cigarrillos reduce en forma sustancial el riesgo aumentado Diabetes mellitus. Esta enfermedad induce hipercolesterolemia y aumenta mucho la predisposicin a la aterosclerosis. A igualdad de los dems factores, la incidencia de IM es 2 veces mayor en los diabticos que en los no diabticos. Tambien aumenta el riesgo de ictus y, aun mas notable, quiz aumente 100 veces el riesgo de gangrena de las extremidades inferiores inducida por la aterosclerosis. Patogenia Actualmente se considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria crnica de la pared arterial iniciada por la lesin del endotelio. Ademas, la progresin de la lesin es mantenida por la interaccion entre lipoprotenas modificadas, macrfagos procedentes de los monocitos, linfocitos T y los constituyentes celulares normales de la pared arterial. La cadena de eventos que ocurren en el desarrollo de la placa aterosclertica se puede resumir de la siguiente manera:

Lesin endotelial crnica, habitualmente sutil, con disfuncin endotelial subsiguiente, provoca aumento de la permeabilidad, adherencia de los leucocitos y tendencia a la trombosis Acumulacin de lipoprotenas, en particular LDL, con elevado contenido de colesterol, en la pared vascular. Modificacion mediante oxidacin de las lipoprotenas de la lesin Adherencia de los monocitos sanguneos (y otros leucocitos) al endotelio, seguida por su migracin hacia la intima y su transformacin en macrfagos y clulas espumosas. Adherencia de plaquetas. Liberacion de factores por las plaquetas activadas, los macrfagos o las clulas vasculares, lo que causa migracin de las CML (clulas musculares lisas) desde la media hacia la intima. Proliferacion de las clulas de musculo liso en la intima y elaboracin de matriz extracelular, lo que conduce a la acumulacin de colgeno y proteoglicanos. Acumulacin potenciada de lpidos, tanto dentro (macrfagos y CML) como fuera de las clulas.

Ya describimos anteriormente como se poda originar la lesin endotelial crnica y como esta influa en el reclutamiento de LDL y leucocitos, vamos a resumir ahora el papel que juegan los mecanismos inflamatorios, los lpidos y las CML en la placa aterosclertica. Papel de la inflamacin: En la aterosclerosis, la interrelacin de multiples mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, leucocitos, quimiocinas, molculas de adhesin, complemento, asi como anticuerpos, promueve el dao del endotelio y la formacin de placas y la hipertrofia del musculo liso vascular que conlleva a la estrechez de las arterias en esta enfermedad.

Reclutamiento de las clulas inflamatorias a la pared arterial Las lesiones aterosclerticas comienzan con el reclutamiento de clulas inflamatorias, tales como monocitos y clulas T a la pared endotelial. Primero, las clulas endoteliales vasculares son estimuladas a expresar molculas de adhesin leucocitiaria, incluyendo selectina-E, VCAM-1, e ICAM-1. Estas protenas de superficie incrementan su expresin celular durante periodos de inflamacin. Por ejemplo, la expresin de molculas de adhesin puede ser inducida por citocinas proinflamatorias como el TNF-a e IL-1, por medio de una via dependiente del factor de transcripcin NF-kB. VCAM-1 tambien es inducida cuando clulas endoteliales son expuestas a otras seales inflamatorias, como LPS de bacterias Gram -, lisofosfatidilcolina (LPC), y fosfolipidos oxidados como los presentes en las LDL oxidadas. Las HDL se ha descrito que inhiben la expresin de estas molculas de adhesin. Despues de que los leucocitos se adhieren a la superficie celular, ellos migran a travs del endotelio hacia la intima. Esta transmigracin se ve influencia por diversos factores: primero, una gran cantidad de protenas quimiotacticas, como la protena quimiotactica de monocitos 1 (MCP 1), son producidas por el endotelio y las CML. La expresin de MCP-1 en las CML y las clulas endoteliales puede incrementarse por citocinas (TNF-a e IL-1), asi como por las Ox LDL (LDL oxidadas). Al contrario, las HDLs normales inhiben la expresin de MCP-1. LDL y el desarrollo de clulas espumosas Ahora, las LDL son transportadas en el interior de las paredes arteriales, donde se quedan atrapadas y se unen a la matriz extracelular del espacio subendotelial. Estas LDL atrapadas son atacadas por especies reactivas de oxigeno (ROS) producidas por clulas de la pared arterial cercanas, llevando a la formacin de LDL oxidadas proinflamatorias. Cuando las clulas endoteliales son expuestas a estas Ox LDL, liberan citocinas como MCP-1, GM-CSF y GRO, provocando adherencia de monocitos, quimiotaxis y diferenciacin a macrfagos. Las Ox LDL son fagocitadas por los monocitos/macrfagos que infiltran la lesin, y se vuelven clulas espumosas. Luego, los monocitos y clulas T infiltran el margen de la placa formada por las clulas espumosas, y las Celulas musculares de la tnica media de la arteria son estimuladas para crecer. Estas CML llegan hasta la luz del vaso y finalmente provocan fibrosis, lo cual facilita la ruptura de las placas. La oclusin que lleva a un IM puede ocurrir cuando una de estas placas se rompe, o cuando las plaquetas se agregan en el area estrechada de la arteria. Las HDL normales limpian las Ox LDL del endotelio Hay muchos mecanismos diseados para eliminar las OxLDL del espacio subendotelial, como lo es el englobamiento de macrfagos por medio de receptores carroeros (scavenger), y el transporte reverso de colesterol mediado por las HDL. Ademas del transporte inverso del colesterol, las HDL tambin remueven especies reactivas de oxigeno desde las LDL (por medio de enzimas anti-oxidantes en la HDL, como la paroxonasa), y por lo tanto previene la formacin de las OxLDL y el subsecuente reclutamiento de mediadores inflamatorios. Contribucion de la inmunidad adaptativa a la patognesis de aterosclerosis Las clulas T, fundamentalmente Th1, son abundantes en las lesiones aterosclerticas, y pueden jugar un papel importante en la formacin de la placa a travs de la cascada de citocinas que es iniciada por su activacin. Se han identificado al menos 2 estimulos para la diferenciacin Th1 que se ve en las placas aterosclerticas, la produccin de IL-12 y de IFN-gamma. La IL-12 es producida por los macrfagos, CML y clulas endoteliales y contribuye a la diferenciacin Th1. El IFN-gamma tambin ha sido detectado en placas aterosclerticas. Es un potente inhibidor del crecimiento de las CML, clulas endoteliales y de la produccin de colgeno, y por lo tanto promueve la inestabilidad de la placa. Tambien mejora la eficiencia en la presentacin antignica, y lleva a una mayor sntesis de TNF- y IL-1. Estos ltimos mediadores tambin se encuentran en las lesiones aterosclerticas. Como el IFN-gamma tambin afectan la proliferacin de CML, inducen inflamacin local

en los vasos sanguneos estimulando la activacin de macrfagos y la secrecin de metaloproteinasas de la matriz, asi como la expresin de molculas de adhesin de superficie. Adicionalmente, TNF- e IL1 incrementan la produccin de M-CSF, GM-CSF y G-CSF por las CML, clulas endoteliales y monocitos. Estos mediadores activan a los monocitos y estimulan su transformacin en macrfagos y clulas espumosas. Anticuerpos, inmunocomplejos y aterosclerosis Los anticuerpos tambin pueden Anticuerpos circulantes contra las progresin de la aterosclerosis no descritos en la poblacin general, aterosclerosis. jugar un rol importante en la patognesis de la aterosclerosis. Ox-LDL han sido descritos, aunque su relacin con el desarrollo y esta definida. Altos niveles de anticuerpos contra Ox-LDL han sido y en algunos estudios son predictivos de IM y la progresin de la

Los inmuno complejos tambin han sido descritos como un factor de riesgo importante para la aterosclerosis en la poblacin general. Se ha determinado que las LDL que contienen inmunocomplejos, al ser fagocitadas activan a los macrfagos, para que liberen TNF, IL-1, ROS y metaloproteinasas de la matriz. Inmunidad innata en aterosclerosis Cada vez hay mas evidencia que orienta a que, adems de las respuestas inmunitarias adaptativas, la inmunidad innata tambin juega un papel importante en la formacin de las placas. En contraste con la inmunidad especifica, los componentes de la inmunidad innata se encuentran presentes desde el nacimiento, permitiendo respuestas inmediatas del husped hasta que se desarrolle la respuesta especifica. Los receptores de la inmunidad innata se conocen como (PRRs) receptores de reconocimiento de patrones); estos receptores se unen a motivos preservados en varios patgenos. Uno de estos PRR son los Toll-like receptors (TLR), los cuales responden a diferentes molculas tanto endgenas como exgenas, induciendo una via de activacin intracelular dependiente de NF-kB. El mecanismo de activacin endgena de los TLR ha sido descrito en las placas aterosclerticas, por ejemplo, LDL minimamente oxidadas pueden interactuar con los TLR4, CD14 y CD36. Cuando las OxLDL se unen al receptor CD14 en los macrfagos, hay un incremento dramtico en el contenido celular de actina polimerizada, lo cual lleva a una mayor dispersin celular, y lleva a una menor fagocitosis de clulas apoptoticas, y mayor expresin del receptor scavenger CD36, lo que permite una mayor fagocitosis de las OxLDL. Ambos efectos se piensan que son proinflamatorios y proaterogenicos. Fig. 15. Mecanismos efectores el interior del macrfago.

Papel de los lpidos La hiperlipemia favorece la aterogenesis por los siguientes mecanismos: La hiperlipemia crnica, y especialmente la hipercolesterolemia, puede alterar la funcin endotelial. Esto se debe a mayor produccin de superxidos y otros radicales de oxigeno libre que desactivan al xido ntrico, que es el principal factor de la relajacin endotelial. Los estrs oxidativo, tambin activan al NF-KB y la expresin de los genes endoteliales de muchas molculas biolgicamente activas. En la hiperlipemia crnica, las lipoprotenas se acumulan dentro de la intima en los sitios donde existe aumento de la permeabilidad endotelial. Al cambiar la oxidacin de los lpidos por accin de los radicales libres formados por los macrfagos o las clulas endoteliales de la pared arterial, se producen unas LDL oxidadas (modificadas). Tambin las LDL oxidadas ejercen efectos que pueden favorecer la aparicin de lesiones, ya que: Son ingeridas fcilmente por los macrfagos mediante el receptor de desechos, que es distinto al receptor de las LDL, dando lugar a la formacin de clulas espumosas. Son quimiotacticas para los monocitos circulantes Aumentan la adhesin de los monocitos, al estimular sobre todo a las molculas de adhesin endotelial. Inhiben la motilidad de los macrfagos que ya se encuentra en las lesiones , lo que favorece el reclutamiento y la permanencia de los macrfagos en las placas Estimulan la liberacin de los factores del crecimiento y de las citocinas. Tienen accin citotxica para las clulas endoteliales y las clulas musculares lisas. Tienen accin inmunogena, e inducen la produccin de anticuerpos dirigidos contra las lipoprotenas oxidadas.

Papel de las clulas de musculo liso. Las CML emigran desde la media hasta la intima, donde proliferan y depositan componentes de la MEC, con lo que convierten la estria grasa en un ateroma fibrograso maduro, y contribuyen al crecimiento progresivo de las lesiones aterosclerticas. Varios factores de crecimiento se han implicado en la proliferacin de las CML, como el PDGF (liberado por las plaquetas adheridas al foco de lesin endotelial, asi como macrfagos, endotelio y CML), FGF y el TGF-. Las CML, tambin captan lpidos modificados, con lo que contribuyen a la formacin de clulas espumosas. Las CML vasculares sintetizan molculas de MEC (fundamentalmente colgeno) que estabilizan las placas aterosclerticas. Sin embargo, las clulas inmunes e inflamatorias activadas presentes en la placa pueden conducir a muerte de las CML por apoptosis. Todo lo expuesto anteriormente resalta el hecho de que el ateroma en evolucin consiste en una reaccin inflamatoria crnica, con macrfagos, linfocitos, clulas endoteliales y CMl, que expresan o aportan una variedad de factores capaces de modificar la funcin celular. En una fase precoz, la placa de la intima es una agregacin de clulas espumosas procedentes de los macrfagos y de las CMl, algunas de las cuales han muerto y liberado lipidos y detritus. Con la progresin, el ateroma es modificado por los proteoglicanos y el colgeno sintetizados por las CML. El tejido conectivo es especialmente prominente sobre la cara intima, y produce la envoltura fibrosa, pero muchas lesiones conservan un centro de clulas cargadas de lpidos y detritus grasos. La disrupcin de la envoltura fibrosa con trombosis superpuesta se asocia muchas veces con eventos clnicos catastrficos.