Nuevos descubrimientos en la patofisiologa de la Esquizofrenia:

Insights para el desarrollo de nuevos tratamientos y la prevencin

Dr. Anthony Grace:

Profesor de Neurociencia, Psiquiatra y Psicologa de la Universidad de Pittsburgh, USA.

Parte 1
Lo que hoy vamos a abordar son temas de ciencia bsica, lo que hemos hecho en estudios animales en roedores para tratar de descubrir la neurofisiologa del sistema lmbico con su relacin con la esquizofrenia. Tratando de manera no invasiva de descubrir que est pasando con ejemplos de ese poder entre la traduccin de la ciencia bsica para comprender estos trastornos tan complejos. Diapositiva n1 La esquizofrenia es un tema que ha sido investigado por mucho tiempo y todos sabemos que existen factores de riesgo involucrados en la esquizofrenia (Ej: la predisposicin gentica, los insultos perinatales, el abuso de drogas y adems el estrs). Estos factores de riesgo tienen un gran impacto cuando se desarrollan en etapa temprana. Sin embargo, tratando de entender que es la esquizofrenia hoy en da, se ha visto prevenir cuando no se entiende bien de se tratan esos factores de riesgo. Tenemos que entender cmo funcionan los circuitos neuronales y adems tambin trabajar con esos modelos de animales afectivos. Lo que hemos estado utilizando es, utilizar estos factores de riesgo y utilizar un modelo animal basado en esas disrupciones que se producen. Diapositiva n2

Teniendo en cuenta justamente en la mitotoxina administrada a ratones, que cuando se da durante la gestacin a una rata embarazada, los animales al llegar a la etapa de adultos demuestran que hay varios factores que nos permiten efectuar una medicin muy similar a la que se hace con los seres humanos determinando la predisposicin gentica. Transferencia en el procesamiento del ADN. En un momento cuando los riesgos tienen gran impacto al inducir la patologa en los adultos. Por ejemplo, durante cierto tiempo hubo gran incidencia en el segundo trimestre, incidencia de esquizofrenia, en los meses de primavera ms que en los meses de invierno. Esa interferencia tiene que ver con justamente lo que acabo de mencionar en los modelos animales. Diapositiva n 3 Ese modelo MAM replica justamente lo que acabo de mencionar. 1-Pruebas anatmicas: Hay un adelgazamiento en las estructuras corticales lmbicas, cuando observamos esas estructuras corticales hay una prdida de la neuroplasticidad que es consistente con la regin y la patologa que nosotros vemos en la esquizofrenia con una aumentada densidad del empaquetamiento de las clulas. 2- Evidencias conductuales: Hay un deterioro en la inhibicin de los sobresaltos en los prepulsos Hay un deterioro en el aprendizaje inverso, por ejemplo que tiene que ver con problemas de aprendizaje. La inhibicin latente y las interacciones sociales que se miden tanto en los pacientes como en los roedores con esquizofrenia 3-Respuestas farmacolgicas Los pacientes con esquizofrenia tienen ms sensibilidad a las drogas como el PCP antipsicticas. Hay una aumentada locomocin, justamente en la anfetaminas en el adulto No hay diferencias en cuanto a la respuesta que nosotros vemos frente a las anfetaminas, una hiperactividad en los roedores en el perodo anterior pubertad al igual que en los jvenes adultos que han comenzado a desarrollar en la pre- pubertad dichos sntomas Diapositiva n4 Aqu tenemos un ejemplo donde podemos hacer una comparacin en cuanto a la respuesta aumentada frente a la anfetamina en los roedores que han sido tratados con el modelo MAM. Tenemos por kilogramo en animales controlados con una locomocin acrecentada. Se trata de una diferencia en materia de sensibilidad con altas dosis, no se ve gran diferencia tampoco. Lo que nosotros vemos desarrollar luego de la pubertad. Esa respuesta aumentada a la anfetamina tiene que ver con la larga historia del rol de la dopamina en la esquizofrenia. Diapositiva n5

Hay muchas evidencias que demuestran el que hay un involucramiento en el sistema de la dopamina dentro de la esquizofrenia. Las drogas antipsicticas son primariamente son antagonistas de la dopamina, la anfetamina justamente y la L-dopamina exacerba la psicosis. En los estudios por imgenes se utilizaron PET por ejemplo en roedores como una medida de liberacin de dopamina han revelado que la anfetamina acrecentada, que ha inducido esa liberacin en la esquizofrenia, se correlaciona con la psicosis. Hay una sper activacin de la dopamina en la esquizofrenia. Sin embargo a pesar de las investigaciones hay pocas pruebas de que exista un dficit primario en el sistema de la dopamina. Por el contrario ahora creemos que el sistema de la dopamina es normal, pero es posible que sea desregulado por otras estructuras. Diapositiva n6 En el modelo MAM hay un hper respuesta del sistema de la dopamina similar al que se observa a los pacientes con esquizofrenia y la hper capacidad de respuesta frente a la dopamina se sugiere entonces que es la causa del estado psictico en la esquizofrenia. Y las pruebas que surgen entonces sugieren que la hiperactividad en el hipocampo puede relacionarse con el estado psictico, esto se muestra en las imgenes funcionales. Se correlaciona con la esquizofrenia que deriva en psicosis. Diapositiva n7 Ahora bien, el hipocampo hiperactivo en los modelos animales MAM funciona igual que en un paciente con esquizofrenia, cuando se hacen estudios controlados? Hemos encontrado que las neuronas en el hipocampo tienden a aumentar con mucha ms velocidad en los animales de control. Hay una gran actividad en el hipocampo con hper actividad que se estructura para procesar la informacin ms all de los denominados fireing race. Y entonces tienen que ver con estos ndices de liberacin. Lo que vemos aqu es dos diferencias en la actividad en hipocampo en los roedores tratados con MAM. Vemos una frecuencia mucho menor en los ritmos en lo que se hace el gateing de la informacin Lo que les estaba explicando respecto de la actividad en el hipocampo, en los modelos con animales, es tratar de entender las vas que desencadenan la patofisiologa de la esquizofrenia, justamente con esa relacin que existe entre la actividad en el hipocampo y la funcin del sistema de la dopamina. Teniendo en cuenta los factores de riesgo que aumentan la incidencia de la esquizofrenia. Presenta evidencia de que el sistema dopaminrgico participa justamente en la esquizofrenia y el hipocampo regula el sistema de la dopamina. Cuando vemos los modelos de animales aplicados a la esquizofrenia son muy similares a los modelos en pacientes donde hay hiperactividad en el hipocampo que se correlaciona con la psicosis.

En los modelos con animales hay una gran hiperactividad con el hipocampo y hacemos la correlacin entre los modelos de animales y lo que observamos en los pacientes. En el modelo de la esquizofrenia el sistema de la dopamina est en estado de hiperactividad. Diapositiva n 8 Pero qu relacin hay entre el hipocampo y el sistema dopaminergico? Lo que entendemos es lo siguiente, tener una idea general del resultado del sistema dopaminergico. Sabemos que necesitamos ms informacin registrada en cada neurona individual. Hay neuronas que disparan espontneamente otras son silentes, estn en el fondo, las que estn produciendo el fireing tienen tasas de fireing distintas y obviamente tienen que ver con la relacin con diferente actividades funcionales.

Para tener idea de lo que pasa en los roedores se pasa un electrodo a travs de esta regin cerebral, se encuentran las clulas que hacen el fireing espontneo para que tengan una idea de la actividad de la poblacin o la proporcin de neuronas activas. Luego encontramos la tasa promedio de fireing y tambin el modelo de fireing. Diapositiva n 9 Tratamos de descubrir qu est pasando en el sistema dopaminergico . Lo que descubrimos en el animal normal, es que si se activa el hipocampo inyectando por ejemplo una droga glutamatergica como NMDA, hay un cambio selectivo en estos parmetros. Se aumenta el nmero de neuronas dopaminergicas objeto de fireing determinando un patrn, un ndice. El hipocampo sino se ve, justamente ve en la zona retroventral involucra el ncleo estriado ventroventral con una proyeccin desde el hipocampo a un antagonista glutamatergico que va a tener este efecto. Diapositiva n10 Y as lo vemos con las neuronas dopaminergicas que estn siendo bombardeadas con potenciales inhibidores que justamente vienen de la neurona dopaminergica ascentede que est inhibida por el input gabaergico de la zona VP. Se activa entonces el ncleo accumbens ventral, saca la inhibicin de las neuronas y comienza a disparar para luego tener el ndice y patrn de fireing estndar. Diapositva n 11 La hiperactividad del hipocampo en el modelo de animales causa una alteracin similar en el paciente? Cuando hablamos de los modelos de esquizofrenia, vemos la cantidad de neuronas que estn haciendo ese disparo con el ndice y con obviamente la activacin directa del hipocampo con un aumento de las neuronas que son objeto de fireing, determinando el ndice y el patrn.

Sabemos que esto est ocurriendo porque hay hiperactividad en el hipocampo. Pero si lo inactivamos vemos que la cantidad de neuronas dopaminergicas se disparan sin estar afectando los otros valores. Diapositiva n12 Cuando hablamos de los efectos de la inactivacin del hipocampo vemos lo siguiente; como ya les haba mencionado los animales con tratamiento MAM si les damos una dosis de anfetamina muestran un mayor movimiento, mayor locomocin que los animales de control, esta es la hipersensibilidad a la anfetamina. Sin embargo si desactivamos el hipocampo reducir la cantidad de neuronas dopaminaergicas que se activan, pero encontramos que esto lleva a una hiperactividad de la anfetamina que vuelve a los niveles de control. No elimina la respuesta a la anfetamina sino que la lleva de vuelta al rea de control. Una vez que normalizamos la activacin, al desactivar la hiperactividad del hipocampo tambin habremos normalizado la respuesta a la anfetamina. Entonces este exceso de actividad del hipocampo que lleva a un aumento de la actividad de la poblacin de neuronas parece ser la base de la hiperrespuesta del sistema dopaminergico. Lo que estamos haciendo con los estudios con animales entonces, es vincular los estudios en humanos que han mostrado hiperactividad hipocampica y aumentar la cantidad de, a travs de los modelos de rata mostrando tambin es hiperactividad lo que lleva al aumento en la respuesta de las neuronas dopaminergicas. Ahora el aumento en la actividad de la poblacin de neuronas dopaminergicas afecta la respuesta del sistema a los estmulos.

Parte 2
Diapositiva n 13 Adems de medir las neuronas que se activan, otro parmetro importante es el patrn de activacin dopaminergico. En la neurona normal se activan en este patrn normal pero los estudios indican que cuando un animal est expuesto a un estmulo conductual irrelevante las neuronas dopaminergicas tienen este patrn de activacin. Diapositiva n 14 Esta es la respuesta bsica o conductual a un estmulo conductual. De hecho est controlado por una va distinta, hay un rea llamado el ncleo pednculo pontino que hace estmulo input colinrgicos al sistema. Si tomamos esta va y bloqueamos, lo que encontramos es un efecto muy distinto. Tenemos un aumento en la activacin sin cambios en la cantidad de neuronas que se activaron. Diapositiva n 15 Entonces esto es coherente con lo que sabemos del sistema, porque como esta activacin se da por los receptores NMDA, estos receptores son los que median esta activacin pero solamente se

pueden activar en neuronas que estn despolarizadas y activadas. Entonces cuando ingresa el insumo glutamatergico vamos a encontrar las neuronas y esto va a afectar a las que no han sido activadas. Diapositiva n 16 Entonces lo que entendemos es esta compartimentacin, un sistema del hipocampo controla la cantidad de neuronas que se activan y el otro controla la activacin conductual o relevante desde el punto de vista conductual. La idea de fijar la descarga tnica de neuronas dopaminergicas el subculo del hipocampo, a travs de esta va, controla la cantidad de neuronas que pueden ser activadas fsicamente. Entonces esta es la seal conductual importante pero el hipocampo da la ganancia o el nivel de amplificacin de la seal. Entonces el subculo desempea un papel en el procesamiento dependiente del contexto. Un procesamiento dependiendo del contexto, es la capacidad de interpretar y reaccionar a estmulos sobre la base del contexto en que se presente. Y la ganancia sera una propiedad del contexto. Diapositiva n17 Entonces el subculo del hipocampo controla la cantidad de neuronas que se activan, el ncleo pontino controla el patrn. Diapositiva n 18 Les voy a dar un ejemplo. Veamos un contexto benigno, estamos sentados en una sala llena de gente, donde hace mucho calor, donde tratan de escuchar la traduccin al espaol de alguien que est hablando de neurofisiologa. Ustedes estn en un contexto muy benigno y no esperan que pase nada sorprenderte. El subculo ventral mantiene bajo el sistema dopaminergico porque ustedes no necesitan estar preparados para la reaccin rpida. Pero si escuchan un ruido que viene del fondo, como por ejemplo si suena un telfono celular, esto puede que active el ncleo pednculo pontino pero tienen una leve seal. Prestaran atencin a que suena un telfono pero eso ser todo. Ahora pensemos en un animal que est cazando en el bosque. En este caso todo ruido que se oiga es algo que se puede comer o algo que puede comer al animal. Entonces en un contexto de activacin conductual habr que interpretar rpidamente los estmulos que ingresan. El subculo hace que el sistema mande el nivel ms alto. Entonces cada vez que haya un estmulo conductual habr un alto insumo de dopamina en respuesta a eso, para que el animal pueda reaccionar adecuadamente. Ahora qu pasa en el caso de la esquizofrenia. En la esquizofrenia el hipocampo parece estar hiperactivo y lleva el sistema al mximo. En estas condiciones si se da un estmulo ya sea relevante o no, desde el punto de vista conductual, va a activar al sistema para que produzca una respuesta dopaminergica mxima en caso de una persona con esquizofrenia. Podemos ver a dos personas hablando pero que no se conocen entre s, no hay razones por las que ellos dicen puedan tener algo con ello pero cuando o se miran sus sistemas dopaminergicos gritan esto es algo importante para nosotros, tenemos que averiguar qu est pasando. Y

comienzan a interpretar lo que todos llamaran un estmulo no saliente. Estamos hablando de un saliencia aberrante, atribuir importancia a objetos no pertinentes o relevantes. Diapositiva n 19 Esto que se puede explicar a travs de la sobredosis de activacin dopaminergica. Entonces hiperactividad dentro del hipocampo va a aumentar la activacin de las neuronas. Diapositiva n 20 La psicosis se observa en ms trastornos y no solamente en la esquizofrenia. Sabemos que hay una psicosis que se da durante la epilepsia del lbulo temporal, tambin se da en pequeo porcentaje de 20 a 30% de los pacientes que tienen psicosis, que en muchos casos no se puede distinguir la esquizofrenia excepto por cierta actividad. La epilepsia del lbulo temporal ha sido inducida en las ratas inyectndoles droga colinrgica. Se les inyecta a las ratas y lo que vemos es algo muy similar a loa que vemos en los MAMs. Vemos un aumento en la cantidad de neuronas que se activan sin cambios significativos en la tasa y el patrn de activacin. Diapositiva n21 Del mismo modo los animales tienen una hiperrespuesta a la anfetamina al igual que los animales MAM de esquizofrenia, tambin tienen una hiperrespuesta a la anfetamina. Esto indica 2 modelos de psicosis. Hay un exceso de recurrir al hipo campo que tiene un efecto sobre la actividad tnica. Diapositiva n22 Estos datos muestran que la hiperactividad del hipocampo ventral conducen una excesiva respuesta en el sistema dopamina que presupone que subyace a la psicosis. Por qu es hiperactivo el hipocampo ventral? Diapositiva n23 Uno de los hallazgos post mortem ms robustos que se han encontrado con pacientes con esquizofrenia es de un tipo de neurona inhibidora que contiene el marcador de pptidos parvalbumina. Diapositiva n 24 Este es un estudio de Luis y lo que encontramos es en estos animales es esencialmente lo mismo. Diapositiva n 25 Una cada entre neuronas en la corteza prefrontal y en el hipocampo ventral, las mismas reas que David Lewis dice tienen una reduccin en pacientes con esquizofrenia. Diapositiva n 26

Estas interneuronas PV tienen una reduccin especifica en el procesamiento de la informacin. Afectan los ritmos Gamma de alta frecuencia, los ritmos de reconocimiento Gamma son importantes para procesar la informacin y esto es un problema en los pacientes con esquizofrenia. Lo que tenemos que examinar es si existe esta interrupcin en el ritmo de actividad en el modelo de las ratas. Diapositiva n 27 Para hacerlo ponemos un electrodo en el hipocampo ventral, en la corteza prefrontal media Diapositiva n 28 Y registramos la actividad elctrica. Podemos ver esta informacin que parece ruidosa aqu pero podemos dividirlo elctricamente en distintos patrones de frecuencia. Los ritmos Delta de baja frecuencia que son responsables de obtener informacin, los Theta que son responsables del hipocampo y las de mayor frecuencia Gamma y Beta que dependen de las inter neuronas y son importantes para la activacin de los circuitos. Diapositiva n 29 Lo que encontramos en los animales normales y si comparamos el tono que da relevancia, cuando ponemos un tono tenemos una activacin de Gama en el hipocampo ventral y en la corteza prefrontal media. Los animales sometidos a MAM no tenemos una activacin Gamma al igual que los pacientes con esquizofrenia cuando hay una interrupcin de la activacin Gamma, en los animales con tratamiento MAM vemos una interrupcin de Gamma en las mismas reas en que vemos una reduccin en la interneurona. Diapositiva n30 Este es un ejemplo de la respuesta a la banda Gamma en un animal con respecto a uno sometido a MAM Diapositiva n31 Las evidencias indican que tanto en la esquizofrenia como en el modelo MAM hay hiperactividad en el hipocampo ventral, que sera el hipocampo anterior en los seres humanos, y esto probablemente se deba a la reduccin de las interneuronas . La hiperactividad podra llevar a una interrupcin dentro de los circuitos prefontales de la corteza prefrontal y si desactivamos el hipocampo ventral en el modelo MAM podremos restaurar el sistema dopamina. Diapositiva n32 Cmo puede este aumento de la actividad de la neurona dopaminergica revertirse en el tratamiento de la esquizofrenia. Se puede bloquear los receptores de dopamina. Los receptores de dopamina parecen estar 4 sinapsis ms abajo de la patologa de la interneurona presente en el hipocampo. Diapositiva n33

Sin embrago el hipocampo nos ha hecho un favor, tiene un subtipo selectivo de receptores. La neurona parvalbumina forma parte de los receptores Gaba pero los receptores en el hipocampo tienen un subtipo especfico. Estos recetores Gaba se componen de distintos subcomponentes los Alfa son los subcomponentes de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas potencian el Gaba. En el hipocampo la subunidad Alfa es la Alfa 5 que est localizada principalmente en el hipocampo. Esto significa que tenemos el potencial de disear una benzodiacepinas selectiva que funcione en el hipocampo sin producir los otros efectos sedantes que se obtienen con los otros subtipos. Diapositiva n34 Entonces lo que hicimos fue utilizar un agonista selectivo de la benzodiacepinas subunidad Gaba A Alfa 5 y vimos que esto tienen un efecto muy potente sobre el hipocampo. Se activa un insumo exitatorio al hipocampo con bajas dosis de la droga y se va a atenuar fuertemente este aumento. Pero fjense en otras reas como la corteza cingulada, incluso 10 veces la dosis de esta droga no tiene efecto. Esta droga inhibe selectivamente el hipocampo ventral. Diapositiva n35 Si nos fijamos en el modelo MAM vemos un aumento en la activacin de las neuronas dopaminergicas, y aqu no vemos ningn control eficaz pero se revierte la cantidad de la poblacin que se activan en el modelo. Diapositiva n36 Cuando miramos la hiperactividad inducida por anfetaminas vemos que hay un aumento en la locomocin pero en el modelo MAM revierte la hiperactividad y lo lleva a los niveles de control. Diapositiva n37 En la esquizofrenia y en los modelos MAM la disfuncin interneuronal puede llevar a una seria de cambios fisiopatolgicos que entre ellos encontramos el aumento anormal del hipocampo en la actividad de las neuronas DA que pensamos que pueden conducir a la psicosis. Si podemos restaurar la funcin interneuronal dentro de los circuitos, podremos haber afectado la estrategia teraputica. Pero una vez que una persona tiene una esquizofrenia el cerebro cambia de manera significativa. En lugar de tratar la psicosis sera mejor prevenir el trauma; y lo que estamos buscando es encontrar maneras de impedir la transicin a la psicosis. Diapositiva n38 Sabemos que el estrs tiene un rol muy importante en la esquizofrenia, los estmulos estresantes exacerban los sntomas positivos de esquizofrenia y el estrs en s, induce glucocorticoide y glutamato; que cuando se combinan con otros factores puede llevar a dao del hipocampo. El hipocampo es un rea muy importante para esquizofrenia. Diapositiva n39

La premisa en personas normales es que la corteza pre-frontal entre sus muchas funciones limita la respuesta al estrs.

Parte 3
in embargo si la corteza prefrontal no est funcionando y hay un factor de predisposicin no estar all la capacidad de controlar la respuesta al estrs. Diapositiva n40 En la persona normal el estrs puede activar el insumo dopaminergico a la corteza prefrontal y permite una inhibicin a la respuesta al estrs. Ahora si hay un problema con la corteza prefrontal, si no hay suficiente dopamina o si esta corteza no est activa, no vamos a obtener la regulacin del sistema dopamina subcortical que por lo tanto va a aumentar la respuesta al estrs. Va reducir la regulacin de la corteza prefrontal de la amgdala, esto tiene que ver con el estrs y el miedo, y tambin locus coeruleus, que tambin est relacionado con el estrs. Juntos va a aumentar la respuesta al estrs, esto va a llevar a una respuesta hipotalmica de glucorticoide a un dao del hipocampo y un feedback que va a potenciar la respuesta anormal al estrs. En un estudio en paciente con esquizofrenia, vio chicos que al tener riegos genticos; los que se convertan eran los que tenan alta respuesta al estrs en comparacin con los normales. Esto sugiere que una respuesta anormal al estrs puede llevar al dao del hipocampo. Diapositiva n41 Ahora tenemos pruebas preliminares de que si podemos controlar las respuestas al estrs en periodo pre-puberal, podremos prevenir este dao en el hipocampo y el aumento en la actividad dopaminergica Diapositiva n42 Entonces tenemos los animales con tratamiento MAM cinco das despus y despus de la pubertad, le dimos diazepam (la medicacin anti-ansioltica) y cuando llegan a la adultez vemos que llegan a la actividad dopaminergica y lo que encontramos es que el aumento de la neurona dopaminergica del grupo MAM est por encima del grupo de control si tratamos a los animales con diazepam . Lo que indica que si podemos identificar a riesgo de tener una hiperrespuesta al estrs. Al tratar el estrs podemos tal vez, reducir la conversin esquizofrnica.