Resumo

Resumo
A caderina-E uma glicoprotena calcio-dependente que medeia a adeso clulaclula, e fundamental na manuteno da polaridade celular, no crescimento celular e diferenciao. O envolvimento da caderina-E no desenvolvimento tumoral foi amplamente demonstrado, com vrios carcinomas humanos a exibir reduo da sua expresso proteica. Em carcinomas gstricos, a expresso de caderina-E diminuda ou mesmo perdida em cerca de metade dos casos do tipo difuso. Mutaes germinativas no gene CDH1, que causam perda de funo da protena, foram identificadas como a causa gentica em um tero dos casos do sndrome HDGC. Durante a progresso tumoral, a perda da expresso ou funo da caderina-E pode provocar o aumento da motilidade celular, a diminuio da adeso clula-clula, e como culminar em invaso tecidular. Recentes linhas de investigao sugerem um ainda maior envolvimento da caderina-E no processo tumorignico, graas uma hipottica modulao das vias de sinalizao intracelular.

Para investigar a possvel capacidade da caderina-E modular vias de sinalizao intracelular e para compreender se essa capacidade alterada ou perdida pela presena de mutaes do tipo substituio em diferentes domnios da protena, infectamos uma linha celular humana que no expressa caderina-E com diferentes formas da protena a forma nativa, uma forma com uma mutao na regio extracelular e uma forma com uma mutao no domnio intracelular. Os putativos efeitos foram avaliados pela anlise da expresso de protenas, e suas formas activas, centrais na sinalizao de quatro vias envolvidas na proliferao e sobrevida celular, na adeso clula-matriz e na invaso.

Ns demonstramos que a expresso de caderina-E nativa inibe a sinalizao de PI3K e dos RTKs, muito provavelmente com o contributo do domnio extracelular. Os nossos resultados revelam que a actividade proteolticas das MMPs e a sinalizao intracelular dependente das FAK diminuiu na presena da forma normal da caderinaE. Quanto s mutaes, apesar de provocarem os mesmos efeitos em termos de invaso, motilidade e malignidade, no nosso estudo produziram desfechos opostos. Os resultados obtidos para a mutao extracelular assemelharam-se aos obtidos nas

Lara Joo Cardoso Henriques, Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular

Resumo
clulas sem caderina-E, enquanto as observaes retiradas das clulas com a mutao intracelular se aproximaram mais das obtidas nas clulas com a forma nativa.

Como concluso, os nossos resultados demonstram que a caderina-E tem um papel mais alargado na clula, nomeadamente na modulao de vias de sinalizao. Tal capacidade pode contribuir ainda mais para o desenvolvimento tumoral, atravs de efeitos na proliferao, sobrevida, adeso e motilidade celular bem como invaso tecidular. Apesar de estes serem dados muito preliminares, revela-se promissora a possibilidade de estarmos perante a identificao das causas de malignidade associadas s formas mutadas na regio extracelular de caderina-E. A confirmar-se tal hiptese, seria de particular importncia para o tratamento de neoplasias gstricas.

Lara Joo Cardoso Henriques, Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular