Os inseticidas pertencem a quatro grupos qumicos principais: Inibidores da acetilcolinesterase: Organofosforados e Carbamatos Organoclorados: So derivados do clorobenzeno, do ciclo-hexano ou do ciclodieno.

o. Foram muito utilizados na agricultura, como inseticidas, porm, seu emprego tem sido progressivamente restringido ou mesmo proibido. Ex: Aldrin, Endrin, BHC, DDT, Endossulfan, Heptacloro, Lindane, Mirex; Piretrides: so compostos sintticos que apresentam estruturas qumicas semelhantes piretrina, substncia existente nas flores do crisntemo (Pyrethrum). Alguns desses compostos so: aletrina, resmetrina, deltametrina, cipermetrina e fenpropanato. Ex: Decis, Protector, KOthrine, SBP.

Inseticidas inibidores da colinesterase: Organofosforados (OF) e Carbamatos (CARB) A crescente preocupao sobre a poluio ambiental por inseticidas clorados no degradveis no ambiente, tem levado ao uso dos organofosforados e carbamatos para vrias finalidades: agricultura, pecuria, ambiente domstico e em sade pblica. Este aumento deve-se sua eficcia como inseticidas, assim como ao fato de que estes compostos no se acumulam na natureza e so de decomposio relativamente rpida aps a aplicao. Embora ofeream menor risco para o meio ambiente, os inseticidas organofosforados (OF) e carbamatos (CARB) so altamente txicos para animais e humanos e as intoxicaes provocadas por esses compostos tm aumentado, particularmente, nos pases em desenvolvimento. Apresentao: Estes agrotxicos encontram-se sob a forma de p, grnulos, lquidos ou aerossis, em diferentes concentraes de acordo com a utilizao, se produtos para uso veterinrio, fitossanitrio, ou aplicadores profissionais (muito concentrados) ou aerossis de uso domstico (pouco concentrados). As preparaes lquidas em geral vm dissolvidas em hidrocarbonetos (xileno, tolueno...). Os inseticidas organofosforados so compostos orgnicos derivados do cido fosfrico e seus homlogos (cido fosfrico, tiofosfrico, ditiofosfrico e fosfnico). Os compostos organofosforados (OF) so, possivelmente, os inseticidas mais amplamente usados no mundo e os que mais causam intoxicaes e grande nmero de mortes, com mais de 35.000 formulaes diferentes em uso nos ltimos 40 anos. Mais de 50.000 compostos OF so conhecidos pelo homem, mas, pouco mais de 40 so usados como praguicidas. O primeiro OF sintetizado foi o tetraetilpirofosfato (TEEP) em 1854. A partir de 1932 comeou-se a investigar esses agentes, inicialmente como praguicidas e mais tarde para uso como agentes de guerra. So exemplos de Organofosforados: Azinfs etlico (Gusathion A), Clorpirifs (Dursban, Lorsban), Diclorvos (DDVP, Nuvan, Vapona), Dimetoato (Dimexion, Perfektion), Diazinon (Basudin, Diazitol), Fenitrotion (Sumigran, Sumithion), Fention (Baytrex, Lebaycid), Fosfamidon (Dimecron), Malation (Carbofs, Malatol, Malaton), Metamidofs (Tamaron), Monocrotofs (Azodrin, Nuvacron), Paration metilico (Folidol). Os carbamatos (CARB) fazem parte de um grande grupo de praguicidas sintticos, derivados de steres do cido carbmico. Foram desenvolvidos e usados em grande escala nos ltimos quarenta anos e mais de cinqenta carbamatos so conhecidos (WHO, 1986). Apresentam alta

eficincia praguicida, principalmente, atividade inseticida, baixa ao residual e baixa toxicidade em longo prazo, com amplo espectro de uso (MDIO e SILVA, 1995; ROSATI e col., 1995; MORAES et al., 1996). Atualmente, os carbamatos disponveis no mercado so: Aldicarb (Temik), Aminocarb (Metacil), Carbaril (Sevin), Carbofuran (Carboran, Furadan), Landrin (Landrin), Metacalmato (Bux), Metiocarb (Mesurol), Metomil (Lannate, Nudrin), Mexacarbato (Zectran), Propoxur (Baygon, Unden) (CCIn, 2000).

Ao Os inseticidas OF e CARB exercem suas aes biolgicas principalmente por inibio de enzimas. As esterases so o alvo. H inibio da acetilcolinesterase (AChE), que tem a ao de degradar o neurotransmissor acetilcolina (ACh). Com a AChE inibida, h acmulo de ACh nos receptores muscarnicos, nicotnicos e no Sistema Nervoso Central. De acordo com o tempo de recuperao da colinesterase, esta inibio considerada "irreversvel", tendo em vista a formao de um complexo mais estvel - no caso dos OF, e reversvel - no caso dos carbamatos, j que o complexo menos estvel, permitindo a recuperao da colinesterase mais rapidamente.

A fisiopatologia da intoxicao por carbamatos difere dos organofosforados em importantes aspectos: 1. Os carbamatos inativam a acetilcolinesterase temporariamente. A enzima carbamilada instvel e a regenerao da acetilcolinesterase relativamente rpida quando comparada com a enzima fosforilada. Assim, os praguicidas carbamatos so menos perigosos com relao exposio humana do que os organofosforados. 2. A dose necessria para provocar a morte e a dose necessria para determinar poucos sintomas de intoxicao substancialmente ampla para compostos carbamatos do que com os compostos organofosforados. 3. Os carbamatos penetram pobremente o SNC Cintica So bem absorvidos por todas as vias (oral, drmica, respiratria, pele e mucosas) por serem altamente lipossolveis. A presena de solvente orgnico (hidrocarboneto), comumente adicionado s formulaes dos agrotxicos, intensifica a absoro. A meia-vida plasmtica relativamente curta, podendo variar de poucos minutos a horas, dependendo do composto e da quantidade absorvida. Os inseticidas e seus produtos de biotransformao so rapidamente distribudos por todos os tecidos atingindo concentraes maiores no fgado e rins, mas no se acumulam por tempo prolongado. Os organofosforados, diferentemente dos carbamatos, atravessam com facilidade a barreira hematoenceflica, produzindo quadros neurolgicos. A eliminao urinria para a maioria dos compostos nas primeiras 48h.

Dinmica Farmacologia da transmisso do impulso nervoso Para que haja a transmisso sinptica necessrio que a ACh seja liberada do neurnio terminal e difundida atravs da fenda sinptica, ligando-se a um receptor ps-sinptico, transmitindo assim o impulso nervoso para um receptor colinrgico. A ACh sintetizada no neurnio a partir da acetilcoenzima A e da colina e responsvel pela neurotransmisso nas fibras pr-ganglionares simpticas e parassimpticas, nas psganglionares parassimpticas e na placa mioneural. A acetilcolina liga-se a receptores na membrana da clula ps-sinptica, permitindo ons fluir para dentro da clula ps-sinptica. Para cessar a estimulao e restabelecer a sensibilidade do receptor nova transmisso nervosa, a ACh precisa ser hidrolisada pela acetilcolinesterase continuamente. Na superfcie da acetilcolinesterase (AChE) existe um centro ativo para inativao (inativao por hidrlise) da ACh, com formao de colina e cido actico. A colina reutilizada pela clula pr-sinptica para produzir nova acetilcolina.

Como os OF e os CARB so inibidores da AChE, ocorre acmulo de ACh na sinapse. O excesso de acetilcolina inicialmente estimula e ento, subseqentemente, paralisa a transmisso na sinapse colinrgica. H estimulao dos receptores muscarnicos (efetor em clulas colinrgicas), nos receptores nicotnicos (junes neuromusculares esquelticas) e no Sistema Nervoso Central. Os inseticidas inibidores da colinesterase ligam-se ao centro estersico da molcula de AChE e cada um tem uma diferente afinidade nesse stio. A inibio ocorre porque os compostos OF fosforilam a enzima, formando um complexo estvel e geralmente irreversvel. Os compostos CARB carbamilam a enzima e formam complexos menos estveis, permitindo a recuperao da enzima mais rapidamente. A taxa de reativao da enzima carbamilada relativamente rpida quando comparada da enzima fosforilada nos OF. Ento a inibio da AChE pelo CARB to frgil que nenhuma reao de envelhecimento possvel, como ocorre com a enzima fosforilada.

Toxicidade A toxicidade dos CARB e OF so extremamente variveis (ver Quadro XX). Vrios fatores influem na toxicidade: Organofosforados: - Potencial de risco de cada substncia, dose, tempo e via de exposio; - Atravessam a barreira hematoenceflica e penetram no SNC, levando a quadros de moderados a graves; - Condies de sade: algumas doenas alteram nveis de AchE; - Idade: neonatos e grvidas tm baixa atividade colinestersica; - Alguns compostos altamente lipoflicos (fention, dissulfoton) depositam-se no tecido adiposo atuando por mais tempo e persistindo por longos perodos nos tecidos. Carbamatos:

- Tm inibio colinestersica de curta durao; - No penetram efetivamente no SNC, resultando toxicidade limitada; - Gravidade do quadro: usualmente leve a moderada; - O aldicarb (um carbamato) especialmente, tem alta toxicidade podendo levar a quadros severos e podem evoluir ao bito em poucas horas.

Apresentao de alguns OF e CARB de acordo com o tipo de uso e a toxicidade - DL50 VO (mg/kg) Organofosforados Azametiofs Bromofs Diazinon Diclorvos (DDVP) Dimetoato Disulfoton Fenitrotion Fention Fentoato Malation Metamidofs Mevinfs Monocrotofs (Azodrin) Naled Paration Temefs Triclorfon (Dipterex) DL50 mg/Kg 1010 1600 300 56 150 2,6 503 330 400 100 30 4 14 430 13 4202 560 Carbamatos Aldicarb Bendiocarb Carbaril Carbofuran Carbosulfan Dioxacarb Furatiocarb Isoprocarb Metomil Oxamil Pirimicarb Propoxur Tiodicarb DL50 mg/Kg 0,93 55 300 8 90 90 137 403 17 6 147 95 39

Manifestaes clnicas Os sintomas apresentam-se sob vrias combinaes, tpicos daqueles por excessiva estimulao dos diferentes receptores pela acetilcolina no sistema nervoso central e autnomo, assim como na juno neuromuscular esqueltica. Receptores Muscarnicos Glndulas excrinas: sialorria, sudorese, lacrimejamento; Olhos: miose, borramento visual, hiperemia conjuntival; Trato gastrintestinal: nusea, vmito, diarria, tenesmo, dor abdominal, incontinncia fecal; Sistema respiratrio: hipersecreo brnquica, rinorria, sibilos, broncoespasmo, dispnia, cianose;

Sistema cardiovascular: bradicardia, hipotenso, bloqueio AV; Aparelho urinrio: aumento freqncia urinria, incontinncia urinria. Receptores Nicotnicos Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertenso, palidez, midrase; Msculo esqueltico: fasciculaes musculares, fraqueza muscular, fadiga, cibras, paralisia, tremores, arreflexia, paralisia flcida, insuficincia ou parada respiratria por fraqueza muscular. Receptores Sistema Nervoso Central Sonolncia, letargia, labilidade emocional, coma, cefalia, confuso mental, ataxia, tremores, respirao tipo Cheyne-Stokes, dispnia, fadiga, convulses, depresso respiratria e cardiovascular. Atentar: - A gravidade e o tempo de incio dos sintomas dependem da composio qumica do inseticida, do tempo e da via de exposio; - Aps ingesto macia, os sintomas aparecem em minutos; - Na maioria dos casos tm incio de 30 min a 12 h. Nos compostos lipossolveis pode retardar at 24 h; - A manifestao mais grave e usual causa de bito a falncia respiratria do centro respiratrio, agravado por excessiva secreo traqueobrnquica e broncoespasmo; - Perda da conscincia e vmito predispem aspirao do contedo gstrico; - O quadro clnico apresentado pelo paciente constitui, freqentemente, uma emergncia mdica que requer atendimento urgente; - Produtos com solventes base de hidrocarbonetos podem predispor a pneumonia qumica por aspirao. Organofosforados Os sintomas em geral aparecem em 1-2h aps a exposio, podendo ser retardados em 12-24h sendo que, inicialmente, predominam as manifestaes muscarnicas e nicotnicas. O aparecimento de quadro nicotnico e do SNC indicam gravidade. Alguns pacientes intoxicados com certos orfanofosforados podem apresentar hlito de alho. Carbamatos Tm ao rpida e efeitos imediatos, cessando logo aps trmino da exposio. As manifestaes so de menor gravidade (leve a moderada), com predomnio de efeitos muscarnicos. O diagnstico clnico, com incio em 30 min e at 1-2 h aps a exposio, com cerca de 6 h de durao. Os sintomas so autolimitados pela reverso espontnea da colinesterase. A recuperao completa em 24 h. Os casos severos podem ser mais prolongados. A presena de grnulos escuros de Temik (Aldicarb), vulgarmente conhecido como "chumbinho", na lavagem gstrica, pode certificar o diagnstico.

Complicaes

Convulses prolongadas (conseqentes hipxia, na maioria das vezes), insuficincia renal (devido rabdomilise e fasciculaes) e pulmonares (intubao prolongada, ventilao mecnica e pneumonia aspirativa). Outras complicaes: hipoglicemia, hiperglicemia, hepatotoxicidade, coagulopatias, pancreatite. Diagnstico laboratorial - Determinao da atividade da colinesterase A dosagem da atividade pseudocolinesterase um exame til na intoxicao aguda, mas, com pouco valor na intoxicao crnica. Os testes para determinao da atividade da colinesterase no esto disponveis na grande maioria dos servios de sade que prestam assistncia aos pacientes agudamente intoxicados. Mesmo obtidos, a interpretao pode ser difcil, pois os nveis podem no correlacionar com o estado clnico e, alm disso, uma determinao da colinesterase isolada pode no confirmar, nem excluir uma exposio, porque o nvel normal baseado na populao estimada (valores de referncia) e existem altas variaes intra e inter-individuais nos nveis de colinesterase eritrocitria e plasmtica. Alguns quadros patolgicos podem levar diminuio da atividade da colinesterase plasmtica: hepatite, cirrose, uremia, cncer, alergias, gravidez. Por sua vez, alguns frmacos podem diminuir a atividade enzimtica: sulfatos, fluoretos, citratos, fenotiazinas, codena e outros. O diagnstico das intoxicaes por CARB usualmente fundamentado na avaliao clnica, pois os nveis de colinesterase normalizam-se rapidamente. - Creatinofosfoquinase (CPK) - Eletromiografia (nas intoxicaes por OF com dficit neuromotor) - Outros: hemograma, ionograma, gases arteriais, uria, creatinina, ECG, Rx de trax Correlao entre a gravidade, o quadro clnico e a atividade da colinesterase plasmtica das intoxicaes por organofosforados e carbamatos. Atividade da colinesterase plasmtica 50-90% 20-50%

Gravidade Exposio rpida Intoxicao Leve

Quadro clnico Sem sinais ou sintomas Nuseas, fadiga, mal-estar, miose, sialorria discreta, deambulao normal, fraqueza muscular mnima, clicas abdominais sem diarria. Salivao, lacrimejamento, miose, broncorria, broncoespasmo; bradicardia, vmitos, sudorese, clicas abdominais, incontinncia urinria e fecal, tremores, fraqueza, no deambula, fasciculaes, confuso, letargia, ansiedade.

Intoxicao Moderada

10-20%

Intoxicao Grave

Agravamento do quadro moderado; insuficincia respiratria, pupilas puntiformes, arritmias, paralisias, coma, 10% ou menos convulses.

Diagnstico diferencial Deve ser feito com outras intoxicaes (cogumelos de ao muscarnica, opiides, medicamentos de ao colinrgica e barbitricos), traumatismo cranioenceflico, acidente vascular cerebral, sndrome comicial e edema agudo de pulmo de origem cardiognica.

Tratamento Da Crise Colinrgica Aguda: O sucesso do tratamento depende de rpida e simultnea implementao: - Correo dos distrbios colinrgicos com administrao de doses adequadas de atropina; - Manuteno das funes vitais; - Descontaminao. Se o paciente tiver histria de exposio, mas apresentar-se assintomtico, deve-se mant-lo em observao por 6-8h. 1. Esvaziamento gstrico (mese ou Lavagem Gstrica) + Carvo Ativado seguido de catrtico; 2. Na ingesto de OF e certos carbamatos, usar CA em mltiplas doses devido ao ciclo enteroeptico; 3. Antagonista: SULFATO DE ATROPINA (Atropina): este frmaco bloqueia os efeitos muscarnicos decorrentes da estimulao colinrgica - Dose: Adultos: 1-4mg/dose, EV. Crianas: 0,01-0,05mg/kg/dose, EV; - Pode ser repetida a cada 15-30 min at que o paciente apresente sinais de atropinizao: secura das secrees pulmonares e de mucosas e o aumento da freqncia cardaca; - Alcanados esses sinais de atropinizao, ajustar a dose. A retirada da atropina deve ser gradual e restituda se surgirem manifestaes colinrgicas; 4. As intoxicaes por organofosforados normalmente necessitam de doses mais elevadas de atropina; 5. Os carbamatos, em geral, tm recuperao em cerca de 6h. Na persistncia do quadro, considerar possibilidade de outro diagnstico ou associao a OF; 6. Anttodo: PRALIDOXIMA (Contrathion): Age na reativao enzimtica da colinesterase e proteo da enzima no inibida. Tem maior eficcia quando administrado nas primeiras 24h da exposio. Tem efeito nas manifestaes nicotnicas (fraqueza muscular, depresso respiratria, etc.). Lembrar que potencializa os efeitos da atropina reduzindo suas doses teraputicas - Doses: adultos: 1 a 2g, a cada 4-6h, EV, diluda em 150mL de soro fisiolgico, de 30-45 minutos. No exceder 200mg/min. Crianas: 25-50mg/kg, EV, a cada 4-6h, diluda em 150mL de SF, por 30 minutos. No exceder 0,4mg/kg/min; - No indicado na intoxicao por carbamatos. Contra-indicado nas intoxicaes por carbaril. - Efeitos colaterais: taquicardia, laringoespasmo, rigidez muscular e bloqueio neuromuscular transitrio (relacionados infuso rpida), nuseas, hiperventilao, cefalia, tontura, diplopia;

7. Medidas para aumentar a eliminao: - Dilise e Hemoperfuso: no so indicadas pelo grande volume de distribuio dos OF e devido curta durao do quadro nas intoxicaes por carbamatos. A diurese forada no efetiva; 8. Medidas sintomticas e de manuteno: - Controle hidreletroltico: somente repor as perdas (vmitos, diarria, sudorese intensa); - Convulses: usar benzodiazepnicos, EV (seu uso impossibilita avaliao de outros parmetros); - Insuficincia respiratria: cuidados com a intubao e/ou ventilao mecnica.

Contra-indicao Aminofilina, succinilcolina, morfina e fenotiazinas por aumentarem o risco de arritmias cardacas graves. Complicaes neurolgicas 1. Sndrome intermediria (SI) Esta Sndrome tem sido relatada com o uso do paration, metil-paration, monocrotofs, metamidofs, fention e dimetoato. de aparecimento agudo, surgindo freqentemente entre 2496 h (1-4 dias) aps a recuperao da crise colinrgica aguda. Afetam pacientes conscientes, sem fasciculaes ou outras manifestaes colinrgicas. Caracteriza-se por fraqueza muscular especialmente flexores do pescoo, msculos respiratrios e musculatura proximal de membros superiores e pescoo. H risco de bito pela paralisia respiratria sbita. O diagnstico clnico. Suspeitar quando, aps recuperao da crise colinrgica, desenvolve-se dificuldade respiratria. O pronto e efetivo controle da insuficincia respiratria o fator preponderante para o tratamento da SI. Todos os intoxicados com produtos possveis de causarem SI devem permanecer no hospital por 3-5 dias aps a intoxicao e melhora da crise colinrgica aguda

2. Polineuropatia tardia induzida por OF Relatada com metamidofs, clorpirifs, fention, triclorfon, merfs, mipafs, fenofosfon, malation, isofenfs, leptofs. Esse quadro desenvolve-se de 10 dias a trs semanas (2-4 semanas) aps a exposio e aps a crise colinrgica. Segundo alguns autores, precisa existir agresso do OF a uma esterase identificada como esterase neurotxica ou neurophaty target esterase (NTE). O mecanismo de ao txica necessita de maiores investigaes. As manifestaes clnicas so progressivas e irreversveis: debilidade, ataxia, fraqueza muscular e paralisia, inicialmente distal (em pernas, progredindo para extremidades superiores), cibras dolorosas, parestesia, hiporreflexia. Aps um perodo de vrios dias a algumas semanas o processo se completa com lenta recuperao. Nos casos leves, os pacientes podem se recuperar aps vrios anos, mas, nos casos mais severos ocorrem sintomas persistentes como espasticidade resultante do dano da medula espinhal.

Nenhuma droga teraputica especfica tem provado ser til no tratamento. O uso de atropina e pralidoxima durante a fase aguda no previne a polineuropatia. A fraqueza muscular melhora com exerccios ou outras formas de fisioterapia.