SISTEMA CARDIOVASCULAR O sistema cardiovascular ou circulatrio uma vasta rede de tubos de vrios tipos e calibres, que pe em comunicao todas

s as partes do corpo. Dentro desses tubos circula o sangue, impulsionado pelas contraes rtmicas do corao.

Funes do sistema cardiovascular

1. transporte de gases
2. transporte de nutrientes 3. transporte de resduos metablicos 4. transporte de hormnios 5. intercmbio de materiais 6. transporte de calor 7. distribuio de mecanismos de defesa 8. coagulao sangnea

Corao : formado por 2 sistemas de bombeamento independentes (D e E) = 2 cmaras - trio e Ventrculo Ventrculo E = mais forte na ao de bombeamento
1. trio Direito 2. Valva Tricspide 3. Ventrculo Direito (via de entrada) 4. Ventrculo Direito (via de sada) 5. Valva Pulmonar 6. Artria Pulmonar 7. trio Esquerdo 8. Septo Interventricular 9. Ventrculo esquerdo 10. Valva Mitral 11. Aorta

Doenas cardiovasculares doenas coronarianas e dos vasos sanguneos e linfticos

Origem: congnito, doenas, hbitos adquiridos Fatores predisponentes : sexo, idade, raa, hereditariedade

hipertenso
fumo

colesterol

Diabetes

sedentarismo obesidade

Doenas do corao : Infarto agudo do miocrdio Insuficincia cardaca coronariopatia

INSUFICINCIA CARDACA = incapacidade do corao bombear sangue em quantidade suficiente para suprir demanda metablica dos tecidos perifricos. Este quadro pode ser decorrente de outras patologias do prprio corao ou de outros rgos.
IC Aguda : sbito, geralmente conseqncia de um infarto ou arritmia severa do , hemorragia severa, traumatismo cerebral grave ou choque eltrico de alta voltagem

IC Crnica: desenvolve gradualmente (anos) = possibilidade de adaptaes do corao vida prolongada com limitaes, quando tratada

Causas da IC :

Doenas que alteram a contractilidade = doena aterosclertica do

Doenas que exigem esforo maior do = hipertenso ou estenose da vlvula artica, enfisema pulmonar
Doenas que permitem maior quantidade de sangue chegar ao corao = hipertireoidismo, anemia severa, doenas congnitas do , insuficincia das vlvulas ICC = comprometimento dos V Sintomas: VE = pulmo comprometido = falta de ar aps esforo, chegando a ortopnia (falta de ar mesmo deitado) VD = edema de membros inferiores e outros orgos fadiga

 Diagnstico Ausculta cardaca e pulmonar Edema das pernas Radiografia do trax ( aumento do corao) Ecocardiografia

Tratamento da doena desencadeante Emagrecimento, reduo da ingesta de sal; diurticos, antiarrtmicos, cardiotnicos

DIGITLICOS

utilizados no tratamento da arritmia/disritmia melhorando a transmisso dos impulsos eltricos.

Extrato de diversas plantas contendo glicosdeos foram utilizados sculos antes da era crist
Scilla maritima - romanos =
tnico cardaco e diurtico

so

1785 - dedaleira para hidropsia 1799 - ao cardiotnica da dedaleira Digitalis purpurea

 1835 - Homole = extrato purificado de Digitalis purprea 1869 Nativelle = extrao aperfeioada digitalina cristalina 1872 - Frazer = natureza glicosdica dos digitlicos (acares = atividade) 1875 - Schiedeberg = isolamento da digitoxina (semelhante digitalina cristalina) inmeras pesquisas = elucidao da estrutura dos glicosdeos digitlicos
Digitlicos agem aumentando a fora de contrao do miocrdio (INOTROPISMO +) determinando aumento no volume de sangue ejetado alterando assim, o aporte de oxignio e nutrientes aos tecidos e rgos.

 1) aglicona ou genina = parte esteride responsvel pela ao farmacolgica 2) poro glicosdica aglicona pela OH do C3 = ligada

ESTRUTURA QUMICA DOS DIGITLICOS

X
CH3 CH3

R (5 ou 6 elementos)
17

C D
14

A acar-O H

B OH

Espacialmente: Estrutura atpica: estrutura em forma de U invertido considerando ligao CIS entre os anis A-B e C-D e a ligao TRANS entre os conjuntos AB e CD

Em relao aglicona : considerando o anel heterocclico substituinte em C17, os cardiotnicos so divididos em 2 grupos:

CARDENLIDOS : principal grupo dos digitlicos e mais usado na teraputica. Apresenta anel lactnico pentagonal lactona = ster cclico

O lactona 5 elementos

17

OH

 BUFODIENLIDOS: grupo com representantes em menor nmero e originados da Scilla martima ou do sapo Bufus vulgaris. Apresenta anel lactnico hexagonal ligado ao C 17

O O lactona 6 elementos

17

OH

Em relao poro glicosdica: - ligao ao C3 da aglicona - de 1 a 4 hexoses ligadas entre si :

H3C HO O OH

digitoxose
OH
OH O HO HO OH OH

glicose
OH O H3C HO OH OH

ramanose

H3C OH

OH

cimarose
OCH3

Os frmacos digitlicos podem ser obtidos por hidrlise qumica e/ou enzimtica das espcies de:
Digitalis lanata ou D.purpurea digitoxina, digoxina e gitoxina (folhas)
Strophantus komb ou S. gratus k-estrofantina e g-estrofantina (sementes)

O DIGOXINA
CH3

O lactona pentagonal

OH
CH3

H OH

H Aglicona = digoxigenina

H R-O H

R = 3 digitoxose + hexose acetilada em C4

RELAO ESTRUTURA x ATIVIDADE

Em relao aglicona = responsvel pela atividade farmacolgica

presena da OH na posio C14 juno CIS entre ao anis AB e CD representam configurao essencial para a atividade ( mudana para TRANS nesta ligao da digitogenina = perda da atividade em 50%)

introduo de grupos oxigenados (-OH, =O, -O-) ou insaturaes na estrutura bsica dos GC = atividade inotrpica modificao na lactona: epimerizao (posio do H no plano) do C 17 ou saturao = atividade

 substituio na aglicona - C17 por grupos (R) ster, nitrila ou cido, revelaram derivados com atividades inotrpicas = 49%, 66% e 0%, respectivamente
O OMe ster

CN nitrila O OH cido

a atividade cardiotnica deste grupo de frmacos parece estar relacionada capacidade da cadeia lateral (C17) polarizar-se na vizinhana do stio receptor onde o heterotomo (O) possui carga (-) e o C 20 parcialmente (+).

Em relao aos acares : propriedades A, M, D e E. A ou penetrabilidade celular est relacionada s OH que determinam a polaridade da estrutura.
residuos do acar protegem o C3 de biotransformao

reaes de esterificao ou cetalizao

nas OH originam derivados com reduzida atividade inotrpica demonstrando que estes grupos contribuem para a interao FxR

as 5-desoxiacares so mais ativas

que as respectivas estruturas com OH. Posies 2, 3 e 4 dos acares contribuem na interao especfica com o biorreceptor

ABSORO Diretamente dependente do nmero de OH que responde pelo grau de hidrofilidade, contrapondo-se lipofilidade = coeficiente de partio (P)
lanatsido digoxina digitoxina n de OH 8 6 5 P 16,2 81,5 96,5 absoro GI 10-40 % 70-85% 100%

BIOTRANSFORMAO

50-70% eliminao inalterada hidrlise da ligao glicosdica em C3, oxidao do C3 formando cetona, epimerizao do derivado com cido glicurnico = glicuronato rins
hidrlise
3 3

oxidao O

R-O

HO

conjugao
3

OH HO O HO HO2C glicuronato

c.glicur. HO

Contrao miocrdio Alterao da permeabilidade da membrana celular aos ons do meio extracelular = fluxo de Na e K atravs da bomba de Na/K
Este processo mediado pela ATP-ase que estimulada pelo de Na intracelular e de K do extracelular

Em paralelo e em menor escala, um sistema de troca de Na/Ca envolvido. A entrada de Ca na clula permite sua fixao troponina desencadeando assim a ligao Actina-Miosina determinando contrao do miocrdio. A reduo nos nveis de Ca representam a fase de relaxamento muscular.

troca de Na - K

troca Na - Ca

citoplasma K
+

Na+

Ca++

digital membrana
+ K interstcio ATPase Na/K Na+ Na+

Ca++

A inibio da ATPase Na-K pela digital resulta na diminuio da intensidade do ciclo Na-K e aumento do ciclo Na-Ca
A maior sada de Na compensada pela maior entrada de Ca que vai se unir s protenas contrteis aumentando afora de contrao do miocrdio

MECANISMO DE AO dos digitlicos teoria mais aceita

ligao especfica e de alta afinidade a biorreceptores da membrana da clula miocrdica

estes receptores fazem parte de uma sub-unidade da enzima ATP-ase Na+K+; com a inibio da ATP-ase, ocorre acmulo intracelular de Na+ ( reduz a intensidade no ciclo Na/K) e o carreador responsvel pela troca de Na+ e Ca+ ativado. Assim h de Ca+ por influxo e liberao do retculo endoplasmtico;

com o de Ca+, a troponina antagonizada e ocorre maior formao do complexo Actina-Miosina contrao miocrdica = inotropismo +

TOXICIDADE DOS DIGITLICOS a concentrao teraputica (0,8 2,0 g/mL) prxima concentrao txica Intoxicao moderada Vmitos Naseas Anorexia Bradicardia
Intoxicao aguda Diarria Viso turva Taquicardia Fibrilao ventricular