Effets indsirables du baclofne dans le traitement des addictions Suivi national de Pharmacovigilance : anne 2011

Comit technique de Pharmacovigilance de mars 2012

Cline Villier Edith Schir Michel Mallaret Centre Rgional de Pharmacovigilance de Grenoble

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Rsum
Le baclofne est utilis depuis 2008 hors AMM dans le traitement des addictions, lalcool principalement. Les arguments neuropharmacologique sont importants, les 1res tudes cliniques prometteuses, et les patients sont trs demandeurs. Les doses potentiellement utilisables sont nettement suprieures celles utilises dans le traitement de la spasticit, et les comorbidits des patients peuvent conduire des variations dans le profil deffets indsirables initial du produit. Le suivi national de pharmacovigilance montre que le baclofne utilis dans le traitement des addictions a un profil deffet indsirable typique des GABAergiques. Mais il sen distingue par : - le risque convulsif en cours de traitement - Le syndrome des jambes sans repos - les troubles musculaires paradoxaux - la dangerosit du fait de laccumulation en cas dinsuffisance rnale - les troubles cardiovasculaires - les troubles urinaires Les effets indsirables du baclofne ne remettent pas en question la poursuite de son utilisation hors AMM dans le traitement des addictions. Une poursuite de la surveillance est ncessaire en ce qui concerne de nombreux effets : troubles neurologiques : syndrome des jambes sans repos, dclenchement dencphalopathie hpatique, troubles extrapyramidaux accumulation en cas dinsuffisance rnale troubles cardiovasculaires troubles hpatiques abus, pharmacodpendance, recherche deffet plaisant. syndrome amotivationnel hmorragies digestives syndrome de sevrage srotoninergique interaction alcool-baclofne chez les patients non-abstinents survenue de dcs (toutes causes confondues)qui slve 4% des notifications Mais en ltat, la sous-notification parait hautement nfaste. Elle est probablement le fait dune culpabilisation des prescripteurs amens prescrire hors-AMM. Face cela, on peut avancer que la nouvelle loi relative au renforcement de la scurit sanitaire prvoit un signalement systmatique de tous les EI dans le cadre de lutilisation hors AMM. Cet cueil la bonne valuation du risque pourrait tre en partie lev par la cration dun registre national. En attendant, lAFSSAPS devrait promouvoir la prescription rationalise par des units de concertation pluridisciplinaire, auprs des socits savantes, addictologie, alcoologie, mais aussi auprs dventuels gnralistes prescripteurs forms laddictologie.

Abrviations BHE : barrire hmatoencphalique BNPV : base nationale de pharmacovigilance BZD : bendiazepine CEIP : Centre dEvaluation et dInformation sur la Pharmacodpendance CRPV : Centre Rgional de Pharmacovigilance DT : dlirium tremens ECG : lectrocardiogramme EEG : lectroencphalogramme EI : effet indsirable EP : embolie pulmonaire IM : interaction mdicamenteuse PHRC : Programme Hospitalier de Recherche Clinique SEP : sclrose en plaques TS : tentative de suicide TVP : thrombose veineuse profonde

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Statut administratif
Nom commercial DCI Forme pharmaceutique Classe pharmacologique Procdure denregistrement Dbut dutilisation en France Titulaire dAMM Exploitant Rapporteur Conditions de prescription et de dlivrance Liorsal Baclofne Winthrop qui sappelle Baclofne Zentiva depuis juin 2011 Baclofne Comprims 10 mg Antispastique Myorelaxant action centrale : Code ATC M03BX01 Nationale 1974 (1999 pour le gnrique) Novartis, Sanofi Novartis, Sanofi CRPV CEIP de Grenoble Liste 1 Rembours 35%

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Introduction
Rappels pharmacologiques Le baclofne est un principe actif vise antispastique qui agit par agonisme au niveau des rcepteurs GABA-B qui sont fois centraux et priphriques. Le R-baclofene est lisomre actif, car il a une affinit 3 fois suprieure au mlange racmique pour le rcepteur GABA-B. Les effets des agonistes GABA-B sont bien connus, ils induisent : Myorelaxation / effet antispastique / altration du tonus (rcepteurs au niveau de la corne postrieure la moelle pinire o sigent les rflexes mono et polysynaptiques) Altration de la coordination motrice / ataxie (rcepteurs au niveau crbelleux) Anxiolyse (rcepteurs au niveau de lamygdale) Troubles mnsiques Down rgulation sur dautres neuromdiateurs (via des rcepteurs prsynaptiques) srotoninergique glutamatergique adrnergique dopaminergique Scrtion de GH Hypothermie (rcepteurs au niveau hypothalamique) Contraction du sphincter infrieur de loesophage (intrt potentiel dans le reflux gastrooesophagien) Le rle cl du rcepteur mtabotropique GABA-B dans la physiopathologie de la pharmacodpendance a t mis en vidence. Notamment, sa dysfonction a t objective dans la dpendance alcoolique et est responsable des comorbidits anxieuses et dun allongement de la dure du syndrome de sevrage. Il est aussi impliqu dans le processus de rechute. Les rcepteurs GABA-B sont prsents dans le circuit msocorticolimbique (de la rcompense) au niveau prsynaptique des neurones dopaminergiques et leur activation entraine une diminution de dopamine in situ. Les agonistes GABAB en particulier attnuent la libration de dopamine dans le nucleus accumbens et laire tegmentale ventrale (aires crbrales du circuit msocorticolimbique). Ainsi, la rponse conditionne produite par diffrentes drogues (alcool, cocane, mthamphtamine, morphine, hrone, nicotine), est attnue ou supprime. Les animaux prsentent une relative indiffrence aux effets des substances. Par ailleurs, distance de toute consommation, les agonistes prviennent la rechute, et ce, des doses 2 3 fois infrieures aux doses qui bloquent la rponse conditionne. Une autre hypothse est avance : les agonistes GABA se fixent sur les rcepteurs prsynaptiques au niveau des neurones glutamatergiques de lamygdale qui est implique dans le processus de rponse mnsique conditionne des expriences plaisantes ou dplaisantes. Lamygdale est fortement implique dans lanxit qui est trs souvent au centre du processus de rechute (De Beaurepaire, Psy Sci Hum Neurosci, 2011). La baclofne permet dans les tudes exprimentales animales et dans le traitement des addictions au cours des 1res tudes humaines, une : induction et maintien de labstinence +/- long terme (dsir irrpressible de consommer) rduction des doses dalcool consommes chez les non-abstinents amlioration des signes immdiats de sevrage physique Des tudes exprimentales prliminaires ont t entreprises pour diverses substances psychoactives, et suggrent : o diminution de la consommation de cocane o abstinence vis--vis de la nicotine o attnuation du syndrome de sevrage aux opiacs o diminution du craving alcoolique o diminution des consommations dalcool o diminution de lanxit et du dlirium tremens pendant la phase de sevrage Son action repose vraisemblablement sur une conjonction dun effet anticraving cest dire un meilleur contrle des pulsions (et ventuellement dun effet antiobsessionnel), dune indiffrence aux effets de lalcool et aux signes contextuels associs sa consommation, et dun effet anxiolytique (lanxit favorisant la rechute). Cela est actuellement trs discut dans la littrature, et le restera vraisemblablement tant que ne seront mis pas disposition des donnes issues dessais de longue dure sur des gros effectifs. En particulier, la difficult dvaluation du craving en pratique clinique a t souligne rcemment (Tiffany, Ann NY Acad Sci, 2012). Pharmacocintique Elle est trs particulire pour un mdicament vise neurotrope, et explique la ncessit dune administration en 3 prises par jour pour essayer de maintenir des taux sanguins qui sont malgr tout trs fluctuants. - Absorption digestive rapide au niveau de la partie suprieure du grle par transport actif (fentre dabsorption troite). - Faible fixation aux protines plasmatiques : 30% - Demi-vie plasmatique courte de 3-4h. - Faible volume de distribution 0.7 2, 4 l/kg
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- Peu de mtabolisation hpatique, ce qui a priori ne rend pas ncessaire une adaptation posologique chez linsuffisant hpatique - Elimination rnale 80% surtout par filtration glomrulaire, et un peu par scrtion tubulaire avec pour consquence une efficacit de la dialyse en cas dintoxication Pourquoi de hautes doses de baclofene? Lide est de forcer le passage de la BHE et obtenir des taux intra-crbraux efficaces. Le mauvais passage de la BHE de lensemble des substances GABA Bergiques est identifi de longue date : les concentrations de baclofne dans le LCR sont de lordre de 12 % des concentrations plasmatiques (Su, BMJ, 2009). De nombreuses tentatives damlioration ont t menes : recherche dagonistes pharmacocintiquement plus favorables que le baclofne administration intra-thcale via une pompe chez les malades porteurs de SEP tentatives dadministration fortes dose (270-300 mg/j) dans la SEP, pour sursoir linstallation de la pompe Heydtmann (Alcohol Clin Exp Res, 2011) et Addolorato (Lancet, 2007) suggrent que chez les patients alcooliques prsentant une atteinte hpatique les doses efficaces sont faibles, de lordre de 30 mg/j, sans pour autant proposer de mcanisme physiologique, cette hypothse tant contradictoire avec les connaissances pharmacocintiques actuelles. Rappel historique : Utilis pour la premire fois en 1993 par Krupitsky (Drug Alcohol Depend, 1993), chez des patients alcooliques, le baclofne sest montr suprieur au placebo pour rduire l'anxit et la dpression. Les 1ers essais cliniques dans le traitement des addictions ont t initialement mens faible dose 30 mg/j (Addolorato 2000). Les premiers signaux dutilisation du baclofne hautes doses dans le traitement de laddiction lalcool en France datent de 2008 et concident avec la publication du livre Le dernier verre du Dr Olivier Ameisen. Les tudes animales et humaines conduites prcdemment ainsi que lauto-cas report dOlivier Ameisen (Alcohol Alcohol, 2005) tant relativement passs inaperus. Une rponse dose-dpendante a commenc tre objective mais bien plus tard dans les essais cliniques (Addolorato, 2011). Depuis, 20000 patients seraient traits pour une dpendance lalcool en France, 50000 selon Bernard Debr. Plusieurs facteurs expliquent lusage hors AMM grandissant du baclofne : les premiers rsultats prometteurs en terme defficacit chez lHomme la forte demande de la part des patients et des associations labsence de dpt de dossier dAMM avec ce produit dans cette indication de la part des dtenteurs de lAMM le baclofne tant tomb dans le domaine pubique et gnriqu, les industriels prfrent trs vraisemblablement investir sur dautres agonistes GABA-B brevetables pour une longue priode (ex : arbaclofne placarbil, qui est une prodrogue, analogues CGP dvelopps par Novartis, notamment le CGP44532 qui a une plus grande affinit, une meilleure slectivit et une meilleure pntration au niveau de la barrire hmato-encphalique, le G539783) Les rsultats dune tude mene en Rhone Alpes ont montr que dans certains tablissements de sant, il y a des consignes de non prescription de baclofne pour viter les problmes mdico-lgaux. Les prescriptions seraient de fait concentres sur quelques praticiens (voir partie rsultats). En attendant, 2 quipes ont mont des projets dtude : PHRC Bacloville : Essai thrapeutique pragmatique randomis en double insu pendant 1 an en milieu ambulatoire du baclofne versus placebo. Dose maximale : 300 mg/j. Dbut courant 2012. Essai multicentrique, comparatif randomis en double insu valuant sur 2groupes parallles lefficacit versus placebo du baclofne la posologie de 90 mg/j dans laide au maintien de labstinence aprs sevrage hospitalier chez des patients alcoolo-dpendants bnficiant par ailleurs dune prise en charge non mdicamenteuse de renforcement motivationnel et de psychothrapie de soutien. Etude non finance par la DGOS. Les rsultats ne seront vraisemblablement pas connus avant 2014. En parallle, un suivi national de pharmacovigilance est en vigueur depuis le dbut de lanne 2011. Il a pour but de voir si le profil de tolrance bien tabli du baclofne dans le traitement de la spasticit est modifi par son utilisation haute dose chez des patients souffrant de troubles addictifs et bien souvent de comorbidits (psychiatriques, hpatiques). Initialement il est prvu de ne suivre son utilisation que les patients alcoolodpendents, mais il est vite apparu logique de considrer lensemble des addictions

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Rappel du profil dEI du baclofne dans la spasticit : Pour mmoire dans le traitement de la spasticit, la frquence des EI trs variable allant de 10% 75%. La nature des EI est bien tablie : sdation/somnolence, faiblesse, vertiges, effets indsirables psychiatriques. Ils apparaissent gnralement au-del de 60 mg/j. Ils sont dintensit modre, rversibles car ils samliorent la diminution de posologie (dans 12 20% des cas voir 63%) ou larrt du traitement (dans 4 11% des cas voire 27%). Ont t identifies par ailleurs hypotension, bradycardie, occlusion intestinale (Dario, Drug Safety, 2004). RCP du LIORESAL : 4.8 Effets indsirables Survenant le plus souvent en dbut de traitement (ex: sdation) lors d'une augmentation trop rapide de la posologie ou d'utilisation de doses trop leves, ils sont le plus souvent transitoires et peuvent tre attnus ou supprims par une rduction de la posologie. Ils imposent rarement l'arrt du traitement. Ils sont parfois plus svres chez les personnes ges, ou ayant des antcdents psychiatriques ou des troubles vasculaires crbraux. Le seuil pileptogne pouvant tre abaiss, des crises peuvent survenir en particulier chez les pileptiques. Affections du systme nerveux Trs frquent: sdation, somnolence surtout en dbut de traitement, asthnie. Frquent: dpression respiratoire, confusion, vertiges, cphales, insomnie, tat euphorique, dpression, ataxie, tremblements, hallucinations, scheresse buccale. Rare: paresthsie, dysarthrie, dysgueusie, acouphne, hypotonie musculaire pouvant tre corrige par une diminution de la dose administre en journe et par une augmentation ventuelle de la dose vesprale. Trs rare: hypothermie dose dpendante. Affections oculaires Frquent: troubles de l'accommodation. Affections cardiaques Rare: bradycardie. Affections vasculaires Frquent: hypotension. Affections gastro-intestinales Trs frquent: nauses. Frquent: vomissements, constipation, diarrhes. Rare: douleurs abdominales, anorexie. Affections hpatobiliaires Rare: fonction hpatique anormale (augmentation des phosphatases alcalines et des transaminases). Affections de la peau et du tissu sous-cutan Frquent: hyperhidrose, ruption cutane. Affections du rein et des voies urinaires Frquent: aggravation d'une dysurie prexistante. 4.9 Surdosage Signes cliniques d'un surdosage: - troubles de conscience pouvant aller jusqu'au coma, - hypotonie musculaire qui peut durer pendant 72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires. - d'autres manifestations type de confusion, mentale, hallucinations, vertiges, nauses, vomissements, hypersialorrhe, convulsion, modification de l'EEG (trac de type bouffes suppressives et des ondes triphasiques), bradycardie, hypotension et hypothermie peuvent tre observes. Conduite tenir: - il n'existe pas d'antidote spcifique - arrt immdiat du traitement, -transfert immdiat en milieu hospitalier, -limination rapide du produit ingr. Les patients comateux ou convulsivants devront tre intubs avant la mise en route d'une vacuation gastrique. En complment de l'interruption du traitement, une hmodialyse non programme peut tre envisage comme alternative chez les patients prsentant une toxicit svre due au baclofne. L'hmodialyse facilite l'limination du baclofne, soulage les symptmes cliniques de surdosage et raccourcit le temps de gurison chez ces patients. - traitement symptomatique des dfaillances viscrales - en cas de convulsions, administrer du diazpam IV avec prcaution

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Matriels et mthode
Matriel
Les sources des donnes qui ont t utilises sont : - la littrature scientifique - cas franais adresss par le laboratoire Novartis depuis le 1/10/2008 - cas franais adresss par le laboratoire Sanofi depuis le 1/1/2011 - les cas obtenus aprs interrogation de la base nationale de pharmacovigilance depuis le dbut dutilisation du produit - chiffres de vente 2011

Mthode
Seuls les cas concernant lutilisation du baclofne dans le traitement des addictions ont t retenus. Lorsque lindication ntait pas documente, les cas nont pas t retenus pour lanalyse. Les objectifs taient : didentifier de nouveaux signaux lis lutilisation de fortes doses didentifier un ventuel signal dabus ou de dpendance didentifier dventuels mcanismes physiopathologiques didentifier des facteurs de risque de survenue

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Rsultats
1- Donnes dexposition
Chiffres de vente
Ventes 2011 cp 10 mg
30000000 25000000 20000000 15000000 10000000 5000000 0 T1 T2 T3 T4 Novartis Sanofi

Le gnrique reprsente environ 57% des ventes de baclofne en niveau du march franais. Les donnes dexposition en France sont certainement sous-estimes puisque certains patients du Sud de la France ont lhabitude dacheter leurs frais du baclofne sans ordonnance une pharmacie dAndorre qui lenvoie par colis postal.

Estimation de la dure de traitement :

Pas de donnes chez Novartis. Donnes produites par Sanofi : 90 j en 2008, 30 j en 2009, 35 j en 2010. Quelle que soit lindication (spasticit, alcoolisme), on entrevoit des dures de traitement beaucoup plus longues. Compte-tenu de la haute probabilit de switch entre princeps et gnrique, il conviendrait de procder une estimation globale de la dure de traitement quelle soit la spcialit utilise.

Proportion de lusage hors AMM dans le traitement des addictions

Dans la base nationale de pharmacovigilance (qui est pour linstant le seul outil permettant une valuation) on observe une monte en charge des notifications relatives au traitement des addictions. Les donnes 2011 suggrent que lutilisation du baclofne dans les addictions tendrait devenir majoritaire.

35 30 25 Nb de cas 20 15 10 5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Addiction Autres pathologies

- Le traitement de laddiction lalcool reprsente 96%, et le traitement de laddiction au tabac 1% ; lindication est inconnue dans 3%

Doses utilises dans le traitement des addictions

Les doses sont trs htrognes. Olivier Ameisen dans son auto-case-report a atteint la dose de 270 mg/j. Dans ltude ouverte conduite avec De Beaurepaire (Annales Mdico-Psychologiques 168 (2010) 159162), les doses de baclofne ncessaires ont t trs variables dun patient lautre, allant de 15 mg/jour 300 mg/jour, avec une moyenne de 145 mg/jour. Environ deux tiers des patients ont eu besoin dune dose suprieure celle autorise de 80 mg/j. Dans la srie de Dore (Alcohol Alcohol, 2011), les doses vont de 30 275 mg/j.
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Il y a un consensus gnral sur la ncessit dune augmentation posologique progressive, mais pas de consensus sur la dose maximale, ni sur la niveau et la dure des paliers posologiques. Aucun auteur ne savance sur une dose optimale atteindre. Lide est quil y a probablement une dose seuil patient-dpendante atteindre pour laquelle le patient observe une extinction du dsir de consommer, qui nest pas toujours leve ou quil nest pas toujours possible datteindre en pratique du fait des EI (les patients se retrouvant avec des doses permettant une moindre consommation mais pas une abstinence, et qui peuvent tre comparables aux doses utilises dans le traitement de la spasticit). Lanalyse des notifications de pharmacovigilance montre la rpartition suivante : Minimum : 10 mg/j Maximum jusqu 400 mg/j Mdiane : 120 mg/j Moyenne : 144 mg/j

Doses de cas notifis

14 12
Nb de cas

10 8 6 4 2 0 100 120 130 140 150 160 170 180 200 210 220 240 250 280 300 320 340 350
Doses en mg/j

Elle reste inconnue dans 10 cas : 4 TS pour lesquelles la dose avant TS nest pas prcise, 2 cas relatifs la sphre dermatologique o la dose na pas une importance capitale, 1 cas de sevrage brutal en baclofne, 1 cas dhypotension, 1 cas de progression rapide dun cancer rectal et 1 cas de syndrome confusionnel. Bien souvent les patients prouvent la ncessit de diminuer de quelques dizaines de mg aprs avoir atteint la dose max pour juguler les EI sdatifs qui perturbent la vie quotidienne.

Doses utilises dans le traitement de la spasticit

Quelques travaux montrent une bonne tolrance pour de fortes doses : Jusqu 300 mg/jour en thrapeutique dans la SEP ou la dystonie chez lenfant (Greene P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992 ;15 : 276-288) Des doses > 80 mg chez des patients atteintes de SEP suivis en ambulatoire ne sont pas asscoies des arrts de traitement plus nombreux (Smith CR. High-dose oral baclofen : experience in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991 ; 41 : 1829-1831). Ont t observs : troubles de la conscience, crises convulsives, des delirium, HTA, hypotension, bradycardie, tachycardie, myosis, mydriase, hypo ou arflexie. Des doses > 200 mg sont prdictives de delirium, coma, convulsions selon la revue de Leung (Baclofen overdose : defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas 2006 ; 18 : 77-82.) Au final, des auteurs utilisant le produit dans le champ des addictions estiment que la toxicit est peu probable en dessous de 200 mg/j (Roland, Therapie, 2010).

Qui sont les prescripteurs ?

Tous les addictologues, les hpatologues et les psychiatres sont des prescripteurs potentiels de baclofne. Mais il apparait au travers dune tude mene en Rhone Alpes (M. Farges, AL. Haulotte. Caractrisation de la prescription et des effets du baclofne dans le traitement des dpendances de type alcool ou autres. Thse soutenue le 19/12/2011 la Facult de Pharmacie de Grenoble) que les prescriptions sont concentres autour de quelques praticiens. Les gnralistes nont pas t sollicits car trop nombreux pour tre interrogs. 16.7% des addictologues initient des prescriptions 6.3 % des psychiatres renouvellent des prescriptions sans en initier 5.9% des psychiatres initient des prescriptions 1.2 % des psychiatres renouvellent des prescriptions sans en initier Aucun hpatologue nest prescripteur

Auto-mdication ?
Vu lampleur mdiatique du sujet, il y a problablement une auto-mdication de la part des patients. Cela reprsente 3% des cas notifis.

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15

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30

50

60

75

80

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2 - Etudes pidmiologiques
Dans le sevrage
Rfrence
Addolorato G Am J Med 2002 112:226-229 Addolorato G Am J Med 2006 119: 276e13276e18 Stallings W J Okla State Med Assoc 2007; 100: 354-360.

Type dtude
Etude ouverte

Population
5

Dose mg/j
30

Dure j
1

EI
Aucun

Etude randomise simple aveugle Vs diazpam 0.75 mg Etude rtrospective

37 Baclofne 18 Diazpam 19 17

30

10

Aucun

Dans le maintien de labstinence

Rfrence
Addolorato G Alcohol Clin Exp Res 2000; 24:67-71

Type dtude
Etude pilote

Population
10

Dose mg/j
30

Dure j
30

EI
- Sdation, perte dapptit, cphales, difficults de concentration faisant rduire la dose 15 mg/j au bout de la 2me semaine Cas nayant pas ncessit dadaptation : - 2 cas de cphales - 1 cas de vertige - 2 cas de nause - 5 cas de sdations - 3 cas de troubles digestifs - 1 cas dhypotension 2 arrts de traitement - pour sdation, confusion, vertige et neurovgtatifs - pour sdation, insomnie, constipation, dpression 1 rduction de posologie 15 mg/j pour sdation Le baclofne a t bien tolr. 80% des patients ont prsent des EI : somnolence vertiges, insomnie, nause, vomissement, troubles digestifs, troubles sensoriels, cphales, acouphnes. Dpression ? syndrome confusionnel ? 12 arrts prcoces du fait dEI 20% des patients nont pas pu augmenter les doses jusqu obtenir une efficacit optimale 33% nont pu atteindre la dose de 3 mg/kg/j 15% dinterruption pour cause dEI 85% ont eu des EI transitoires 47% somnolence 26% insomnie 19% troubles digestifs 17% troubles sexuels 3 sdation , 1 vertige dan groupe baclofne et 1 douleur abdominale dans le groupe placebo Effets dans le bras baclofne 4 cphales 1 fatigue 1 vertige 1 somnolence Pas daugmentation par 10/21

Flannery B Alcohol Clin 2004;28:1517-23

Etude ouverte Exp Res

12

30

90

Avanesyan A Hepatology 2010;52:A1641 Ameisen O Ann Med Psychol 2010;168:159162

Rtrospective

Etude ouverte

14 prsentant une hpatite alcoolique 130 60 patients exploitables

30

150 en moyenne 90 pour 60 patients

300 max

Gache P Alcool Addictol2010;32:119-124

Etude ouverte

54

3 mg/kg/j

365

Rigal L Fund Clin Pharmacol 2011 25 S1:A346

Etude rtrospective

181

130 en moyenne

365 pour 131 patients

Addolorato G Alcohol Alcohol 2002;37:504508 Addolorato G Lancet 2007;370:1915-1922

Etude randomise double aveugle versus placebo Etude randomise double aveugle versus placebo

Baclofene : 20 Placebo : 19

30

37

Sujets cirrhotiques Baclofene : 42 Placebo : 42

30

90

Garbutt JC Alcohol Clin 2010;34:1849-1857

Exp

Res

Etude randomise double aveugle versus placebo

Baclofene : 42 Placebo : 42

30

90

Addolorato G Alcohol Alcohol 2011;46:312317

Etude randomise double aveugle versus placebo

Baclofen 30 : 14 Blacofene 60 : 14 Placebo : 14

30 ou 60

90

rapport au groupe placebo Sdation et cphales, sans diffrence statistiquement significativement entre les 2 bras 3 arrts de baclofne : 1 pour fatigue et troubles de lhumeur, 1 pour tendinite, 1 pour une autre cause quun EI Dans les groupes baclofne : 12 cphales 7 sdation dont 1 ncessit de rduction de la dose de moiti 3 vertiges Pas de diffrence entre les 2 doses ou avec le placebo

Thses Franaises Rfrence

Bouzidi A. Evaluation du baclofne dans la prise en charge de lalcoolodpendence. 2010. Alexandre Dubroeucq A. Alcool et baclofne : tude prospective sur 132 patients suivi pendant 1 an en ambulatoire. 2011 Sanglade O. Baclofne, alcool et autres craving : intrt et limites partir de 13 entretiens qualitatifs. 2011

Type dtude
Etude ouverte

Population
25

Dose mg/j
90 maximum

Dure j

EI
7 cas de pharmacodpendance 12 cas daccs maniaques

Etude ouverte

prospective

132

13

71% des patients reoivent des doses suprieures lAMM 0 ?

10

82% prsentent des effets sdatifs en dbut de traitement

Effets indsirables bnins et transitoires somnolence, agressivit acouphne, dysesthsies, vertiges, cphale, pollakiurie

Etude de scurit
Rfrence
Evans SM Acute interaction of baclofen in combination with alcohol in heavy social Drinkers. Alcohol Clin Exp Res. 2009 33(1):19-30

Type dtude
Essai prospectif en double aveugle chez des consommateurs excessifs dalcool mais non dpendants, recevant un prtraitement par baclofne avant dingrer de lalcool ou du placebo

Population
18

Dose mg/j
40, 80

Dure j
1

EI
Pas de potentialisation des effets sdatifs de lalcool, mais potentialisation de laltration de la mmoire immdiate

Au total, les essais cliniques conduits ce jour, concernent de petits effectifs, de relatives faibles doses et une dure de suivi beaucoup trop courte.

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3 - Case reports deffets indsirables

Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol dependence using high-dose baclofen : a self-case report of a physician. Alcohol Alcohol 2005 40(2) ; 147-150. Somnolence 270 mg/j qui met fin laugmentation de posologie, et qui fait rduire la dose 120 mg/j Nasti JJ. Chronic baclofen abuse and withdrawal delirium. Austral New Zeal J Psy 2011 45 : 86-87 Agitation, dsorientation 75 mg/j avec aggravation au cours de lhospitalisation et amlioration suite la reprise du baclofne. Soufia M. Behavorial desinhibition with baclofen. J Clin Psychopahrmacol 2010 30(6); 759-60. Irritabilit et comportement agressif et dsinhib 60 mg/j. Rintroduction positive. Dore GM. Clinical experience with baclofen in the management of alcohol-dependent patients with psychiatric comorbidity. Alcohol Alcohol 2011 46(6):714-720. 1 - Douleur dorsale 120 mg/j. Rintroduction positive 2 Somnolence, vertiges et incontinence 275 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 200-250 mg/j 3 Surdosage pendant la 1re semaine prise de 80 mg, la recherche dun effet anxiolytique, en association avec de la venlafaxine, de la buprnorphine et du diazpam: ataxie, vertiges, hypersudation, dsorientation, perte de connaissance Saddicha S. Baclofen-induced morbiliform rashes: a case series. J Clin Pharmacol 2011 5(12) : 1733-34. 1 A J3 20 mg/j. Rintroduction positive 2 A J6 30 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 20 mg/j 3 - A J8 60 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 40 mg/j 4 A J3 40 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 20 mg/j Agabio R. Baclofen suppresses alcohol intake and craving for alcohol in a schizophrenic alcohol-dependent patient : a case report. J Clin Psychopharmacol 2007;27:319-20. Somnolence 75 mg/j. Macaigne G. Baclofen-induced acute hepatitis in alcohol dependentt patient. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011;35:420-1 Dtail donn dans la partie notification spontane Demigneux G. Behavorial desinhibtion with baclofen . J Clin Psychopharmacol 2010 ; 30(6) :759-60 Dtail donn dans la partie notification spontane

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4 - Notification spontane
Linterrogation de la base nationale le 22/2/2012 rapporte 454 cas au total avec le baclofne depuis le dbut de sa commercialisation, dont 55 cas dutilisation dans le traitement des addictions. Au cours de lanne 2011, Sanofi a recueilli 11 cas pour le Baclofne Winthrop, et Novartis a recueilli 34 pour le Liorsal dans le traitement des addictions. Soit 100 cas au total, aprs ddoublonnage.

Effets sdatifs (n=17)

AN010081 : somnolence et fausse routes rptition 20 mg/j en association avec Stilnox, Tranxne, Tgretol GR20080769 : automdication jusqu 240 mg/j dose pour laquelle sont observs une somnolence, une sensation dtre stone avec vertiges, impossibilit de conduite et de travail, nause et prise de poids. Diminution 120 mg/j. GR20090668 : trouble de la conscience(Glasgow 10) suite 2 prises de 10 mg. GR20120057 : Sous Baclofne 180 mg/j au long cours et sous Stilnox. Retrouv allong par terre sur le trottoir au pied de son immeuble. Chute probable. En arrt cardio-respiratoire et hypothermie l'arrive des pompiers. Hemothorax traumatique. Dcs le jour mme. LL20100478 : majoration de la sdation et de la dpression respiratoire chez un patient trait depuis 3 semaines prsentant un DT alcoolique. A larrt du baclofne, apparition dune agressivit signant une aggravation du DT, ncessitant laugmentation des BZD. Sdation dans le cadre du DT ? LL20110694 : sdation, troubles visuels, et troubles de la concentration lorsque la prise groupe le soir des 60 mg initialement rpartis sur la journe. Amlioration suite la rpartition des prises sur la journe. LY20110555 : somnolence J2 90 mg/j (prescription de 90 mg/j ds J1) PA20110055 : patient trait 80 mg/j au long cours retrouv comateux dans la rue. EEG lent sans anomalie pileptique. Traitement associ : Urbanyl, Seresta, Risperdal, Gardenal, Lyrica. Evolution favorable. Surdosage en baclofne ? TO20112112 : somnolence partir de 120 mg/j. IM avec autres psychotropes 2011SA069180 : somnolence 150 mg/j 2011FR50603 : somnolence 50 mg/ j associ une poursuite de la consommation alcoolique 2011FR20978 : somnolence et sensation brieuse 160 mg/j Les effets sdatifs largement prvisibles sont observs, pour des doses trs larges de 20 170 mg/j avec une mdiane 90-100 mg/j. Il peut y avoir des effets ds les 1ers jours du traitement pour de faibles doses, mais pour ces cas on ignore sil y avait une perturbation de la fonction rnale. La prise de psychotropes majore vraisemblablement les symptmes, la poursuite de la consommation alcoolique galement. On note enfin des 2 cas derreurs mdicamenteuses grossires : sur la dose initiale (90 mg J1) la rpartition journalire des prises (groupe le soir) qui peut sexpliquer car la soire est une priode nettement risque de rechute. Certains patients peuvent prouver le besoin de prendre des extra-doses, aboutissant unsurdosage. Pour linstant les accidents semblent se limiter 1 seul cas (dfenestration). Il ny a pas de signal relatif la conduite automobile. Ces effets indsirables sdatifs peuvent tre accompagns dautres syndromes +/- varis :

Syndrome des jambes sans repos (n=4)

GR2011038 : somnolence associe des troubles neurovgtatifs (diarrhe, hypotension, bouche sche) et un syndrome des jambes sans repos 170 mg/j. Rduction 160 mg/j GR20111040 : asthnie associe des troubles neurovgtatifs (constipation, bouche sche) et un syndrome des jambes sans repos 80 mg/j. amlioration presque compltes des signes 20mg/j. GR20111041 : somnolence associes des troubles neurovgtatifs (diarrhe, hyperhidrose) et un syndrome des jambes sans repos 140 mg/j, ncessitant une diminution 120 mg/j
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GR1200387 : somnolence 100 mg/j, avec dysesthsies digitales et dentaire, dysurie

Syndrome extrapyramidal (n=1)

LY20110555 : somnolence associe une confusion et des troubles extrapyramidaux J2 90 mg/j (prescription de 90 mg/j ds J1)

Insomnie (n=1):
GR120387 (n local) : la patiente dcrit une sdation et une insomnie. Pas dargument pour un syndrome de sevrage, confusionnel ou psychotique. Pas dautres signes paradoxaux. Anxiolyse inefficace sous baclofne ?

Syndrome confusionnel (n=6)

LY20110642 : ralentissement psychomoteur, confusion, hallucination, comportement inadapt avec oublis chez un patient trait depuis au moins 6 mois 80 mg/j prsentant une atrophie corticale bi paritale. Le patient a t diagnostiqu comme souffrant de la maladie dAlzheimer, et le diagnostic infirm par le neuropsychologue qui a objectiv un trouble mnsique antrograde hippocampique associ une possible atteinte de la mmoire smantique, associ un syndrome anxiodpressif et une consommation alcoolique persistante (DT exclu). PA20110080 : confusion associe un syndrome crbelleux sous baclofne 300 mg/j, persistant 4 j aprs larrt. Sevrage exclu. TO20112020 : confusion chez un patient ayant des antcdents de troubles schizoaffectifs sous baclofne 90 mg/j au long associ a Depamide, Epitomax, Sitlnox et Seresta, qui a rgress en 24h suite larrt de tous les psychotropes, baclofne y compris. 2011SA061882 : confusion paranode, avec amnsie et vertiges au bout de 7-8 mois de traitement 50 mg/j dans un contexte de rechute alcoolique rcente 2011FR91269 : confusion, suspicion dinteraction avec diazpam 2009FR17196 : confusion et manie chez une patiente traite 100 mg/j qui augment brutalement les posologies delle-mme 300 mg/j. arrt du baclofne, et mise sous thymorgulateur

Troubles mnsiques (n=2)

LY20110642 : oublis (voir plus haut) 2011SA061882 : amnsie aprs syndrome confusionnel (voir plus haut)

Dsinhibition euphorie (n=1)

2011SA026685 = publication de Demigneux G. Behavorial desinhibtion with baclofen . J Clin Psychopharmacol 2010 ; 30(6) :759-60. Survenue J7 et 60 mg/j dune irritabilit, dune agressivit verbale et physique (sans signe confusionnel, ni trouble de la vigilance, ni myoclonie) peu vocatrice dun delirium tremens), avec rsolution complte larrt du baclofne et rintroduction positive (dsinhibition, euphorie)

Troubles psychotiques (n=4)

LL20110691 : hallucinations paranodes 3 jours aprs le dbut du traitement avec en parallle augmentation de la consommation alcoolique. Rgression malgr la poursuite du traitement et laugmentation de posologie 30 mg/j. 2011FR20380 : dlire hallucinatoire 50 mg, 1 mois aprs lintroduction. Chronologie de lalcool inconnue. PA12-C003 : Episode maniaque 240 mg/j dans le cadre dun essai clinique pour le traitement dune addiction la cocane. Poursuite de la consommation de cocane inconnue. PA12-C004 : hallucinations zoopsiques 120 mg/l J18. Delirium tremens cart, la patiente ayant poursuivi sa consommation dalcool.

Troubles dpressifs (n=1)

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PA20090077 : Apparition dun syndrome dpressif avec ides suicidaire, 11 j aprs le dbut du traitement posologie inconnue, chez un patient ayant des antcdents dpisode dpressif ladolescence. Nette amlioration en 3 j larrt. Il Il ya des arguments pour penser que le baclofne est dpressogne car des antagoniste GABA-B sont pr-sentis comme antidpresseurs. Mais par ses effets anticraving et anxiolytique il semble amliorer gnralement lhumeur des patients qui dclarent reprendre espoir . La tendance finale devra tre value plus finement.

Abaissement du seuil pileptogne en cours de traitement (n=5)

NT20090416 : crise de type petit mal chez un patient sans antcdent convulsif trait au long cours 200 mg/j. Arrt du baclofne sans problme NY20110807 : Crise convulsive 1 mois suite laugmentation de posologie de 100 120 mg/ chez un patient aux antcdents dpilepsie squellaire suite un hmangiopricytome. Diminution de la posologie 60 mg/j. PB20111026 : convulsion avec coma post-critique chez une patient dans un contexte de traitement de quelques jours par baclofne 0.5 cp/j ou 0.5x3/j, arrt la veille. Traitement associ : Defanyl, Seroplex et Teralithe. Pas de notion de prise dalcool ou darrt de lalcool. Sevrage en baclofne peu probable car traitement trop court. Interaction pharmacodynamique par abaissement du seuil pileptogne ? PO20100486 : 3 crise comitiales 120 mg/j 2 mois aprs lintroduction du baclofne TO20090909 : crise comitiale une dose inconnue, chez un patient aux antcdents de comitialit constate par la famille, en association avec une prise lalcool massive les jours prcdents. Dans 2 cas il ny a aucun facteur de risque, et dans 3 cas il y a des antcdents dpilepsie ou des traitements qui abaissent le seuil. On ne peut distinguer aucune priode ou dose risque. Dans le traitement de lalcoolisme, on peut sattendre une augmentation du risque car linitiation du traitement par baclofne se fait en mme temps que larrt progressif de lalcool ou peu aprs larrt de lalcool. A ce stade, une amlioration de la qualit des notifications en ce qui concerne lobservance et la chronologie darrt de la consommation dalcool apparait ncessaire, afin dessayer dans le futur de proposer une conduite tenir sur les modalits denchainement entre le sevrage alcoolique et la mise en route du traitement par baclofne, qui, ce jour, ne sont pas consensuelles. Dore (Alcohol Alcohol, 2011) instaure le baclofne 3 jours ou plus aprs le sevrage alcoolique. Sur un plan pharmacologique, cet effet, bien que connu puisquinscrit dans le RCP, apparait paradoxal dans la mesure o le dficit en rcepteur GABA est associ chez lAnimal lpilepsie, et o le baclofne est parfois propos comme traitement. En pratique clinique, chez les patients traits pour spasticit on observe au travers de plusieurs tudes que les effets du baclofne sont contradictoires : amlioration de lpilepsie sous-jacente, pas deffet, apparition dpilepsie de novo (Bonaqura, Pediatr Neurol, 2005) (Schuele, Neurology, 2005) avec des tracs EEG trs varis (Kumar, J Clin Neurosci 2010) ou convulsions de sevrage (Smith, Drug Safety 2012). A faible dose le baclofne est plutt antipileptique. Mais son effet net dpend vraisemblablement dans les diverses aires crbrales de son effet relatif sur les neurones inhibiteurs et excitateurs dans chaque aire crbrale (Kumar, J Clin Neurosci 2010). On peut envisager que dautres neuromdiateurs interviennent : la piste srotoninergique est notamment voque dans les sevrages avec le baclofne intrathcal et la cyproheptadine est propose en traitement (Meythaler JM, Arch Phys Med Rehabil, 2003).

Syndrome de sevrage (n=1)

LL20110369 : sevrage alcoolique symptomatique tremblements et vomissements empchant la poursuite de baclofne pris depuis 8 mois : confusion, agitation, agressivit, hallucination, hyperthermie, dshydratation. Sevrage alcool + baclofne. Amlioration la reprise du baclofne Le baclofne arrt brutalement distance de tout sevrage alcoolique peut entrainer des syndromes de sevrage, dont la prsentation clinique est similaire au DT ou au sevrage en BZD. Le traitement repose sur une radministration du baclofne. La survenue dun syndrome de sevrage au baclofne est peu probable avant plusieurs mois de traitement (Leo, Psychosomatics, 2005) (Terrence, Arch Neurol, 1981) et nest pas dose-dpendant cest -dire quil peut survenir aprs larrt de doses faibles (se rapprochant en cela du profil des BZD). Le sevrage au baclofne peut tre confondu avec un sevrage en alcool, do limportance, l aussi, de bien connaitre la chronologie de pris de lalcool. Pour mmoire les signes du sevrage alcoolique apparaissent dans les 6 24 h aprs la dernire prise dalcool et sont : HTA, tachycardie, tremblements, hyperreflexie, irritabilit, anxit dpression, convulsions, coma, avec possibilit darrt cardiaque et de dcs dans 5 10%.

Abus/dpendance (n=1)
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LY20110640 : patient qui a entam une automdication 40-50mg/j qui a prouv la sensation de ne plus pouvoir sen passer et qui a augment les doses plus de 200 mg/j plusieurs reprises. Au dcours de la dernire de ses 3 TS, a expriment un effet trou noir avec prise automatique de mdicaments (voir TS plus loin). Laugmentation volontaire des doses par rapport la dose prescrite est le fait de patients qui observent une anxiolyse , mais on na pas dinformation sur le motif dans ce cas. Il ny a pas de recherche dun effet flash ou dfonce, en particulier chez des patients polydpendants (qui sont plus enclins consommer de nouveaux psychotropes), ce jour.

Vertiges/ tourdissements (n=5) :

GR20080769 : vertiges trs importants 240 mg/j faisant rduire 120 mg /j GR20111038 : vertige 170 mg/j faisant rduire 160 mg/j GR20111040 : vertige 80 mg/j faisant rduire 20 mg/j GR20111041 : vertige 140 mg/j faisant rduire 120 mg/j 2011SA064717 : tourdissement 140 mg/j malgr une augmentation posologique progressive 2011FR50603 /

Cphales (n=2):
LY20090592 : apparition de cphales avec sensation dexorbitation des yeux le lendemain de laugmentation 15 mg/j. Disparition aprs rduction 10 mg/j PA12-C004 : cphale en tau 120 mg/j J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivi sa consommation dalcool.

Encphalopathie hpatique (n=1):

MP20090700 : encphalopathie chez un patient cirrhotique trait par Baclofne 90 mg/j et par Aldactone dont la posologie a t augmente rcemment.

Troubles cardiovasculaires (n=4)

BR20110462 : infarctus du myocarde 10 jours aprs le dbut du traitement 40 mg/j, prcd dun syndrome de menace ds J3 15 mg/j, chez un patient fumeur et hypertendu. Chronologie darrt de lalcool inconnue. Pas de signes de DT. Hyperadrnergie lie un sevrage alcoolique ? CN20110029 : majoration 160 mg/j dune hypotension sous traitement antihypertenseur avec pour consquence une pousse dinsuffisance rnale NC20090597 : dcs par et arrt respiratoire et asystolies multiples suite une TS avec du baclofne 50 mg associ des BZD, et du mprobamate. La responsabilit du baclofne, dont la posologie tait faible, semble marginale au regard de celle du mprobamate. TS050374 : majoration dune hypotension orthostatique chez un patient (ayant des antcdents de malaise avec hypotension et sous heptaminol). Baclofene pris en association avec acprometazine, paroxtine er gabapentine.

Ces troubles sont explicables par le fait que les rcepteur GABA-B sont prsents au niveau des centres de rgulation du systme nerveux autonome du tronc crbral (De-Pei L. Role of GABAB receptors in autonomic control of systemic blood pressure. Rec Adv Pharmacol 2010). Les hypotensions peuvent tre considres comme un signe dimprgnation. Le sevrage alcoolique peut induire des changements brutaux de la pression artrielle et de la frquence cardiaque. Lors du sevrage alcoolique, les canaux ioniques s'ouvrent brutalement sous l'effet de certains neurotransmetteurs dont l'aspartate ce qui induit une dpolarisation neuronale et donc une excitation neuronale. Le systme nerveux crbral adrnergique est ainsi activ entranant une augmentation des taux de catcholamines et de cortisol. Ainsi, lors du sevrage alcoolique il y a une augmentation transitoire de la pression artrielle qui doit tre prise en charge chez les patients initialement hypertendus afin d'instaurer un traitement provisoire (Leuenberger V. Revue Mdicale Suisse 2006 n78). Il peut tre difficile de diffrencier le rle du baclofne de celui du sevrage alcoolique.

Troubles musculaires (n=4)

BX20111124 : crampes lors de laugmentation de posologie de 30 60 mg/j. Rgression larrt TO20100812 : myalgies 45 mg/j. Evolution favorable suite larrt 2011FR50603 : contractions musculaires douloureuses des doigts et du dose 50 mg/j, dans le mois aprs le dbut du traitement
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PA12-C004 : contraction des massters 120 mg/l J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivi sa consommation dalcool. Cet effet est paradoxal et difficilement explicable sur le plan physiopathologique en ltat.

Troubles sexuels (n=2)

PC20100465: anjaculation associe une majoration dune dysurie prexistante (globe vsical) LL20111136 : troubles de lrection 60 mg/j Ces troubles sexpliquent par la prsence de rcepteurs prsynaptiques GABA-B sur les voies rflexes au niveau de la moelle pinire sacre (Saval, Spinal Cord Med. 2008; 31(1): 103105)

Troubles urinaires (n=4)

GR1200387 : difficults pour uriner chez une femme LL20111136 : 2 pisodes dnursie 75 mg/j. Diminution de posologie 60 mg/j. PC20100465 : majoration dune dysurie prexistante complique dun globe vsical associe une anjaculation TO20111146 : pollakiurie associe des oedmes des membres infrieurs 120 mg/j (IR, pousse dIC ?) Ces troubles peuvent sexpliquer par la prsence de rcepteurs GABA-B au niveau du sphincter vsical. Le cas dnursie apparait donc comme paradoxal, et semble plus li un relachement musculaire.

Troubles digestifs (n=6)

GR20080769 : vertiges trs importants 240 mg/j faisant rduire 120 mg /j GR20111038 : diarrhe 170 mg/j faisant rduire 160 mg/j GR20111040 : constipation 80 mg/j faisant rduire 20 mg/j GR20111041 : diarrhe 140 mg/j faisant rduire 120 mg/ PA12-C004 : nauses 120 mg/l J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivi sa consommation dalcool. 2011FR110596 : vomissement et douleur abdominale 30 mg/j

Troubles hpatiques (n=5)

AN20110443 : cytolyse 15 jours aprs lintroduction du traitement associe des oedmes des membres infrieurs dont lorigine cardiaque ou rnale a t exclue. Evolution inconnue larrt du baclofne. CN20100183 : intoxication au paractamol avec implication peu probable du baclofne.

NY20100722 : atteinte cytolytique et cholestatique avec pancratite. Limagerie objective un dme modr et un petit kyste de la paroi vsiculaire et il y a un contexte dalcoolisations aigues, rendant limplication du baclofne si peu probable quil a t poursuivi. PC20080262 = 2010FR61602 = 2011SA042021 = publication de Macaigne G. Baclofen-induced acute hepatitis in alcohol-dependent patient. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2011) 35, 420421: introduction de Lioresal (chez une patiente atteinte dune hpatique alcoolique en voie de gurison), suivie 7 jours aprs dune nette rascension de la cytolyse, avec normalisation complte 18 jours aprs larrt du baclofne. TS0200495 : Elvation des phosphatases alcalines dans un contexte daltration de ltat gnral. Le patient dcde environ 1 mois aprs larrt de lensemble du traitement. A ce jour, les cas dclars sont douteux et ne font pas envisager une toxicit hpatique particulire du baclofne, chez des patients fort risque dhpatopathie. Mais la surveillance doit tre poursuivie.

Troubles cutans (n=4)

BR8600009 : eczma chez un patient ayant des antcdents de dermite de contact CF20110736 alopcie 60mg /j au bout d1 mois de ttt environ (ttt par betabloquant chronique) NT20110116 : Urticaire 3 jours aprs le dbut du baclofne. Rgression larrt en quelques jours. NY20090289 : ruption rythmato-squameuse 1 mois aprs lintroduction NY20110445 : purpura vasculaire J5 (tt par fursomide)
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La varit des prsentations cliniques qui ne sont globalement pas vocatrices dune origine mdicamenteuse et les facteurs confondants ne font pas envisager le baclofne comme un allergne ou un toxique cutan.

Troubles hmatologiques (n=1)

CF20080156 : leucopnie, thrombopnie en association avec des trs nombreux autres mdicaments davantage suspects. Evolution inconnue larrt le patient tant dcd secondairement.

Cancer (n=1)
PC20090041 : Progression inhabituellement rapide dun adnocarcinome rectal

Usage hors AMM (n=31)

Il existe naturellement des signalements de msusage, sans effet indsirable associ : 31 au total. Ils manent presquexclusivement des laboratoires qui sont interrogs sur la validit de la pratique par des pharmaciens surpris par les posologies sur les ordonnances. On ne peut bien videment dire ce stade que 31% des patients sous baclofne haute dose nont pas dEI. Dans cette population la dose moyenne est de 216 mg/j et la dose mdiane de 205 mg/j/ (minimale 120 ; maximale 400).

Estimation dune dose seuil pour laquelle le rapport bnfice / risque deviendrait inacceptable
Lanalyse des cas ne laisse pas prsager dune dose seuil : des patients prsentent des EI des doses infrieures 80 mg/j et dautres sont indemnes de tout EI 400.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
11 0 13 0 15 0 17 0 19 0 21 0 23 0 25 0 27 0 29 0 31 0 33 0 35 0 37 0 39 0 10 30 50 70 90

EI non dose dpendant EI dose-dpendant Pas d'effet

Seul un essai clinique permettant un libre choix de la dose maximale et conduit sur des effectifs suffisamment important pour voir un nombre de patients important pour chaque dose, permettrait de rpondre la question.

Intoxication volontaire (n=7)

Le baclofne a t utilis dans les tentatives dautolyse dans cette population haut risque de suicidalit que sont des alcoolo-dpendants. BS20110144 : Ingestion de 400 600 mg par un patient ayant des antcdents de plusieurs TS. Retrouv en tat de mal pileptique. Evolution favorable. CN20090597 : Ingestion de 50 mg, par un patient ayant des antcdents de syndrome dpressif et de plusieurs TS, en association avec Equanil. Dcs suite de multiples arrts cardiorespiratoires et chec de la ranimation. LY20110640 : 3 TS quelques mois dintervalle - Ingestion de 400 mg par un patient ayant des antcdents de syndrome dpressif mais sans TS pralable, en association avec Zoloft, Malarone, amoxicilline, Spifen, Aotal et alcool (2 g/l) lentre. Cytolyse hpatique, pneumopathie dinhalation - Ingestion dune dose inconnue avec BZD et Aotal. Pneumopathie dinhalation, TVP + EP - Ingestion dune dose inconnue avec BZD, Seroplex, Prviscan, paractamol et alcool 3 g/l. Dcrit un trou noir avec une prise mcanique de comprimes. Coma + cytolyse. Evolution favorable. Le geste est critiqu et le patient demande stopper le baclofne. LY20110641 : Raptus suicidaire soudain chez un patient aux antcdents de dpression trait depuis une dizaine de jours par baclofne (mais na pas pris de baclofne pour sa TS). Dcrit une prise mcanique de comprims.

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PB20100501 : Ingestion de 220 mg, par un patient ayant de syndrome dpressif, en association avec zolpidem, IRS, Neuleptil. Coma +myosis+ rhabdomyolyse compressive complique de ncrose tubulaire aigu + syndrome confusionnel. ST20110386 : Ingestion de 600 mg chez un patient pileptique en association avec une quantit importante dalcool. Coma glasgow 3, rveil avec syndrome confusionnel. ST20110435 : Ingestion dune dose inconnue chez un patient ayant de antcdents de TS, en association avec du diazpam. Somnolence, dmarche titubante, bradycardie, puis coma profond avec rveil agit Les doses utilises pour les TS sont sensiblement plus leves que celles du traitement. A ce stade, les signes dintoxication sont conformes ce qui a dj t observ savoir : une profonde dpression du systme nerveux central avec coma, dpression respiratoire, pneumopathie dinhalation, bradycardie, troubles de lECG (dont troubles de la conduction), convulsions. Ce qui apparait nouveau (2 cas), est lapparition de raptus suicidaire qui interviendrait dans une sorte de syndrome damnsie avec automatisme quon voit avec les BZD . Au vu du trs faible nombre de cas de dpression dclars, on ne retient pas pour linstant lhypothse dune aggravation dun syndrome dpressif sous-jacent par le baclofne. On doit continuer surveiller le rle du baclofne de ce point de vue.

Diffrence de profil entre princeps et gnrique

Le Baclofne Winthrop nest pas un auto-gnrique (la nature des excipients est diffrente). Il ny a aucun signalement de problme de bioquivalence avec le gnrique, et il devrait logiquement ne pas y en avoir car le baclofne nest pas un mdicament marge thrapeutique troite. A noter une disproportionalit des signalements au cours de lanne 2011 (16 cas pour le Baclofne Winthrop, 26 cas pour le Liorsal et 15 cas sans nom de spcialit) alors que le gnrique est davantage vendu.

Grossesses (n=2)
2011FR104807 : grossesse dbute sous Baclofne ( 30 mg/j depuis 1 an) chez une femme de 38 ans traite par aripiprazole, escitalopram et prazpam. La grossesse est en cours. A noter que la femme a pu stopper lalcool avec le baclofne TO20112048 : grossesse dbute sous Baclofne ( 100 mg/j puis diminution progressive 20 mg depuis le diagnostic de grossesse) chez une femme de 39 ans. La grossesse est en cours, le foetus prsente une retard de croissance (fmur infrieur au 3me percentile). A noter que la femme a eu 3 pisodes dalcoolisation malgr le baclofne. Compte-tenu du risque de syndrome dalcoolisme foetal, et labsence de signal malformatif ce jour avec le baclofne, le traitement peut tre poursuivi avec une surveillance. Pour mmoire, lusage pendant le 1er trimestre est dconseill dans le RCP.

Consquences des effets indsirables sur la poursuite du traitement

Lanalyse des cas rapports montre que dans : 37 % le traitement est arrt dfinitivement 11 % la posologie est diminue 7 % le traitement est maintenu posologie identique 4 % il y a eu dcs 10% poursuite ou arrt du traitement inconnus 1/4 des patients stoppent leur traitement du fait des EI (Collectif de mdecins, Le Monde 4/2/2012).

Estimation du taux de notification

Si on considre : quil y a entre 20000 et 50000 patients traits que 80-85% dentre eux prsentent des EI (voir les frquences obtenues dans les tudes) et seulement 69 cas dclars (aprs exclusion des 31 cas sans EI) le taux de notification se situe entre 0.14 et 0.35%, ce qui est trs faible au regard des chiffres communment admis (5 10%).

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Discussion
En somme le baclofne a un profil deffet indsirable typique des GABAergiques (sdation, confusion syndrome de sevrage) y compris pour les EI plus rares comme : dsinhibition, troubles mnsiques, syndrome de sevrage, effet paradoxaux ou abus . Nanmoins il sen distingue par : - le risque convulsif en cours de traitement (et pas en sevrage). La faiblesse des effectifs des tudes pidmiologiques dans le sevrage alccolique fait quil est impossible de se prononcer sur une quelconque aggravation du risque de convulsion lorsque le baclofne est utilis en phase de sevrage alcoolique. Cela survient majoritairement chez les patients aux antcdents dpilepsie, mais cela peut nanmoins survenir de manire imprvisible chez le sujet normal. - Le syndrome des jambes sans repos constitue un vritable signal (4 cas). Le mcanisme physiopathologique passe possiblement par des effets dpresseurs respiratoires et/ou une relaxation du carrefour oropharyng et/ou une down-rgulation dopaminergique. Malgr cet effet indsirable, les patients dcrivent une amlioration de la qualit globale de leur sommeil en cours de traitement. - les troubles musculaires paradoxaux - la dangrosit du fait de laccumulation en cas dinsuffisance rnale (El-Husseini, Am J Nephrol, 2011) - les troubles cardiovasculaires - les troubles urinaires Les problmes suivants commencent apparaitre et demandent une confirmation ultrieure: aggravation de syndromes extrapyramidaux. Cela peut sexpliquer par une diminution de la libration de dopamine au niveau nigro-stri. On entrevoit que cela pourrait surtout tre le cas chez les patients traits paralllement par neuroleptiques, et dans une moindre mesure chez les parkinsoniens connus ou non encore diagnostiqus prcipitation dpisode dencphalopathie hpatique . On peut envisager que le baclofne agisse comme les agonistes endognes GABA-A par perte de sa slectivit GABA-B. abus: le signal ne vient pas de la notification spontane, mais des case reports et des essais cliniques dsinhibition/euphorie Lobservance du traitement semble bonne, un seul cas de sevrage est dplorer. Le risque hpatique demande tre confirm. La pharmacologie du baclofne fait prvoir des effets indsirables qui pour linstant nont pas t rapports : syndrome amotivationnel (par down rgulation dopaminergique) hmorragies digestives gastriques et/ou duodnales (par stimulation de la scrtion acide) syndrome srotoninergique dans le cadre du sevrage abus des fins dopantes (comme le GHB via la scrtion de GH) mais dont il convient de continuer surveiller lapparition. Les moyens de prvention des complications sont assez vidents : valuation de la fonction rnale avant mise le dbut du traitement augmentation progressive plus progressive des doses chez les pileptiques et les insuffisants rnaux, mais la conduite tenir prcise fait dfaut pour linstant encadrement mdical rapproch pendant la phase de monte posologique : 1 visite par semaine ou toutes les 2 semaines (selon le potentiel de drapage du patient ou lexistence dun terrain risque) nautoriser les extra-doses le soir ou vise anxiolytique que chez des patients dont laptitude grer le traitement a t value traitement en parallle les facteurs prdisposant au risque de rechute pour viter les interactions baclofne-alcool dconseiller un arrt brutal du traitement prescription pluridisciplinaire dans une unit de concertation calque sur le modle lillois (CAMTEA, Rolland, Thrapie, 2010)

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Conclusion
La sous-notification est trs importante (moins de 0.5% des cas sont dclars) ce qui est un frein la bonne connaissance du profil de scurit du baclofne dans le traitement des addictions. Pour linstant, les effets indsirables observs du baclofne ne remettent pas en question la poursuite de son utilisation hors AMM. Une poursuite de la surveillance est ncessaire en ce qui concerne de nombreux effets : troubles neurologiques : convulsions, syndrome des jambes sans repos, dclenchement dencphalopathie hpatique, troubles extrapyramidaux troubles cardiovasculaires accumulation en cas dinsuffisance rnale troubles cardiovasculaires troubles hpatiques abus, pharmacodpendance, recherche deffet plaisant. syndrome amotivationnel hmorragies digestives syndrome de sevrage srotoninergique interaction alcool-baclofne chez les patients non-abstinents dcs qui slvent 4% des notifications La sous-notification est probablement le fait dune culpabilisation des prescripteurs amens prescrire horsAMM. La nouvelle loi relative au renforcement de la scurit sanitaire prvoit un signalement systmatique de tous les EI dans le cadre de lutilisation hors AMM, mais sa prise en compte effective risque dtre longue. Cet cueil la bonne valuation du risque pourrait tre en partie lev par la cration dun registre national. En attendant, lAFSSAPS devrait promouvoir la prescription rationalise par des units de concertation pluridisciplinaire, auprs des socits savantes, addictologie, alcoologie, mais aussi auprs dventuels gnralistes prescripteurs forms laddictologie.

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