I N F O R M A C I N

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PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTNEO

Antonio Clemente Ruiz de Almirn Servicio de Dermatologa. Hospital Clnico San Cecilio. Granada
Premio al mejor protocolo. Reunin de Residentes de Dermatologa Santa Cruz de Tenerife. Septiembre 2006

1. Introduccin y epidemiologa 2. Formas clnicas y diagnstico 3. Historia natural 4. Estadiaje y clasificacin TNM 5. Factores pronsticos 6. Biopsia del tumor 7. Generalidades del tratamiento
7.1. Excisin y mrgenes quirrgicos

9. Tratamientos adyuvantes
9.1. Interfern alfa 9.2. Quimioterapia en melanoma 9.3. Radioterapia en melanoma 9.4. Otros tratamientos

10. Algoritmos teraputicos

10.1. Algoritmo de tratamiento 10.2. Algoritmo de estudio de extensin 10.3. Algoritmo de seguimiento

8. Tratamiento de las reas ganglionares

8.1. Biopsia selectiva del ganglio centinela

11. Agradecimientos 12. Bibliografa

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1. Introduccin y epidemiologa
El melanoma cutneo es un tumor de origen melanocitario con una incidencia y mortalidad en aumento. Dado que los melanocitos proceden embriolgicamente de la cresta neural, la gran mayora de los melanomas se dan en la piel, pero tambin pueden aparecer en cualquier lugar donde podamos encontrar dichas clulas. As, existen tambin melanomas en mucosas, en coroides ocular, etc. Aunque existe la creencia popular de que los melanomas surgen porque un lunar se hace malo, actualmente ms del 50% de los mismos surgen sobre piel normal, sin lesiones melanocticas previas. La elevada incidencia de melanoma en los ltimos aos, unida a la gran mortalidad de este tumor (hay que recordar que, a pesar de suponer tan slo un 2-7% de los tumores cutneos, es responsable del 65% de la mortalidad por cncer de piel1,2), est generando gran alarma social tanto entre los pacientes como entre los mdicos, y esto hace que se estn buscando continuamente nuevas armas teraputicas que nos ayuden a combatir esta enfermedad. Este aumento de la incidencia en las ltimas dcadas est relacionado con una mejora en los mtodos de diagnstico, pero tambin con el envejecimiento de la poblacin y con factores externos como la exposicin a la luz solar3. A pesar de ello, y gracias en gran parte al diagnstico precoz y a las campaas de divulgacin y prevencin, la mortalidad est aumentando a un ritmo mucho menor2,3. Epidemiolgicamente el melanoma se da ms en la edad media de la vida2, aunque en los ancianos es ms frecuente encontrar tumores de mayor grosor, probablemente porque consultan ms tarde. Adems, mientras que en personas de ms de 70 aos predominan los melanomas nodulares y lentiginosos acrales, en jvenes son ms frecuentes los melanomas de extensin superficial. Respecto al sexo, es ms frecuente en mujeres que en hombres, a pesar de que en ellas la supervivencia es mayor. Esto parece estar en relacin con la localizacin ms frecuente de los melanomas, que en mujeres es las extremidades, con un mejor pronstico que los localizados en tronco, que son los ms frecuentes en hombres. Adems de la edad y el sexo, que son los principales marcadores epidemiolgicos de riesgo, existen otros factores que influyen en la aparicin de melanoma. As, son ms frecuentes tambin en personas con fototipos bajos, con presencia de mltiples nevos pigmentocelulares (sobre todo si son atpicos), y con historia de exposiciones repetidas al sol desde la infancia, sobre todo con quemaduras4. Tambin influyen la localizacin geogrfica, siendo menos frecuente conforme nos alejamos del Ecuador, y determinadas alteraciones genticas como mutaciones en el gen CDKN2A y el gen CDK4, relacionadas con el melanoma familiar. Todos estos factores epidemiolgicos se podran resumir en el siguiente fenotipo1: Mujer en la edad media de la vida que viva cerca del Ecuador, tenga un fototipo bajo, haga exposiciones agudas o intermitentes a la luz solar desde la infancia con quemaduras que han dejado el marcador de los lentigos actnicos

en la espalda, presente un elevado nmero de nevos, especialmente si son congnitos o atpicos, y tenga antecedentes de melanoma. La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento local del tumor y la produccin de metstasis por va linftica y hemtica que originan la diseminacin de la enfermedad y finalmente la muerte del paciente. El pronstico est en relacin directa con la precocidad del diagnstico y la eficacia del tratamiento, por lo que disponer de unos criterios ordenados y protocolizados se traducira en una disminucin importante de la mortalidad y del gasto sanitario. Nuestro objetivo es crear un protocolo asistencial dirigido a los pacientes con melanoma. Para ello intentaremos realizar una revisin de las evidencias cientficas actuales en el tratamiento de este tumor en sus distintos estadios y mostrar as un protocolo teraputico sencillo pero efectivo y que goce de un amplio respaldo en la literatura cientfica.

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2. Formas clnicas y diagnstico

Sin entrar en demasiados detalles, es necesario comentar la clasificacin que hicieron Clark y cols.5,6 de los distintos tipos de melanoma cutneo, ya que tiene inters en la prctica clnica habitual. Este autor fue el primero en distinguir entre melanoma de extensin superficial (MES), melanoma lentiginoso acral (MLA), melanoma nodular (MN) y lentigo maligno melanoma (LMM), describiendo adems las fases de crecimiento radial y vertical en cada uno de estos subtipos de melanoma.

1. Melanoma de extensin superficial: Es la forma ms frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, pero es ms frecuente en el trax de los hombres y en las extremidades inferiores de las mujeres. Clnicamente suele presentarse como una placa pigmentada de tamao variable, de color marrn oscuro, negro o pardusco, y de contornos asimtricos (fig. 1).
Fig. 1. Melanoma de extensin superficial.

Fig. 2. Lentigo maligno melanoma.

2. Lentigo Maligno Melanoma: Supone entre un 4 y un 15% de los casos de melanoma. Clnicamente se trata de una lesin pigmentada que aparece en reas fotoexpuestas, sobre todo en la cara y el cuello de personas de edad avanzada. Se relaciona por tanto principalmente con la exposicin solar crnica4. Este tipo de melanoma tiene una fase de crecimiento radial muy prolongada, pudiendo tardar varios aos en hacerse invasivo. Por ello decimos que estamos ante un lentigo maligno cuando la lesin est limitada a la epidermis y ante un lentigo maligno melanoma cuando la lesin se hace invasiva (fig. 2). 3. Melanoma nodular: Es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localizacin, siendo algo ms frecuente en el trax de los hombres y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento radial corta, e invade en profundidad de manera temprana. Clnicamente suele tratarse de una lesin sobreelevada, pigmentada y de coloracin marrn oscura o negra (fig. 3).

Fig. 3. Melanoma nodular.

4. Melanoma lentiginoso acral: Es el menos frecuente, representando <5% de los melanomas, pero es la forma ms frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiticos. Su localizacin preferente es en palmas, plantas y regin periungueal, y es ms frecuente en personas de edad avanzada (fig. 4).

Fig. 4. Melanoma lentiginoso acral.

Las caractersticas de cada una de estas variedades se resumen en la siguiente tabla: % MES LMM MLA MN 70-80 4-15 <5 10-15 Edad 30-40 60-70 50-60 45-55 Localizacin tronco / extremidades Cara y cuello Palmas, plantas y ungueal Cualquiera Fase radial Variable Larga Variable Corta

Simtrico Regulares Monocroma < 6 MM

A B C D

Asimtrico Irregulares Policroma > 6 MM

Fig. 5. Algoritmo clnico de diagnstico de melanoma (ABCD).

El diagnstico de melanoma se basa principalmente en la clnica y en la exploracin fsica, es decir, en la observacin de una lesin pigmentada asimtrica, de bordes irregulares y de coloracin heterognea. Estos criterios clnicos se resumen en el acrnimo ABCD7 (Fig. 5.- A: Asimetra; B: bordes irregulares; C: coloracin heterognea; D: dimetro mayor de 6 mm, aunque este ltimo criterio

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ahora est en entredicho8), que es til para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha9. Cuando existen nevus previos la observacin de cambios en los mismos tambin ha de alertar sobre la existencia de melanoma10. Los cambios iniciales ms frecuentes son el prurito, el aumento de tamao, los cambios en la coloracin y la forma, o el desarrollo de lesiones satlites. En lesiones ms evolucionadas pueden existir sangrado y/o ulceracin. Siempre que tengamos sospecha clnica de un melanoma la lesin debe ser biopsiada, a ser posible incluyendo toda la lesin.

Diagnstico

Fig. 6. Diferentes formas de dermatoscopia.

Adems de la clnica, los dermatlogos nos hemos proporcionado en los ltimos aos nuevos mtodos de diagnstico que aumenten la sensibilidad y la precocidad del mismo. As, hoy da contamos con numerosas formas de dermatoscopia y de monitorizacin de lesiones, dermatoscopia digital, tomografa de emisin de positrones, microscopa confocal, ultrasonografa transcutnea, tomografa de coherencia, etc. Toda esta tecnologa, si bien nunca sustituye a un dermatlogo experimentado, puede ayudarnos a realizar un mejor diagnstico que nos lleve a un ms precoz tratamiento.

3. Historia natural
La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento e invasin local, la produccin de metstasis por va linftica y hemtica, y finalmente la diseminacin de la enfermedad y la muerte del paciente. Esta historia natural se podra por tanto resumir en las siguientes fases11: Fase de crecimiento radial: en esta fase, que puede durar meses o aos, slo sobreviven las clulas intraepidrmicas que invaden hasta la capa basal y espinosa de forma radial, de manera que la capacidad de metastatizar es tericamente nula, y la extirpacin quirrgica sera curativa. Fase de crecimiento vertical: se produce la propagacin de las clulas tumorales hacia la profundidad de la dermis reticular y tejido subcutneo (Niveles III, IV y V de Clark). El tumor adquiere por tanto la capacidad de metastatizar. Invasin ganglionar ordenada ganglio a ganglio, sin existir por lo general saltos. Los ganglios ilacos, pararticos y mediastnicos se consideran metastsicos. Diseminacin hematgena: explica las metstasis en pulmn, hgado, cerebro y otros rganos.

Tasa de supervivencia a los 10 aos Niveles de Clark

93%

71%

59%

36%

0>
94 % Tasa de supervivencia a los 10 aos

1>
ndice de Breslow (mm) 82 %

2>

63 %

3>

61 %

4>
40 %

5>

Fig. 7. Niveles de Clark.

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Esta invasin en profundidad tiene su correlacin histolgica que se expresa con el espesor o grosor del tumor (ndice de Breslow) y con los niveles de Clark (fig. 7), que comprenden cinco niveles que reflejan el grado de profundidad y de penetracin en la dermis y en el tejido celular subcutneo. As, en el nivel I, el tumor estara confinado a la epidermis y no tendra capacidad de metastatizar. En el nivel II, el melanoma penetra a travs de la capa basal hasta alcanzar la dermis papilar. En el nivel III alcanza la unin entre la dermis papilar y la reticular, para ya invadir plenamente la dermis reticular en el nivel IV, y finalmente en el nivel V llegar al tejido celular subcutneo.

4. Estadiaje y clasificacin TNM

En el ao 2001 la American Joint Comitee on Cancer Staging revisaron la clasificacin TNM vigente hasta entonces, e introdujeron algunas modificaciones en la misma12. Simplifican el Breslow a 1, 2 y 4 mm y tienen en cuenta la presencia o no de ulceracin, por cuanto influye en el pronstico. Adems, tipifican adecuadamente la afectacin ganglionar, teniendo en cuenta la valoracin del ganglio centinela, y le dan valor a la LDH (enzima lctico deshidrogenasa). Esta nueva clasificacin se correlaciona mejor con la supervivencia que la anterior, y establece ciertos niveles de riesgo en funcin del estadio. A continuacin se resumen en las siguientes tablas los parmetros tumor primario (T), afectacin ganglionar (N) y metstasis a distancia (M): Clasificacin T T1 T2 T3 T4 Clasificacin N N1 N2 Breslow 1mm 1-2 mm 2-4 mm > 4 mm N Ganglios 1 ganglio 2-3 ganglios Ulceracin A: sin ulceracin y Clark II/III B: con ulceracin y Clark IV/V A: sin ulceracin B: con ulceracin A: sin ulceracin B: con ulceracin A: sin ulceracin B: con ulceracin Histologa A: micrometstasis B: macrometstasis A: micrometstasis B: macrometstasis C: metas en trnsito / satelitosis sin ganglios afectos

N3 Clasificacin M M1 M2 M3

4 o ms ganglios, conglomerado, o metas en trnsito/ satelitosis con ganglios afectos Sitio Piel, subcutneo o ganglios a distancia Pulmn Otras vsceras Cualquier sitio LDH Srica normal normal normal elevada

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En funcin de esta clasificacin se definen varios estadios que se resumen de manera didctica en la siguiente tabla: T1A N0 N1 N2 N3 III IA T1B IB T2A T2B T3A IIA T3B T4A IIB T4B IIC

Estadio IA

Estadio IB

Estadio IIA

Estadio IIB

Estadio IIC

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Adems de la estadificacin clnica, existe una estadificacin patolgica12 que tiene en cuenta adems el estudio histolgico de los ganglios locorregionales y que, por tanto, requiere la realizacin de la biopsia selectiva del ganglio centinela o de una linfadenectoma parcial o completa. Los estadios 0 y IA no requieren evaluacin patolgica, y en el resto de estadios los cambios ms importantes los encontraramos en el estadio III, que quedara de la siguiente manera: ESTADIO IIIA: T1-4a, N1a, M0 T1-4a, N2a, M0 ESTADIO IIIB: T1-4b, N1a, M0 T1-4b, N2a, M0 T1-4a, N1b, M0 T1-4a, N2b, M0 T1-4a, N2c, M0 ESTADIO IIIC: T1-4b, N1b, M0 T1-4b, N2b, M0 T1-4b, N2c, M0 Cualquier T, N3, M0

El inters de realizar un correcto estadiaje radica en que tiene por un lado implicaciones pronsticas, debido a que el estadio se correlaciona con la supervivencia y, por otro lado, implicaciones teraputicas, ya que en funcin del estadio deberemos planificar el tratamiento que hemos de realizar. En el siguiente grfico se expone la correlacin entre estadio y supervivencia.

100 80 60 40 20 0

Ia

Ib

IIa

IIb

IIc

IIIa

IIIb

IIIc

IV

Supervivencia a 5 aos

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5. Factores pronsticos
Ya hemos dicho que tanto el ndice de Breslow, sobre todo, pero tambin el nivel de Clark tienen importancia en cuanto al pronstico del paciente. El ndice de Breslow es una variable independiente de otros factores, que determina por tanto el pronstico y la supervivencia de los enfermos con melanoma. El pronstico tambin empeora al aumentar el nivel de Clark, pero tiene menor valor que el espesor medido por medio del ndice de Breslow13. Junto con el espesor en milmetros, el otro gran factor pronstico es el estado de los ganglios regionales, obtenido bien mediante el estudio histolgico del ganglio centinela, bien tras la realizacin de una linfadenectoma. Estos dos factores son los que ms condicionan la supervivencia de los pacientes con melanoma. Sin embargo, existen otros factores que tambin influyen en el pronstico13,14, como son la localizacin (los localizados en cuero cabelludo, manos y pies tienen peor pronstico), el sexo (las mujeres suelen presentar mejor pronstico), la edad (a mayor edad peor pronstico), el ndice mittico (mitosis/mm2, un alto ndice mittico presenta un peor pronstico), la respuesta inflamatoria al tumor (una intensa reaccin inflamatoria indicara un mejor pronstico), la regresin (indicara un peor pronstico) y la invasin vascular (tambin indicara un peor pronstico). Se est investigando la utilidad de otros marcadores que tengan utilidad pronstica en el estudio de enfermos con melanoma, como por ejemplo la deteccin de enzimas de tirosinasa en ganglios linfticos o en sangre, con el objetivo de detectar la presencia de tumor en los ganglios o de enfermedad diseminada, pero hasta el momento no se han obtenido resultados concluyentes.

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6. Biopsia del tumor

Es importante destacar que antes de iniciar cualquier actitud teraputica, el clnico debe disponer de una confirmacin histolgica del diagnstico, y para ello debe realizarse una biopsia del tumor sospechoso. El tipo de biopsia a realizar depender de las caractersticas del tumor y del paciente, pero en principio siempre ser preferible una biopsia excisional a una incisional, debido a que esta ltima tiene algunos inconvenientes: a veces se producen errores en el espesor mximo del tumor, tan slo sirve para confirmar el diagnstico, y no nos facilita los factores de histopronstico (afectacin de mrgenes, Clark y Breslow, ulceracin, satelitosis necesarios en todo estudio anatomopatolgico). Por tanto, a pesar de que existen evidencias de que no afecta al pronstico15, este tipo de biopsia debe reservarse slo para casos seleccionados en los que no se pueda realizar la exresis completa del tumor (habitualmente en tumores de ms de 2 cm de dimetro). En todos los dems casos se realizar una biopsia excisional con un margen de 2-5 mm, y posteriormente se programar una segunda intervencin con ampliacin de mrgenes si es necesario, de acuerdo con el estudio histolgico del tumor16. Otra modalidad de biopsia factible, y que cada vez cuenta con ms seguidores, es la biopsia intraoperatoria. Esta biopsia se realiza en el mismo acto quirrgico y, en funcin de sus resultados, se procede a realizar el tratamiento quirrgico. Sus ventajas principales radican en que evita la ansiedad ante el diagnstico al paciente y a sus familiares, y en que tambin evita la realizacin de un segundo acto quirrgico. Por todo ello algunos autores la consideran la tcnica de eleccin, si existe disponibilidad de la misma. Como hemos dicho antes, el estudio patolgico de cualquier melanoma debera incluir los factores de histopronstico1,10. Se consideran imprescindible el espesor de Breslow, la presencia o ausencia de ulceracin y satelitosis, la afectacin o no de mrgenes, y el nivel de Clark (en tumores de <1 mm de espesor). Tambin es recomendable obtener informacin acerca de la presencia o ausencia de regresin, el patrn de invasin, el tipo de infiltrado linfocitario y el ndice mitsico del tumor.

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7. Generalidades del tratamiento

Ya hemos comentado que la historia natural del melanoma se realiza mediante tres pasos principales: la invasin local, la diseminacin por va linftica y la diseminacin por va hematgena. Este comportamiento de la enfermedad es la que va a condicionar su tratamiento. As, pretendemos controlar la invasin local esencialmente con un tratamiento quirrgico adecuado y con mrgenes suficientes en funcin del espesor del tumor. Por otro lado, la diseminacin por va linftica se controla mediante la linfadenectoma teraputica, o mediante la biopsia selectiva del ganglio centinela, seguida o no de linfadenectoma, en determinados pacientes. Y por ltimo, la propagacin por va hemtica ocasiona la enfermedad generalizada, y por tanto es difcil de curar. En este caso slo queda intentar ciertos tratamientos adyuvantes, la mayora en fase de ensayo clnico.

7.1. Excisin y mrgenes quirrgicos

Son muchos los grupos que han estudiado la correlacin entre los mrgenes quirrgicos a la hora de extirpar un tumor y la supervivencia de los pacientes. Estos grupos establecen unos mrgenes en funcin del espesor del tumor que, si bien son esencialmente iguales, difieren ligeramente en algunos aspectos, como podemos ver en la siguiente tabla UK MSG In situ < 1 mm 1-2 mm 2-4 mm > 4 mm 2-5 mm 1 cm 1-2 cm 2-3 cm 3 cm WHO 5 mm 1 cm 1-2 cm 2 cm 2 cm AUSTRALIAN 5 mm 1 cm 1 cm 1 cm 2 cm AAD 5 mm 1 cm 1 cm 2 cm 2 cm DUTCH MSG 2 mm 1 cm 1 cm 2 cm 2 cm

Atrs quedaron las dcadas en las que se realizaban sistemticamente autnticas mutilaciones a los pacientes para intentar conseguir aumentos de supervivencia. Estudios ms serios por tanto han establecido las bases de la extirpacin quirrgica de nuestros melanomas estableciendo los siguientes mrgenes: MELANOMAS DE 2 mm: Existen varios trabajos realizados por Veronesi17,18 y cols para la OMS, Balch19 para el Melanoma Intergroup Comitee estadounidense, y dos estudios llevados a cabo por un grupo francs20 y otro sueco21, que concluyen que para melanomas de 2 mm es suficiente con una extirpacin con 1 cm de margen. Todos estos estudios demuestran que mrgenes mayores no aportan beneficios en trminos de supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, ni de desarrollo de metstasis.

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 MELANOMAS DE >2 mm: De nuevo Balch22 y un trabajo reciente llevado a cabo por Thomas23 y cols comparan mrgenes de 2 cm o ms en melanomas de distinto espesor, concluyendo que en tumores de >2 mm es suficiente la extirpacin quirrgica con mrgenes de 2 cm. Mrgenes menores en tumores de ese espesor podran constituir un perjuicio en trminos de supervivencia.

MELANOMAS DE > 4 mm: En melanomas de alto riesgo parece que la extirpacin con mrgenes de >2 cm no modifica la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad, ni las recidivas, y s que hace aumentar las complicaciones y los das de estancia hospitalaria, por tanto no estn justificados24. Respecto a los mrgenes en profundidad, es necesario llegar a la fascia muscular subyacente, pero sin extirparla, ya que no modifica la supervivencia y s dificulta la tcnica quirrgica.

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8. Tratamiento de las reas ganglionares

Durante un buen nmero de dcadas los distintos grupos de tratamiento de melanoma han venido realizando linfadenectomas electivas o profilcticas en todos los casos, basndose en un no muy escaso nmero de estudios no aleatorizados que promulgaban un aumento de la supervivencia con dicha tcnica. Pues bien, estudios ms rigurosos y serios han puesto en entredicho esa actitud tan agresiva demostrando que, lejos de aumentar la supervivencia, esas linfadenectomas sistemticas aumentan mucho la morbilidad del paciente y no obtienen ningn beneficio real en trminos de supervivencia. Son cuatro los trabajos al respecto, realizados por Veronesi25 y Cascinelli26 para la OMS, Balch27 de nuevo para el Melanoma Intergroup Comitee, y Sim28 para la clnica Mayo, y todos concluyen que la linfadenectoma electiva es intil para aumentar la supervivencia, y por tanto no debe ser realizada de rutina. Adems, Shen29 y cols realizan un metaanlisis de los cuatro trabajos anteriores, ratificando sus conclusiones, aunque este autor ya apunta la posibilidad de que algunos subgrupos de pacientes con melanoma puedan beneficiarse de la linfadenectoma electiva, y esto nos conduce directamente al concepto de biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC).

8.1. Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSCG)

Sin entrar en demasiados detalles, la tcnica de BSCG, descrita por Morton y cols en 199330, consistira en inyectar en las proximidades del tumor primario una sustancia que se absorba por va linftica de manera que podamos detectar cul es el primer ganglio de la cadena linftica en que drena el tumor, y as podemos ser capaces de extirparlo y analizarlo y detectar precozmente la presencia de micrometstasis (que daran la cara clnicamente mucho ms tarde). Por tanto la BSGC sera til en pacientes en estadio I y II (es decir, sin ganglios clnicamente afectados) para identificar as a esos subgrupos de pacientes que podran beneficiarse de una linfadenectoma regional, que ya no sera profilctica sino teraputica, por presentar metstasis ocultas. En un principio se utilizaba azul de isosulfn, pero actualmente la mayora de autores utilizan un radiotrazador que despus es captado con la ayuda de una gammacmara y una sonda empleada a tal efecto (fig. 8). La principal indicacin1,31 aceptada de la BSGC sera: Pacientes con enfermedad localizada y melanoma de espesor entre 1 y 4 mm. Sin embargo la mayora de autores tambin aceptan como indicaciones relativas: - Melanomas de > 4 mm en pacientes con buen estado general y sin enfermedades intercurrentes. - Melanomas de < 1 mm con factores de mal pronstico: regresin histolgica, ulceracin, embolizacin vascular y/o Clark > III. - Edad, individualizando cada caso.

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En la actualidad, casi todos los autores aceptan que la principal indicacin de la BSGC viene dada por el propio paciente, ya que se trata de una tcnica mnimamente invasiva y que da muchsima informacin respecto al pronstico, por lo que se debe individualizar cada caso. Por ello un paciente joven con un melanoma de <1 mm de espesor podra ser un excelente candidato a la tcnica, al igual que un paciente con un melanoma de > 4 mm pero que presente buen estado de salud y no tenga evidencias de enfermedad diseminada. La utilidad de la BSGC vendra dada por su valor en tres aspectos32: Valor diagnstico: es una tcnica muy poco invasiva y muy eficaz en la deteccin de metstasis ocultas, con una sensibilidad que vara segn los trabajos entre el 80 y el 100%31,33,34. Valor pronstico: al detectar afectacin ganglionar, ya que ha quedado demostrado que dicha afectacin es el principal factor pronstico independiente en los pacientes con melanoma, con un valor superior incluso al Breslow33. Valor teraputico: no por s misma, sino porque identificara precozmente a aquellos pacientes candidatos a una linfadenectoma teraputica y/o a recibir IFN. ste es el aspecto ms controvertido de la tcnica, y no son pocos los detractores de la misma que opinan que una vez hay afectacin ganglionar ya hay enfermedad diseminada y que por tanto es intil realizar esa linfadenectoma35. Por ello son necesarios ms estudios que evalen correctamente la utilidad que tendra sobre la supervivencia la realizacin de una linfadenectoma realizada precozmente tras una BSGC positiva, comparado con una linfadenectoma realizada ms tardamente una vez aparezcan metstasis ganglionares clnicamente detectables. Recientemente ste ha sido el objeto de estudio de un grupo dirigido por Morton36, en el que demuestran un ligero aunque estadsticamente significativo aumento de la supervivencia en el grupo de la BSGC respecto al grupo sujeto a observacin.

Fig. 8. Imgenes que ilustran la tcnica de la BSGC

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9. Tratamientos adyuvantes
9.1. Interfern alfa
Son muchos los tratamientos que se han ensayado en los pacientes con melanoma, pero hasta la fecha el frmaco que se ha mostrado ms beneficioso para estos pacientes es el interfern alfa (IFN). A la hora de establecer las indicaciones debemos diferenciar entre melanomas de riesgo intermedio (estadio II) y melanomas de alto riesgo (estadios IIB y III). Melanomas de alto riesgo: Los tres principales estudios llevados a cabo al respecto en EEUU han sido realizados por Kirkwood y cols, y en ellos demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) de un 10-20% con el tratamiento con IFN a dosis altas (nivel de evidencia A. Grado de recomendacin I). Respecto a la supervivencia global (SG), en el primero de ellos, el ECOG 168437, tambin se encontr un aumento de la misma, aunque el mismo grupo aos ms tarde revis los resultados y public que ese beneficio se haba perdido a largo plazo. El segundo estudio, el ECOG 169038, no mostr beneficios en trminos de supervivencia global, y el ms reciente ECOG 169439 s lo hizo. Por tanto parece claro que el IFN a dosis altas es til en trminos de supervivencia libre de enfermedad, pero falta por establecer su utilidad en trminos de supervivencia global. S parece claro que IFN a dosis bajas o intermedias no muestra ningn beneficio en estos pacientes de alto riesgo38,40. Melanomas de riesgo intermedio: Existen tres estudios europeos llevados a cabo por Grob41,42 y Pehamberger43 en los que demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad con IFN a dosis bajas (nivel de evidencia A. Grado de recomendacin I), pero no de la supervivencia global. Estos autores concluyen que, dado que el IFN es un tratamiento con una alta toxicidad y que no est libre de efectos secundarios, se le podra ofrecer a los pacientes como opcin teraputica, explicndoles de manera clara el riesgo/beneficio. En la siguiente tabla se resumen las principales evidencias cientficas que existen actualmente respecto al uso de IFN en pacientes con melanomas de intermedio o alto riesgo44,45. IFN Bajas dosis Melanoma riesgo intermedio Melanoma alto riesgo SLE SG SLE SG ? No IFN Altas dosis N/D ?

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9.2. Quimioterapia en melanoma

Una vez la enfermedad est avanzada, el pronstico de estos pacientes es francamente malo, y en ese caso la nica arma con la que cuenta el clnico es la quimioterapia. En la actualidad se han ensayado diversos frmacos tanto en mono como en poliquimioterapia, consiguiendo unos resultados variables y no todo lo buenos que nos gustaran. 9.2.1. Monoquimioterapia: El rgimen estndar que hasta la fecha ha logrado mayor porcentaje de respuestas es la Dacarbacina (DTIC). Este frmaco consigue un 20% de respuestas y un 4-6% de remisiones completas46. Sin embargo, diversos estudios estn mostrando resultados esperanzadores con otros quimioterpicos, como la Temozolamida, que es un anlogo de la DTIC an no aprobado, y cuyos estudios en fase II y III parecen mostrar una eficacia similar a la DTIC pero con algunas ventajas sobre sta47: se puede administrar por va oral con una buena biodisponibilidad, es mejor tolerado y atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que podra ser til en metstasis cerebrales48. Tambin se estn consiguiendo buenos resultados con la Fotemustina. Este frmaco parece obtener un porcentaje de respuestas comparable a la DTIC, pero atraviesa la barrera hematoenceflica y parece que podra ser til para retrasar la aparicin de metstasis en el Sistema Nervioso Central49. Otros quimioterpicos como las nitrosoureas, los alcaloides de la vinca, taxanos o cisplatino no han mostrado beneficios sobre la DTIC46. 9.2.2. Poliquimioterapia: En poliquimioterapia, la DTIC se ha combinado a numerosos frmacos con la esperanza de encontrar algn rgimen que mostrara beneficios en trminos de supervivencia con respecto al uso aislado de los mismos. Hasta la fecha, la pauta que se ha mostrado ms efectiva es la llamada pauta de Darmouth, en la que se combinan DTIC, BCNU, CDDP y Tamoxifeno, y en la que algunos autores consiguen respuestas de hasta un 55%50. Sin embargo, son necesarios ms estudios que avalen este aumento de respuestas y que demuestren claramente un beneficio que compense el aumento de toxicidad que conllevan estas terapias ms agresivas. Otras pautas comnmente usadas son

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la BOLD (bleomicina, vincristina, CCNU y DTIC) y la pauta CVD (cisplatino, vinblastina y DTIC), pero con respuestas menores que con la pauta de Darmouth46,50. S se ha visto que, aunque el Tamoxifeno de forma aislada no es eficaz, al usarlo en combinacin con otros citotxicos (como en la pauta de Darmouth) se consiguen unos mejores resultados, ya que parece tener efectos sensibilizadores sobre tumores resistentes51. Otras combinaciones, incluso algunas usando dosis supraletales de citotxicos, no han mostrado por el momento beneficios claros que compensen el aumento de toxicidad. En el caso de estadios IIIc con presencia de letlides o metstasis en trnsito en una extremidad y que no son susceptibles de ciruga se estn consiguiendo buenos resultados con la perfusin hipertrmica de quimioterpicos como el cisplatino o el melfaln (asociado o no a TNF alfa)52. 9.2.3. Bioquimioterapia: La bioquimioterapia consiste en asociar citocinas como el IFN o la IL-2 a los tratamientos con citostticos, de manera conjunta o secuencial, con el objetivo de buscar sinergismos entre los mismos que mejoren las respuestas obtenidas con dichos frmacos por separado. Sin embargo, hasta la fecha varios estudios no han conseguido demostrar beneficios en trminos de supervivencia, y s un aumento muy notable del coste y de la toxicidad, por lo que son necesarios nuevos estudios que avalen dichas combinaciones53,54,55. A pesar de ello, la mayora de esos autores tambin coinciden en sealar que un pequeo porcentaje de pacientes s podra beneficiarse de la bioquimioterapia, consiguiendo excelentes respuestas, e incluso remisiones completas. Es necesario por tanto disear nuevos ensayos que nos permitan definir las caractersticas clnicas y el perfil de esos pacientes que podran ser candidatos a dicha terapia.

9.3. Radioterapia en melanoma

Aunque clsicamente siempre se ha considerado al melanoma un tumor radiorresistente, ciertos estudios avalan la utilidad de la radioterapia en el tratamiento de los pacientes con melanoma. Esta creencia generalizada de que la radioterapia es intil en el manejo de esta enfermedad ha hecho que tan slo el 1% de los melanomas sean tratados con radioterapia, frente al 23% que podran ser subsidiarios de la misma en algn punto de su enfermedad56. As, en la actualidad existen diferentes situaciones clnicas en las que la radioterapia podra jugar un papel importante como parte del manejo de estos pacientes: Tratamiento adyuvante: muchos autores defienden la utilidad de la radioterapia a dosis bajas tras la ciruga, y afirman que se consigue un control locorregional de la enfermedad superior a la

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ciruga sola, y una supervivencia similar o incluso superior. Estara indicado principalmente en tumores de cabeza y cuello, en recidivas locales tras diseccin ganglionar, cuando hay mltiples ganglios afectos, cuando hay ganglios mayores de 3-4 cm, extensin extracapsular, o se ha realizado una diseccin incompleta57. Tratamiento paliativo: la radioterapia es muy efectiva en metstasis cerebrales (hay ensayos que evalan su eficacia con/sin Temozolamida58), cutneas u seas, para reducir el dolor debido al efecto masa del tumor o sus metstasis, sangrado metastsico, o en compresiones del cordn espinal, donde es la tcnica de eleccin. Alternativa a la ciruga: en aquellos casos donde la ciruga no es posible, como por ejemplo en lntigo maligno melanoma irresecables o en recidivas locales demasiado extensas, algunos autores han conseguido buenos resultados usando la radioterapia como tratamiento alternativo57.

9.4. Otros tratamientos

Excisin quirrgica de metstasis: en casos seleccionados, el tratamiento quirrgico de algunos casos de oligometstasis puede aumentar la supervivencia de los pacientes59,60. Sin embargo, es necesario individualizar y valorar cada caso, ya que no se puede recomendar de manera universal. Vacunas: La inmunoterapia activa trata de aprovechar la propia respuesta inmune del husped frente a las clulas tumorales, para as conseguir influir en la historia natural de la enfermedad. Esta inmunoterapia por tanto no tendra un efecto citotxico directo, sino que tratara de que el sistema inmune reaccionase frente a antgenos de las clulas tumorales. Las mayores dificultades se deben a la heterogenicidad antignica del tumor, a la distinta respuesta a los antgenos y a fenmenos de escape del control tumoral1. En la actualidad hay numerosos estudios tratando de dilucidar el papel de las vacunas antitumorales en el tratamiento del melanoma en fase avanzada. Existen numerosos tipos de vacunas61: inmunizacin con Ag de melanoma, con clulas de melanoma completas autlogas o heterlogas, con lisados tumorales, con clulas dendrticas Con resultados esperanzadores en algunos casos. Sin embargo, son necesarios ms ensayos que demuestren su utilidad en trminos de aumento de supervivencia y que definan el perfil de los posibles candidatos a estas terapias. Terapia antisense: el Genasense (Oblimersen) es una molcula proapottica que acta bloqueando el bcl-2 con la que se est ensayando en combinacin con Dacarbacina, consiguiendo mejores resultados que con el quimioterpico solo62.

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 Otros tratamientos: Se estn ensayando nuevas modalidades teraputicas con diversas citoquinas (GM-CSF, IL12, IL18, BAY 50-4798), terapia gnica intratumoral, inhibidores de la seal de transduccin (STI 571, CCI 779, BAY 43-9006), inhibidores de la angiognesis (talidomida, taxanos a dosis bajas), pero hasta la fecha los resultados no son concluyentes y todava no existe suficiente evidencia cientfica para recomendarlos en ningn protocolo. Es de esperar que en los prximos aos alguno de estos frmacos ofrezca alguna ventaja sobre los tratamientos estndares actuales.

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10. Algoritmos teraputicos

10.1. Algoritmo de tratamiento
TUMOR SOSPECHOSO

Biopsia excisional con 5 mm y estudio AP MELANOMA

Breslow < 1 mm

Breslow 1-4 mm

Breslow > 4 mm

Margen 1 cm Seguimiento

Margen 2 cm Ganglio Centinela Ganglio -

Margen 2 cm Linfadenectoma / Ganglio Centinela Ganglio + Linfadenectoma + IFN d Ganglio IFN d

* En casos seleccionados realizar BSGC (ver indicaciones)

IFN

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10.2. Algoritmo de estudio de extensin

MELANOMA

ESTUDIO DE EXTENSIN

Breslow < 1 mm

Breslow > 1 mm

Anamnesis, exploracin fsica y seguimiento

Ganglios Anamnesis, EF + Analtica (HG, BQ, LDH, GOT/GPT/FA/yGT) + Rx Trax y Eco Heptica

Ganglios +
dem + TC Toracoabdominal +/TC Craneal (opcional) +/PET (si disponible)

10.3. Algoritmo de seguimiento

Seguimiento

Estadio IA Anamnesis y EF Estadio IB-III Anamnesis y EF Analtica RX Trax ECO ABD/TC

1 AO 6m 1 AO 3m 6m 6m Anual

2 AO Anual 2 AO 6m Anual Anual Anual

Sucesivos Anual Sucesivos Anual Anual Anual Anual

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11.- AGRADECIMIENTOS. 11. Agradecimientos La presente revisin no podra haber sido hecha sin el apoyo del Servicio de Dermatologa del Hospital Clnico San Cecilio de Granada, y en especial de la Unidad de Melanomas, magistralmente dirigida por mi tutor y maestro Salvio Serrano. Tambin me gustara agradecer su apoyo y comprensin a mis compaeros residentes: Vivi, Lupe, Jess, Fran y Cristina (que me meti en la cabeza embarcarme en este proyecto), sin los cuales tampoco podra haber visto la luz este trabajo. A todos ellos, y en especial a mi familia y a Esther, por apoyarme, sostenerme y soportarme cada da que he pasado preparando esto, muchas gracias.

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