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Essais cliniques

Phase d'exprimentation. Essai randomis. Loi de protection.

v. 23 (22/04/2002 11:33)

Q 367

Principes mthodologiques
Etapes de dveloppement d'une nouvelle molcule

Etape prclinique : phase d'exprimentation en laboratoire, in vitro et in vivo, chez l'animal Etape clinique
Phase I Petit nombre de volontaires sainsQ, tude de tolrance en fonction de la dose Phase des premires tudes pharmacocintiques du produit Phase II Nombre limitQ de malades : tude de l'efficacit Dtermination des posologies optimales pour la phase III Etude des interactions mdicamenteuses, observations des effets indsirables Phase III Essais comparatifs en double aveugle Grand nombre de malades (centaine, millier) Avis de la commission d'AMM sollicit Phase IV Q aprs commercialisation (AMM ) Q dceler les effets indsirables rares (pharmacovigilance )

Trpied mthodologique
Comparaison avec groupe tmoin ayant reu un placeboQ ouQ un traitement de rfrenceQ : essai contrlQ But de l'essai : prouver l'efficacit du produit => pidmiologie valuativeQ Signification des rsultats observs : Si pas de diffrence observe Soit pas de diffrence entre les tttQ (mme efficacit ?) Soit essai pas assez puissantQ pour mettre une diffrence en vidence (puissance de lessai = 1 , = risque de 2me espceQ) Effectif inclure dpend de Q, puissanceQ, critre de jugementQ et sa variabilitD dans la pop et de la diffrence espreQ qui dpend de efficacit du ttt de rfQ et efficacit escompte du ttt valuerQ Problme de fluctuation d'chantillonage Test statistique : seuil (p) de significativit (p < 0,05) = risque que la diffrence observe soit due au hasardQ Causalit: diffrence observe imputable au traitement ? Tirage au sortQ+++ (randomisation) pour constituer des groupes comparablesQ (ce qui diffrencie les essais cliniques des tudes pidmio analytiquesQ+++) Tout sujet AVANTQ tirage au sort doit pouvoir recevoir lun ou lautre des tttQ (clause dambivalence)Q Procdure l'aveugle ou en insu pour maintenir la comparabilit des groupes en simple aveugleQ+++ (malade ne sait pas sil prend le ttt ou le placebo/ttt de rf => carte subjectivit du patientQ+++) ou en double aveugleQ++++ + (malade et mdecin ne savent pas si prend/prescrit le ttt valuer ou le placebo/ttt ref)

Aspect thique de l'valuation des thrapeutiques

6 conditions pour que l'essai soit thiquement acceptable


1 : Obligation de prrequis : exprimentation pralable chez l'animal 2 : Mthodologie du projet 3 : Bilan prvisionnel risques/avantages 4 : Soumission du projet un Comit Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomdicale (CCPPRB) 5 : Obtention du consentement libre et clair de chaque patient 6 : Avis favorable d'un comit indpendant

Aspects juridiques
Les essais thrapeutiques doivent tre effectus selon la loi Huriet-Snusclat (20 dcembre 1988) loi de protection des personnes qui se prtent aux recherches biomdicales.

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Rq : Effet placeboQ peut atteindre 40-50 %Q ds certaines patho, inconstantQ (variable entre individus : subjectivit du patientQ), + impQ si sur prescription sur ordonnanceQ ncessaire ou si prix levQ Source : Fiches Rev Prat, Rev Prat 2000, MdiFac, QCM Intest

Essais cliniques

Q367

Principes mthodologiques
Etapes de dveloppement d'une nouvelle molcule

Etape prclinique : phase d'exprimentation en laboratoire in vitro et in vivo chez l'animal


Obligatoire avant toute administration dun produit lHomme Etudes portant sur les conditions de scurit Etudes de toxicit aigu, subaigu et chronique (toxicit en administration ritre) Etudes de la reproduction, de mutagense ou de cancrogense Etudes portant sur la pharmacologie Etudes pharmacodynamiques (effets pharmacologiques, relation dose effet) Etudes pharmacocintiques animales (absorption, diffusion, limination) Etudes galniques et de stabilit

Etape cliniqueD :
Phase I : Tolrance ire 1 administrat cz lHomme : volontaires sainsQ+ (sauf pr anticancreux / ttt du SIDA) permet dvaluer Etude de tolrance (dose max tolre) : Dbute par administration dune dose initiale 100 fois inf la dose maxi tolre chez lanimal puis augmentation de dose progressive jusqu dose maxi tolre. Etude pharmacocintique (biodispo, voies du mtabolisme) Essai clinique dit ouvert : exprimentateur et patient connaisse la substance (soppose aveugle) Des prcautions sont prendre chez les femmes enceintes, parturiantes et allaitantes ainsi que chez les mineurs (restreindre les tudes au max ; ne faire que les indispensables : mdoc de la grossesse, ) Phase II : pharmacologie, efficacit/tolrance Phase IIa : Pharmacocintique et pharmacodynamie chez des volontaires sains Q Phase IIb : Administration du mdicament en un petit groupe de malades volontaires afin dvaluer la posologie potentiellement efficace, rapport efficacit/tolrance, modalits dadministration les effets indsirables les + frquents les relations effets concentrations circulantes Administratsur courtes priodes des poso diffrentes, en gnral sans comparer placebo/autre substance => prsomptions suffisantes sur efficacit et innocuit du ttt pr le comparer dautres thrapeutiques gde chelle Phase III : essais thrapeutiques Population dtude : grand nombre de malades volontaires, le + svt tude multicentrique Objectif Dmontrer lefficacit du ttt ds une patho donne et la comparer au produit de rfrence au sein dune population de malades. Mise en vidence des effets secondaires, les interactions mdicamenteuses les + frquentes Concerne: soit nouvelles thrapeutiques, soit thrapeutiques ayant dj AMM mais pr une autre indication 3 principes de : - ComparaisonQ++: l'valuation du nouveau produit ncessite un cadre de comparaisonQ (groupe tmoinQ, ttt de rfrenceQ ou placeboQ) - Signification : la diffrence observe peut-elle rsulter des seules fluctuations d'chantillonnage ou au contraire est bien relle ? => test statistique - Causalit : la diffrence est-elle imputable au traitement ? => ncessite 2 groupes comparables tous les gards => tirage au sortQ (=randomisation) de l'attribution des traitements + procdures aveuglesQ++ Avis de la commission dAMM sollicit Phase IV : aprs commercialisation (aprs AMMQ) Comporte des tudes d'efficacit et de tolrance dans les conditions usuelles de prescription Q Cherche dceler des effets secondaires rares rsultants de l'utilisation des mdicaments aprs AMM Q (qui ne peuvent pas tre dcels dans les tudes limites de phase III) : objet de la pharmacovigilance

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Permet de mieux valuer l'intrt thrapeutique du nouveau mdicament ou sa place dans l'arsenal thrapeutique (stratgie thrapeutique et de pharmacoconomie) Par contre si un essai post-AMM a pour objectif d'tudier une nouveau mode d'administration / nouvelle posologie ou association => Cet essai ne devra pas tre considr comme un essai de phase IV mais comme l'essai d'un nouveau principe actif (essai de phase I) Si essai pour nouvelle indication => essai de phase II ou III

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Principes gnraux
Consigns par crit avant le dbut de lessai au sein dun protocole Phase III +++

Problmatique
Etude de la littrature existante => tat des connaissances actuelles : Existe-t-il des questions non rsolues ? Peut-on formuler des hypothses ?

Objectif
1 SEUL objectif principal pour ltude, formul de faon prcise objectifs secondaires, issus de la mme tude, mais sans se substituer lobjectif principal

Caractristiques des sujets inclus


Critres dinclusion et dexclusion qui doivent sappliquer de la mme faon aux 2 groupes ( traitement et contrle ) pr permettre des comparaisons Tout sujet AVANTQ randomisation doit pouvoir recevoir lun ou lautre des tttQ (clause dambivalence)Q

Type dtude
Essais contrlsQ (= comparatifs) : comparaison dun groupe trait par la thrapeutique valuer ( groupe trait ) vs un groupe contrle non trait ou trait par une autre tttiq ( groupe contrle ou groupe tmoinQ) Ncessit dune randomisation afin que les 2 groupes ne doivent diffrer que par leur thrapeutique D Q Dfinition : Cest le tirage au sort permettent laffectation au hasard des patients dans lun des groupes dexprimentation prvues par ltude. D Justification : Q Assurer la comparabilit initiale des 2 groupes permettant lquilibre statistique ncessaire pour porter un jugement de causalit la fin. Limite les biais de slection des patients dans les diffrents groupes Assure la validit de la loi de distribution des proba utilises dans les hypothses du test. D Consquence : les 2 groupes doivent faire la mme taille. Pas dcart important Pour conserver cette comparabilit au cours de ltude => ncessit de ltude en aveugleD D Q Dfinition : La nature du ttt prescrit nest pas connu par le patient (simple aveugle = simple insu) ou Q Q par le mdecin (double aveugle = double insu ) => saffranchi de la subjectivit du patientQ et du mdecinQ. D Justifications : Limite les biais lis lapprciation de lefficacit du nv ttt (par le patient ou le mdecin) Limite les biais lis lvaluation de la tolrance D Contrainte dordre pratique ncessaire la ralisation du double aveugle : Q Q Q Prsentation indiscernable pour les 2 ttt : mme forme galnique (aspectQ), mme voies dadministration, mmes posologies, mmes gouts, mmes rythme dadministration Si impossible en pratique, recours la technique du double placbo : soit les 2 ttt (ttt A : glule rouge, ttt B = cp vert), on ralisera 2 placebos (cp vert et glule rouge) ; un groupe recevra alors 1 glule rouge A + 1 cp placebo vert, lautre 1 cp vert B et 1 glule placebo rouge)

Plan exprimental
Plan parallle : le + frquent : Inclusion des patients dans les 2 groupes durant la mme priode et suivi des 2 groupes dans les mmes conditions. Plan dessai crois (= cross-over)D : chaque patient est son propre tmoin et reoit successivement le mdicament valuer et le mdicament contrleQ (ou du placeboQ) ds une squence tire au sort en respectant le double aveugle. D Avantages : Permet un gain de puissance pr 1 mme effectif dans la comparaison statistiq des 2 produits Ecarte la variabilit inter-individuelle Diminue la taille de lchantillon car chaque sujet est utilis 2 fois (on suppose quil existe une corrlation entre les rponses aux 2 ttt) D Inconvnients Utilisable uniquement dans patho chronique avec stabilit de ltat du patient dans le temps Sassurer de labsence de rmanence dun ttt sur les 2 priodes => introduit un effet ordre dadministration
ou effet periodeD

Prolonge la dure de lessai et expose au risque + important de donnes manquantes et de perdus de vus

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Plan factoriels : Teste simultanment leffet de plusieurs thrapeutiques et de leur association (ex : plan factoriel 2*2 = 4 groupes = ttt A seul + placebo B ; ttt B seul + placebo A ; ttt A + ttt B ; placebo A + placebo B)

Critre de jugement : mortalit, score de douleur, pourcentage de rcidives


= indicateur sur lequel porte la conclusion de lessai, doit dcouler de lobjectif principal Critre direct (ex : survie, gurison) prfrer critre indirect (modification dune valeur bio)

Analyse statistique
Tests statistiques adapts au type de critre de jugement pour dterminer si la diffrence observe entre les 2 groupes est due au hasard ou pas. (pour dterminer une diffrence statistique entre 2 pourcentage, le test du chi2 est tout fait adaptD) Risque = risque de 1ire espce Fix a priori et par convention 5 % ou 1 % Risque de conclure tort une diffrence entre les 2 groupes alors quelle est due au hasard : cest le risque de conclure que le nv ttt est efficace alors quil ne lest pas. Risque observ a postriori = p => le rsultat est statistiquement significatif si p < Si pas de diffrence observe Soit pas de diffrence entre les tttQ (mme efficacit ?) Soit essai pas assez puissantQ pour mettre une diffrence en vidence Puissance de lessai = 1 : cest la capacit du test statistique mettre en vidence une diffrence donne lorsquelle existe vraimentD. Elle doit tre suprieure 80-90%. Elle va dpendre entre autre du nombre de sujet inclus dans ltude. ime = risque de 2 espceQ : cest le risque de conclure labsence de diffrence entre les 2 groupes alors quelle existe.

Nombre de sujets ncessaires


Effectif inclure dpendD : ire Q : risque de 1 espce de la puissanceQ critre de jugementQ et sa variabilit dans la population de la taille de la diffrence que lon souhaite mettre en vidence entre les 2 tttQ Il faudre dautant + de sujets dans ltude que : La taille de la diffrence mettre en vidence est petite ire Le risque de 1 espce est faible La puissance est faible La variabilit du critre de jugement est grande (ex : variabilit de la mesure de la cholestrolmie ds la population gnrale) Conditionne faisabilit de lessai et besoins logistiques Actuellement, diffrence mettre en vidence de + en + faibles => nb de sujets inclure de + en + importants => intrt des tudes multicentriques

D :

Que faire des perdus de vues, des sujets sortis dtude pour intolrance dans lanalyse statistique
Ces dossiers doivent tre inclus dans lanalyse, on ralise une analyse en intention de traiter D : cest le seul moyen dassurer une comparaison non biaise des rsultats et daffirmer que la diffrence observe peut tre attribuer au seul effet du ttt. En ce qui concerne lanalyse de lefficacit, on se place dans lhypothse du biais maximal. D On considre comme chec au ttt les perdus de vus sous ttt tudi et comme succs les perdus de vus sous placbo. On se place alors ds lhypothse la + dfavorable. Si la conclusion de lessai montre qd mme une diffrence significative, on peut conclure raisonnable lefficacit du ttt. D Ne pas en tenir compte diminue la puissance de ltude . En ce qui concerne ltude de la tolrance : Tous les effets secondaires seront dcrits et surtt ceux qui ont conduit larrt du ttt D.

Que faire des patients inclus dans ltude hors des critres dinclusionD
Il faut les conserver dans lanalyse statistique car les ngliger remettrait en cause la comparabilit des 2 groupes et donc la validit des rsultats.

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Aspect rglementaires et thiques de l'valuation des thrapeutiques


Loi Huriet-Srusclat (20 dc 1988 modifie, art 209-1 209-23 du Code de Sant pub, inscrite au code pnal)

Champ dapplication
Recherche biomdicale : tous les essais ou exprimentations (mdicaments, prothses, quipement, mthode diagnostique, cosmtologie) pratiqus sur ltre humain (cest--dire pouvant porter atteinte une personne) en vue du dveloppement des connaissances biologiques ou mdicales

Essais avec bnfice et sans bnfice direct


Avec bnfice individuel direct (aBID) si entrane un bnfice immdiat pour une partie au moins des personnes incluses dans lessai => pas dindemnisationQ. Sans bnfice individuel directQ (sBID) : aucun des participants ne peut en bnficier immdiatement, rglementation particulire (type de recherche, autorisation du lieu de recherche, inscription des volontaires un fichier national et indemnisationQ des volontaires dans une limite dun plafond fix annuellement par la loiQ) Ces 2 catgories de recherche ne se distinguent pas par le fait que les personnes qui s'y prtent sont des volontaires sains ou des malades. En effet, un bnfice individuel direct peut tre espr par un volontaire sain qui se prte l'essai d'un nouveau vaccin. A l'inverse, un essai d'un mdicament chez un IRC en hmodialyse pr valuer la cintique de ce mdicament ne s'accompagnera pas de bnfice individuel direct chez ce patient si le mdicament en question est suppos traiter une pathologie dont il ne souffre pas

Acteurs de la recherche et leurs obligations


Le volontaire Une recherche biomdicale ne peut tre mene que si le volontaire a donn son consentement libre, clair et exprs qui doit tre systmatique avant toute inclusion : D libre il peut refuser de participer la recherche sans que ce refus ait de cq dommageables pour lui D D clair il reoit une information claire loyale et intelligible pralable dtaille dans un docu crit Objectif de la recherche, mthodologie, contrainte et risques prvisibles, dure de ltude Informations disponibles sur les substances tudies Avis favorable du CCPPRB D exprs il est exprim de faon dtaille, et adapte chaque type de protocole. Q Q Et crit (une information seulement orale na pas de valeur ) NB D En cas de mineur, demande auprs dun parent/tuteur lgal le sujet peut se retirer de la recherche tout moment sans se justifier, le secret mdical est toujours respect Toute personne se prtant la recherche biomdicale doit tre couverte par un rgime de scurit sociale (CMU maintenant) Le promoteur Personne physique ou morale qui prend linitiative de la recherche, organise, finance et exploite la recherche Les rsultats de la recherche lui appartiennent, mais il a l'obligation de communiquer ces rsultats l'autorit sanitaire. Cette dernire est informe du dbut de la recherche, des vnements graves signals par l'investigateur et des rsultats ; il exerce avec l'investigateur certaines responsabilits civiles et pnales ; Q Il doit souscrire une assurance qui permet d'une part de fournir une indemnisation ou un ttt adquat aux personnes participantes en cas de dommage d l'essai et, d'autre part, d'assurer l'investigateur une protection juridique et financire, sauf pour les cas de comportement dlictueux et/ou de ngligence ; Q+ Il assure la gestion du stock des produits tests, fournit aux investigateurs ces produits , conditionns et tiquets de manire respecter un ventuel essai en aveugle. L'investigateur Dirige et surveille la ralisation de la recherche, obligatoirement mdecin (ou chirurgien dentiste)

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Investigateur-coordonateur soumet dossier au CCPPRB, recueille le consentement libre, clair et crit du patient Obligation par dcret du 27 sept 1990 utiliser les Bonnes pratiques cliniques ds le cadre des essais tttiq Q L'investigateur et le promoteur sont lis par un contrat de recherche qui stipule que l'investigateur doit assurer la scurit de la personne au cours de l'tude, garantir la qualit des donnes recueillies, s'assurer que la recherche a t confie des person)nels qualifis dans des locaux qui doivent tre agrs. L'investigateur recueille le consentement des volontaires et assure leur information ; Archive des dossiers pendant 10 ans

CCPPRB (Comits consultatifs de protection de personnes qui se prtent la recherche biomdicale)


Comits rgionaux, crs par la Loi Huriet mais comptence supra-rgionale 12 membres titulaires + 12 supplants choisis par le prefet de rgion sur une liste prtablie ant 4 personnes dt au moins 3 mdecins, ay une qualificat et une exprience approfondie en matire de RB. 1 mdecin gnraliste. 2 pharmaciens dont l'un au moins exerce dans un tablissement de soins. 1 infirmire. 1 personne qualifie en raison de sa comptence l'gard des questions d'thique. 1 personne qualifie dans le domaine social. 1 psychologue 1 personne qualifie en raison de sa comptence juridique. Objectifs : Validit scientifique du projet, Qualit des moyens utiliss (locaux agrs, personnels), Garantie du droit des personnes (mesures de scurit, rapport bnfice/risque, docu remis au volontaire) Cohrence scientifique permettant d'envisager des rsultats exploitables Acceptabilit thique Le CCPPRB est saisi avant le dbut de la recherche par l'investigateur : Il rend une dcision argumente approuvant ou dsapprouvant le projet. En cas d'approbation, la recherche peut tre effectue aprs information des autorits de sant. En cas de dsapprobat, un nvel avis peut tre demand au mme CCPPRB aprs modif du protocole. A elle seule la dsapprobation du CCPPRB n'interdit pas d'entreprendre la recherche. Dans tous les cas, l'avis est consultatif. Les autorits de sant ont seules le pouvoir de suspendre une recherche. Ts les projets doivent tre transmis des autorits avant de commencer une recherche, qu'elle ait t approuve ou dsapprouve par un CCPPRB.

Traitement automatis des donnes de la recherche : CNIL + Comit consultatif sur le ttt de Lois DMOS (Diverses mesures dordre social) sur les interdiction des avantages accords aux

linformation en matire de recherche dans le domaine de la sant (formulaire spcifique + copie du dossier soumis au CCPPRB + copie de lavis du CCPPRB) professionnels de sant (Lois anti-cadeau ) : rmunration des activits de recherche proportionnelle an nb dobservations demandes, conventions soumises lOrdre des mdecins, Information du Conseil National de lOrdre pour tte recherche / congrs / FMC

Rglementation franaise relative au travail clandestin (on va se passer des dtails lc un peu hors sujet)

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Bonnes pratiques cliniques


An niveau franais et europen
Texte des Bonnes pratiques cliniques publi en 1987 Obligations lgale de les utiliser dans le cadre des essais thrapeutiques (Dcret du 27 sept 1990 Art R5118) Harmonisation europenne : directive CEE 1er janvier 1992 (respect des Bonnes pratiques cliniques europennes, des principes thiques dHelsinki, consentement du patient, approbation dun comit dthique, suivi standardis) Gestion des effets indsirables inattendus sans gravit et des effets indsirables graves Objectif = uniformisation mondiale des moyens techniques et rglementaires ncessaires pour lenregistrement des mdicaments ICH regroupe Etats-Unis, Japon et Europe (> 90 % des essais cliniques) Depuis 19 janv 1997, les GCP (Good Clinical Practice) ICH st utiliss comme rfrentiel pr les essais clin. 13 principes ont t dfinis dans le dtail : dfinitions des BPC et comparaison ICH BPC/EU BPC, constitution de comits dthique indpendants, requis du procole, rdaction du protocole et de ses amendements, documents essentiels, contenu de la brochure investigateur, responsabilit du promoteur et monitorage, responsabilit de linvestigateur, recueil du consentement, gestion des EIG, arrt de lessai, archivage des documents, assurance qualit / audits / inspection

International Conference of harmonisation (GCP-ICH)

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Etapes franchir de l'ide de recherche la publication des rsultats


1. Dterminer le domaine de la recherche Si la recherche concerne des personnes, gnre des donnes mdicales et implique une modification de la prise en charge habituelle, on doit obtenir le consentement des personnes car on est dans le cadre de la loi Huriet (avec bnfice individuel direct, aBID,ou sans bnfice individuel direct, sBID). Dans tous les cas, si la recherche ncessite un traitement informatis, on doit obtenir le consentement des personnes, puis on doit saisir le Comit consultatif sur le traitement de l'information en matire de recherche dans le domaine de la sant, et la CNIL. 2. Concevoir et rdiger un protocole II doit inclure les connaissances pralables sur le sujet, l'objectif de l'essai, les caractristiques des sujets (critres d'inclusion et d'exclusion), le droulement de l'tude et les modalits de suivi, les caractristiques des traitements, l'estimation du nombre de sujets ncessaire, le critre d'valuation principal, l'analyse statistique, la pharmacovigilance, la dure de l'tude, les points rglementaires, les besoins logistiques, la qualit et le rle des diffrents intervenants. 3. Financement Faire un calcul prcis du budget prvisionnel de l'essai (y compris assurance et droit fixe pay la DRASS). Rechercher un promoteur public ou priv. 4. Dtermination du lieu de la recherche Elle est fonction du type de recherche (aBID ou sBID). 5. Le promoteur II rdige une lettre d'intention destine aux autorits de sant. II fait une lettre au directeur et au pharmacien de l'hpital pour les avertir de la recherche. II dpose le dossier au Comit consultatif sur le traitement de l'information en matire de recherche dans le domaine de la sant (avis rendu dans les I mois) et la CNIL (avis rendu dans les 2 mois). 6. L'investigateur coordonnateur II dpose le dossier au CCPPRB (avis dans les 5 semaines). 7. Ncessit de trouver les patients ou les volontaires sains Consultation (hospitalire ou prive). Petites annonces ou Internet (peu pratiqu en France). Associations de patients. Co-investigateurs. 8. Trouver les co-investigateurs Parmi les mdecins hospitaliers, rseaux de mdecins, CROs (Clinical Research Organisation), centres d'investigation clinique. 9. Rdaction des contrats avec promoteur, investigateur(s), coordonnateur 10. Gestion de donnes (Data management) 11. Assurance qualit: monitorage, inspections, audit 12. Analyse des donnes 13. Publication ou rdaction d'un rapport

Source : Fiches Rev Prat, Rev Prat 2000, MdiFac, QCM Intest, 4 Dossiers dannales corriges par Hippocrate (1995 Nord, 1996 Nord et Sud, 1997 Sud) + 3 CCQCM (1995, 1997, 2000 ; celui de 1995 est identique celui de 2000)