Rev Bras Otorrinolaringol. V.69, n.2, 261-5, mar./abr.

2003

RELATO DE CASO CASE REPORT

Granulomatose de Wegener: relato de caso

Wegeners granulomatosis: a case report

Carlos E. B. Rezende1, Rubens E. C. Rodrigues1, Ricardo Yoshimura2, Ivan Puleo Uvo3, Priscila B. Rapoport4

Palavras-chave: granulomatose de Wegener, vasculite, otorrinolaringologia. Key words: Wegeners granulomatosis, vasculitis, otolaryngology.

Resumo / Summary

Granulomatose de Wegener uma doena sistmica, idioptica e rara, com acometimento das pequenas artrias dos tratos respiratrios superior e inferior e rins, levando necrose e granuloma estes rgos. Neste trabalho relatamos e discutimos o caso de uma adolescente, do sexo feminino, de apresentao inicial atpica e com evoluo favorvel aps o diagnstico precoce e tratamento adequados.

egeners Granulomatosis is a rare systemic idiophatic disease. This disease has predilection for both the upper and lower respiratory tract and the kidney. In this paper we describe and discuss a case of Wegeners Granulomatosis, with atypical manifestations and favourable evolution after adequate diagnoses and treatment.

Residentes do terceiro ano de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da FUABC. Residente do primeiro ano de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da FUABC. 3 Auxiliar de ensino da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da FUABC. 4 Professora Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da FUABC. Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da FUABC Av. Prncipe de Gales 821 Santo Andr SP Brasil 09060-650 Tel (0xx11)449-3347 Endereo para correspondncia: Rubens E. C. Rodrigues Rua Estrada Velha da Penha 88 apto 72 bloco 2, 03090-020 Tatuap So Paulo SP. Artigo recebido em 28 de fevereiro de 2002. Artigo aceito em 28 de maro de 2002.
2

REVISTA BRASILEIRA DE OTORRINOLARINGOLOGIA 69 (2) PARTE 1 MARO/ABRIL 2003 http://www.sborl.org.br / e-mail: revista@sborl.org.br

261

INTRODUO Em 1931, Klinger1 descreveu um caso de um paciente com doena de vias areas superiores, morto aps insuficincia renal. Em 1936, Friedrich Wegener2 relatou um caso idntico e, em 1939, reportou a primeira srie de casos da molstia que ficaria conhecida como Granulomatose de Wegener (GW). Fiemberg3, em 1953, introduziu conjuntamente com Carrington e Liebow4 o conceito da Granulomatose de Wegener limitada. Eles observaram que a doena poderia restringir-se a apenas um ou mais rgos e, no necessariamente, apresentaria um envolvimento das trs regies-alvo (vias areas superiores, inferiores e rim). Este conceito foi reforado subseqentemente por Cassan e seus colaboradores5. Em 1954, Godman e Churg6 delinearam os trs critrios clssicos para o diagnstico da granulomatose de Wegener: a presena de leses granulomatosas necrotizantes no trato respiratrio, vasculite e glomerulonefrite. Granulomatose de Wegener uma doena sistmica idioptica rara, imunologicamente mediada, caracterizada por acometer as pequenas artrias dos tratos respiratrios superior e inferior e do rim, provocando reao inflamatria com necrose, formao de granuloma e vasculite nestes rgos. Estudos americanos demonstram uma prevalncia de 3 casos para cada 100.000 pessoas7,8. A idade mdia do diagnstico costuma estar entre 20 e 40 anos e o sexo masculino mais acometido do que o feminino numa proporo de 1,5:1,0. uma doena incomum em pessoas da raa negra9. O diagnstico baseia-se no quadro clnico, no exame antomo-patolgico dos rgos envolvidos e na positividade do ANCA-c (antinuclear cytoplasmic antibodies). O tratamento feito com drogas imunossupressoras e deve ser institudo o mais precocemente possvel, pois trata-se de um enfermidade grave, que leva morte devido a infeces e, principalmente, falncia renal. Como sintomas gerais iniciais, o paciente costuma apresentar febre, anorexia, emagrecimento, fadiga e fraqueza9. O trato respiratrio alto est envolvido em 70 a 100% dos casos. As manifestaes mais freqentes envolvem o nariz e os seios paranasais (em 80 a 90% dos casos) e so: obstruo nasal crnica com rinorria clara, ulcerao e edema da mucosa nasal, parosmia, epistaxe e cefalia. Perfurao do septo nasal e ulcerao e eroso do vmer so clssicas. A deformidade do nariz em sela, devido destruio da cartilagem nasal e do vmer, ocorre em apenas 3,5 a 7% dos casos. Estas leses so freqentemente infectadas secundariamente por Staphylococcus aureus7,10,11. Podem ocorrer otite mdia secretora, otite mdia crnica, com perfurao da membrana timpnica, otalgia e otorria. Ainda existem casos descritos de disacusia sensorioneural, vertigens e tinnitus em pacientes com granulomatose de Wegener12..

A prevalncia do envolvimento otolgico est em torno de 35%, e relaciona-se vasculite e ao bloqueio da tuba auditiva por acometimento da rinofaringe7,12. Paralisia facial encontrada em 8 a 10% dos casos e resulta de vasculite do vasa vasorum do nervo facial, ou de invaso granulomatosa do tecido da orelha mdia, ou de leso granulomatosa primria do nervo ou da combinao destes fatores. O envolvimento pulmonar tambm extremamente comum (70 a 90% dos casos). Tosse produtiva, dispnia, hemoptise, dor e desconforto torcico so os principais sintomas. Anormalidades nas radiografias do trax so vistas em mais de 90% dos casos, e incluem leses nodulares escavadas no calcificadas, largas, mltiplas e bilaterais. As caractersticas nefrolgicas da granulomatose de Wegener so predominantemente representadas por glomerulonefrite focal necrotizante, que leva falncia renal e morte. Anormalidades renais so encontradas em 50 a 90% dos casos. Hematria, leucocitria e anormalidades nas mensuraes de uria e creatinina so as alteraes encontradas nos exames dos doentes. Manifestaes cutneas (petquias e leses ulceradas) ocorrem em aproximadamente 40% dos pacientes, nas extremidades dos membros inferiores. Mialgias e artralgias migratrias so freqentes (40 a 70%), mas efmeras. Acometimento ocular, cardaco e do sistema nervoso central ocorrem em cerca de 40% dos casos e so inespecficos. Disfonia, estridor larngeo, sibilos, ulcerao e edema oral e gengivite complementam o acometimento de cabea e pescoo7. O padro-ouro para o diagnstico da granulomatose de Wegener a descoberta de vasculite granulomatosa necrotizante no exame antomo-patolgico do tecido doente biopsiado. A necrose costuma ser extensa, com debris leucocticos e microabscessos polimorfonucleares. As leses granulomatosas apresentam polimorfonucleares, clulas plasmticas, raros eosinfilos e linfcitos e, especialmente, clulas gigantes multinucleadas. A vasculite caracterizada pelo envolvimento de arterolas e vnulas, com conseqente ocluso da luz vascular10. O tecido pulmonar, obtido preferencialmente por toracotomia aberta, oferece o mais alto rendimento diagnstico, revelando quase sempre uma vasculite granulomatosa necrotizante10,11. O achado de ttulos elevados de ANCA-c serve para consubstanciar o diagnstico. Os ANCA-c so anticorpos circulantes contra elementos do ncleo do citoplasma de neutrfilos e moncitos. A imunofluorescncia indireta o melhor mtodo para titulao do ANCA-c. Valores a partir de 1/16 so considerados positivos7,9-11. Muitos investigadores acreditam que o ANCA-c altamente especfico para granulomatose de Wegener, com

REVISTA BRASILEIRA DE OTORRINOLARINGOLOGIA 69 (2) PARTE 1 MARO/ABRIL 2003 http://www.sborl.org.br / e-mail: revista@sborl.org.br

262

98% de especificidade e com sensibilidade variando entre 34 e 92%. Entretanto, outros autores relatam positividade do ANCA-c em outras vasculites e sndromes autoimunes, como a poliarterite nodosa e a doena de Kawasaki7. A granulomatose de Wegener limitada apresenta menor positividade do ANCA-c (60% dos casos ), assim como GW em remisso9. O diagnstico baseia-se na histria clnica, nos achados de exame fsico, radiolgicos, tomogrficos, antomopatolgicos e na positividade do ANCA-c9,4. Diagnsticos positivos so raramente feitos em formas muito precoces de GW e em casos de GW limitada9. Em sua manifestao tpica, o complexo clnicopatolgico clssico da GW permite habitualmente a diferenciao imediata de outros distrbios, tais como poliarterite nodosa, sndrome de Churg Strauss, linfoma, abuso de cocana, granuloma mdio-facial, sndrome de Goodpasture, tuberculose e demais doenas granulomatosas912 . O tratamento da GW est baseado na utilizao de drogas imunossupressoras. Preconiza-se o uso de ciclofosfamida, administrada nas doses de 2 mg/ Kg/ dia, por via oral. A contagem de Leuccitos deve ser monitorizada atentamente durante a terapia, e a posologia ajustada de forma a manter a contagem de neutrfilios acima de 3.000/ mm. A ciclofosfamida deve ser continuada por 1 ano aps a induo da remisso completa e, da em diante, ser reduzida gradualmente at poder ser suspensa. No incio da terapia, os glicocorticides devem ser administrados juntamente com a ciclofosfamida. Em geral, utilizada a prednisona, 1 mg/ Kg/ dia, inicialmente (no 1 ms de terapia), segundo um esquema dirio, com converso gradual para um programa de dias alternados, seguido por reduo e suspenso aps aproximadamente 6 meses. Alguns relatos indicam um efeito benfico da associao sulfametoxazol-trimetoprim no controle das infeces secundrias da GW, porm no existem dados concretos para confirm-lo, particularmente nos pacientes com doena renal e pulmonar graves. A sobrevida mdia dos doentes de 8 anos e meio; a sobrevida em 10 anos estimada em 40%, se houver envolvimento do rim e, em 60 a 70% se no houver comprometimento renal7. APRESENTAO DE CASO CLNICO E.I.P., com 18 anos, do sexo feminino, branca. H 2 meses, iniciou quadro de cefalia frontal e em hemiface esquerda, em peso, sem irradiao, de incio insidioso, com piora progressiva, acompanhada de obstruo nasal, rinorria purulenta anterior e posterior, epistaxe, cacosmia, e febre no medida. Procurou atendimento mdico com 5 dias de histria, quando foi tratada com amoxicilina por 10 dias, devido suspeita de rinossinusite aguda. Evoluiu com piora

do estado geral, febre alta, dor torcica, dispnia, tosse produtiva com expectorao esverdeada, otalgia, otorria e hipoacusia bilateral. Nesta ocasio, procurou novamente auxlio mdico, e foi ento internada para melhor avaliao e tratamento no Hospital Municipal Universitrio de So Bernardo do Campo. Apresentava-se com emagrecimento de 8 Kg, astenia, vertigem e artralgia em joelho direito. No havia nenhum antecedente pessoal ou familiar relevante. Ao exame fsico geral apresentava-se descorada ++/ 4, desidratada +/4, afebril e taquicrdica (FC: 120 bpm). Ao exame otorrinolaringolgico, apresentava perfurao central ampla de membrana timpnica bilateralmente, com otorria em grande quantidade, deformidade do dorso nasal em sela, abundantes crostas acastanhadas em ambas as fossas nasais, septo nasal ntegro mas com mucosa de aspecto granuloso, conchas nasais inferiores e mdias hipotrficas. Boca e orofaringe sem alteraes. ausculta pulmonar: murmrio vesicular presente bilateralmente, com sibilos esparsos discretos, roncos e estertores creptantes difusos, principalmente em hemitrax direito. Havia petquias em membros inferiores. Demais aparelhos sem alteraes. Foi solicitada uma srie de exames subsidirios para tentar se estabelecer o diagnstico, a etiologia e a extenso da doena. O hemograma mostrava uma anemia normocrmica normoctica e leucocitose sem desvio esquerda (19.500 leuccitos). A radiografia e a tomografia computadorizada de trax apresentavam uma imagem sugestiva de abscesso em tero mdio e superior de pulmo direito; calcificao junto ao hilo pulmonar direito, focos pneumnicos esquerda e derrame pleural bilateral. Na tomografia computadorizada de seios paranasais, notava-se um espessamento do revestimento mucoso da fossa nasal; comunicao dos seios maxilares com a cavidade nasal bilateralmente, conchas nasais inferiores e mdias hipotrficas; material com densidade de partes moles nos seios maxilares, etmoidais, esfenoidais e frontais (Figuras 1, 2, 3 e 4 ). A pesquisa de BAAR no escarro resultou negativa em vrias amostras. O exame de PPD, a sorologia para o HIV e o FTA-ABS tambm resultaram negativos. A cultura do escarro foi positiva para Pseudomonas e negativa para fungos. A cultura do lquido pleural mostrou-se negativa para BAAR e fungos. broncoscopia visualizou-se leso ulcerada e compresso extrnseca do brnquio fonte direito. Foi ento realizada bipsia da leso, cujo exame antomo patolgico (A-P) demonstrou extensas reas de necrose e exsudato de neutrfilos. O exame A-P de bipsia realizada em mucosa nasal resultou em processo inflamatrio crnico inespecfico.

REVISTA BRASILEIRA DE OTORRINOLARINGOLOGIA 69 (2) PARTE 1 MARO/ABRIL 2003 http://www.sborl.org.br / e-mail: revista@sborl.org.br

263

Figura 1. Corte coronal, mostrando acometimento de seios maxilares e etmoidais anteriores.

Figura 2. Corte axial , evidenciando comprometimento de seios maxilares e fossas nasais.

Figura 3. Corte axial, evidenciando comprometimento de seios etmoidais.

Figura 4. Corte axial com acometimento de seio frontal.

A titulao do ANCA-c teve resultado positivo (1/32). Aps a positividade do ANCA-C, optou-se por nova bipsia de mucosa nasal, mas, desta vez, sob viso microscpica, para se firmar o diagnstico de granulomatose de Wegener. O A-P revelou fragmentos de mucosa respiratria parcialmente revestidos por epitlio pavimentoso estratificado, apresentando no crion, numerosas estruturas vasculares de pequeno calibre, cuja parede estava permeada por neutrfilos e eosinfilos, entremeados por edema e infiltrado misto. Alguns vasos com ntida agresso da parede, com reas de necrose fibrinide. O quadro histolgico sugeria vasculite granulomatosa necrotizante. A funo renal, pesquisada pela dosagem de uria e creatinina, estava preservada. O exame de urina I mostrava uma micro-hematria discreta. audiometria tonal, detectou-se uma disacusia condutiva leve a severa bilateral, ascendente e simtrica. Havia boa discriminao audiometria vocal.

A paciente evoluiu com piora clnica, radiogrfica e tomogrfica, mesmo com antibioticoterapia de amplo espectro. Vrios antimicrobianos bactericidas e bacteriostticos foram introduzidos, levando-se em conta o quadro clnico e os resultados dos exames subsidirios realizados pela doente. Ceftriaxone, clindamicina, vancomicina, metronidazol, imipenem, amicacina, tazocin, anfotericina B e esquema trplice para tuberculose foram utilizados seqencialmente pela clnica mdica para tentar conter o quadro infeccioso, sem sucesso. Aps a positividade do ANCA-c e o resultado da segunda bipsia de mucosa nasal, firmou-se o diagnstico de granulomatose de Wegener e institui-se o tratamento com ciclofosfamida e prednisona. No incio deste tratamento, a paciente foi submetida a pneumectomia parcial direita, por extenso acometimento e destruio de seu pulmo direito. Aps a cirurgia e a continuidade da terapia imunossupressora, a paciente apresentou melhora importante e obteve alta hospitalar depois de 15 dias.

REVISTA BRASILEIRA DE OTORRINOLARINGOLOGIA 69 (2) PARTE 1 MARO/ABRIL 2003 http://www.sborl.org.br / e-mail: revista@sborl.org.br

264

DISCUSSO A paciente no se enquadrava no perfil mais comum para que houvesse a suspeita de granulomatose de Wegener. Embora com quadro clnico suspeito, o fato de ser do sexo feminino e adolescente contrariava os dados da literatura. Em um primeiro momento, levantou-se a hiptese de que se tratasse de uma tuberculose associada a infeco bacteriana secundria em vias areas superiores e inferiores, o que no foi confirmado atravs de exames subsidirios. A introduo do esquema trplice para tratamento de tuberculose tambm no alterou o curso da doena. As bipsias do tecido nasal e brnquico inconclusivas afastaram, a princpio, a possibilidade de granulomatose de Wegener. O fato das vias urinrias no estarem acometidas tambm deixou este diagnstico menos provvel. No entanto, aps a positividade do ANCA-c, optouse por nova bipsia nasal, desta vez guiada por viso microscpica, para extrao de material da mucosa nitidamente doente. Com o achado de vasculite granulomatosa necrotizante, tpico de granulomatose de Wegener, fechouse o diagnstico e instituiu-se o tratamento imunossupressor, com observao de melhora importante do quadro. CONCLUSES Granulomatose de Wegener uma entidade rara e fazer o seu diagnstico torna-se um verdadeiro desafio para o mdico. A hiptese de sua ocorrncia dever ser sempre lembrada quando houver sintomas relacionados com acometimento das vias areas superiores, inferiores e do rim. Nossa paciente, no entanto, no apresentava comprometimento renal, enquadrando-se na granulomatose de Wegener limitada, o que tornou o diagnstico ainda mais improvvel. O quadro da doente teve evoluo dramtica e arrastada at proceder-se o diagnstico, fazendo inclusive com que esta tivesse parte de seu pulmo direito extrada,

o que poderia ter sido evitado se houvesse uma concluso anterior da causa da molstia. Sugerimos que as bipsias nasais sejam feitas sob viso microscpica ou endoscpica, evitando falhas diagnsticas por material insuficiente ou saudvel, o que atrasa substancialmente a definio da doena, aumentando as seqelas do processo granulomatoso. de suma importncia que o diagnstico seja firmado o mais precocemente possvel, para que a instituio do tratamento imunossupressor seja breve e a remisso se torne possvel, reduzindo-se assim a morbi-mortalidade da doena. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Klinger H. Grenzformen der Periarteritis nodosa. Frankf Z Pathol 1931;42:455-80. 2. Wegener F. Uber generalisierte, septische Gefsserkrankungen. Verh Dtsch Ges Pathol 1936;29:202-10. 3. Fienberg R. Necrotizing granulomatosis and angiitis of the lungs. Am J Clin Pathol 1953;23:413-28. 4. Carrington CB, Liebow M. Limited forms of angiitis and granulomatosis of Wegeners type. Am J Med 1966;41:497-527. 5. Cassan SM, Coles DT, Harisson EG. The concept of limited forms of Wegeners granulomatosis. Am J Med 1970;49:366-79. 6. Godman GC, Churg J. Wegeners granulomatosis. Pathology and review of the literature. Arch Pathol 1954;58:533-53. 7. Hartl DM, Aidan P, Brugire O, Sterkers O. Wegeners Granulomatosis Presenting as a Recurrence of Chronic Otitis Media. Am J Otol 1998;19(1):54-60. 8. Koldingsnes W, Nossent H. Epidemiology of Wegeners Granulomatosis in Nothern Norway. Art Rheum 2000;43 (11):24817. 9. Devaney KO, Ferlito A, Devaney SL, Hunter BC, Rinaldo A. ClinicoPathological Consultation: Wegeners Granulomatosis of the Head and Neck. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998;107:439-45. 10. Jennings CR, Jones NS, Dugar J, Powell RJ, Lowe J. Wegeners Granulomatosis A review of diagnosis and treatment in 53 subjects. Rhinology 1998;36:188-91. 11. Jones NS. Nasal manifestations of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 1999;58:589-90. 12. Scully RE, Mark EJ, Mcneely WF, Ebeling SH. Case Records of the Massachussets general Hospital. N Engl J Med 1999;340(17): 134953.

REVISTA BRASILEIRA DE OTORRINOLARINGOLOGIA 69 (2) PARTE 1 MARO/ABRIL 2003 http://www.sborl.org.br / e-mail: revista@sborl.org.br

265