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25-02-2008
Tema 1.- Biofarmacia y farmacocintica.
1. Conceptos.
La biofarmacia es la Ciencia que estudia la biodisponibilidad de los frmacos en sus formas farmacuticas y el modo
de alcanzar su rendimiento ptimo a travs del estudio de las interacciones frmaco-forma farmacutica-sustrato
biolgico (Levi, 1961).
Es una ciencia que surgi en los aos 60.
La biodisponibilidad hace referencia a la cantidad y velocidad a la que un principio activo, absorbido a partir de la
forma farmacutica que lo contiene, alcanza su lugar de accin (circulacin sistmica) (FDA).
En la prctica es muy difcil de medir la cantidad de frmaco en su lugar de accin (que puede ser un receptor, un
enzima...); por lo que se asume que existe un equilibrio entre la concentracin de frmaco en el lugar de accin y la
concentracin de frmaco en la circulacin sangunea (donde es ms fcil determinar, cuantificar, el frmaco).
La FDA (Food and Drug Administration USA) y la EMEA (Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos) permiten
considerar la biodisponibilidad como la cantidad y velocidad a la que un principio activo llega inalterado a la
circulacin sistmica (es la definicin que manejaremos a lo largo del curso).
Existe una relacin muy estrecha entre biofarmacia y farmacologa: el objetivo de farmacologa es el ser vivo y que se
consiga una respuesta; y, en biofarmacia lo que interesa es el medicamento: saber cmo se interrelaciona con el ser
vivo y en qu medida esa interrelacin condiciona el que se alcance una respuesta teraputica.
Se estn considerando:
- Caractersticas fsicas del frmaco: el tamao de partcula, qu tipo de polimorfo es...
- La naturaleza de los excipientes.
- La influencia del proceso tecnolgico que se aplic para obtener esa forma de dosificacin.
Todo esto condicionar la biodisponibilidad.
El efecto de todas estas variables sobre la biodisponibilidad slo se puede conocer si se cuantifican los niveles
plasmticos en sangre, y para conocerlos, se utilizar la farmacocintica.
La farmacocintica surgi unos diez aos antes que la biofarmacia, despus se unieron, y hoy en da son
complementarias.
Definicin de Dost (1953): la farmacocintica es la Ciencia que se ocupa del estudio y la caracterizacin de la
evolucin temporal de los frmacos y de sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios (conductos
excretores) del organismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica y propone modelos
matemticos adecuados para interpretar los datos obtenidos.
Por tanto, la farmacocintica es un complemento indispensable para la biofarmacia.
A la hora de estudiar la relacin entre la concentracin en el organismo y la respuesta hay dos formas:
- La farmacocintica estudia concentraciones frente al tiempo (evolucin temporal del frmaco en el
organismo).
- La farmacodinamia se ocupa del estudio de la evolucin de la concentracin y la respuesta: intenta
relacionar el efecto teraputico para la concentracin del frmaco; si la concentracin es baja, en la mayora
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de los individuos no se produce efecto; y, si la concentracin se va incrementando, se ir incrementando el
efecto.
- Hoy en da se intenta integrar estos dos modelos; as, surgen modelos farmacocinticos-farmacodinmicos:
si conocemos la evolucin de la concentracin frente al tiempo y cmo cambia el efecto con la
concentracin, se puede relacionar el efecto y el tiempo (durante cunto tiempo se tendr ese efecto).
2. Evolucin histrica.
Hasta 1950-1960, se pensaba que el efecto del frmaco slo dependa de su naturaleza y de su dosis; pero en estos
aos se empez a ver que cuando los pacientes cambiaban de proveedor no tenan los mismos efectos (algunos
tenan menos efectos y otros estaban sobredosificados). Ejemplo: el dicumarol (anticoagulante) en comprimidos
granulados no tena efecto teraputico porque tardaba mucho tiempo en absorberse (se eliminaba sin absorber), en
cambio si la misma cantidad se absorba muy rpidamente, se producan hemorragias.
En el efecto adems de la dosis, influye la interaccin de la forma de dosificacin con el medio biolgico; y, esto es lo
que estudia la biofarmacia (y tambin en qu medida repercute dicha interaccin).
A partir de estos aos se pens en un parmetro que pudiese comparar las formulaciones (Un medicamento
tecnolgicamente correcto (de acuerdo con los criterios del momento) no garantiza una adecuada incorporacin del
frmaco al organismo); as, surgi la biodisponibilidad.
Ahora, aparte de poner dosis en la forma de dosificacin, hay que asegurarse de que cumpla el efecto teraputico;
as, surgieron los grados de equivalencia entre formulaciones:
- Equivalencia qumica:
Dos o ms formulaciones son qumicamente equivalentes cuando contienen la misma dosis de frmaco.
- Equivalencia galnica:
Formas de dosificacin anlogas que tienen las mismas propiedades fsico-qumicas determinadas por
procedimientos galnicos (tiempo de disgregacin, resistencia a la rotura,...). Adems, tienen que tener la misma
forma de dosificacin (se puede dar entre dos comprimidos, dos cpsulas...).
- Equivalencia teraputica o clnica (grado ms alto de equivalencia):
Cuando dos formas farmacuticas similares y qumicamente equivalentes producen efectos teraputicos o
farmacolgicos iguales en calidad y en intensidad. El problema es cmo medir el efecto teraputico: hay que
contratar a voluntarios sanos y estudiar el efecto del medicamento (connotaciones ticas); adems tambin hay que
poner a punto una serie de herramientas analticas que permitan cuantificar el efecto (la respuesta teraputica), lo
que es muy difcil de medir de manera objetiva y en la mayora de los casos lo que se hace es dar un formulario a los
voluntarios de forma que indiquen en una escala graduada cules son sus sensaciones con respecto a un frmaco
determinado (pero no todas las personas son igual de sensibles una vez que se obtienen los resultados es difcil
sacar una conclusin del estudio).
- Equivalencia biolgica o bioequivalencia (se realiza porque es difcil medir la respuesta teraputica):
Dos formas de dosificacin son bioequivalentes cuando la biodisponibilidad del frmaco que contienen es la misma
en magnitud y en velocidad. Esto es lo que se utiliza como criterio para preparar los genricos (nuevas formulaciones
de un frmaco ya comercializado).
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En 1964 la OMS reconoci que la biodisponibilidad tena que ser un criterio esencial para evaluar la calidad de los
medicamentos; y, a partir de este ao, la asignatura de biofarmacia y farmacocintica se fue implantando en todas
las universidades.
La biodisponibilidad de un frmaco va a venir condicionada por el estado fsico-qumico del principio activo, la forma
farmacutica, la va de administracin y las condiciones fisiolgicas en el lugar de absorcin. Y, la biodisponibilidad
va a condicionar la eficacia teraputica.
3. Relacin con la Tecnologa Farmacutica.
Transformacin del frmaco en forma farmacutica despus de una serie de controles: velocidad de disolucin...
La forma de dosificacin se administra y ah empieza a actuar la biofarmacia.
La primera etapa que tiene que pasar es la liberacin (es estudiada por la tecnologa farmacutica y por la
biofarmacia, que mira el lugar en el que accede). Slo el frmaco disuelto es capaz de atravesar las membranas
biolgicas; luego, se distribuye a sangre y pasa a distintos tejidos (en unos ejerce efecto teraputico, en otros no
hace nada y en otros se degrada (se metaboliza o excreta)).
La farmacocintica aporta informacin sobre cmo se distribuye, se metaboliza y se excreta ese frmaco.
La actividad farmacolgica y la respuesta clnica entran en la farmacodinamia y en la farmacologa clnica.
La informacin obtenida en la actividad farmacolgica y en la respuesta clnica tiene que servir para mejorar la
biodisponibilidad.
El conocimientos de estas etapas es fundamental cuando se descubre una nueva sustancia candidata a frmaco y el
desarrollo de otro tipo de forma farmacutica (de un frmaco ya descubierto).
Causas de interrupcin del desarrollo de un medicamento:
Falta de eficacia in vivo (30%): el frmaco no interacciona con el receptor para el que ha sido diseado.
Las causas mayoritarias son los problemas biofarmacuticos o farmacocinticos (39%): la molcula n se absorbe o no
se disuelve bien in vivo, no alcanza una concentracin plasmtica determinada... no respuesta teraputica.
Si un frmaco tiene buenas caractersticas biofarmacuticas y farmacocinticas, se tendr asegurado prcticamente
el desarrollo del medicamento.
26-02-2008
Tema 2.- Conceptos fundamentales en biofarmacia y farmacocintica.
1. LADME.
Lo primero que tiene que ocurrir es que el frmaco se libere de su forma farmacutica, ya que slo el frmaco
liberado y disuelto en los fluidos biolgicos puede ser absorbido.
La etapa de absorcin comprende todo el proceso que experimenta el frmaco desde que es liberado hasta que
aparece en la circulacin sistmica; y, esto comprende fundamentalmente el paso a travs de las membranas
biolgicas, que es una barrera muy importante. El paso a travs de las membranas biolgicas constituye un
obstculo importante para que el principio activo aparezca en la circulacin sistmica. Slo hay una condicin en la
que no hay paso a travs de membranas biolgicas: administracin endovenosa; en todas las dems vas, excepto si
se busca una accin local, tiene que producirse la absorcin del frmaco.
Cuando se busca accin local, en vez de hablar de absorcin, se habla de penetracin.
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Tambin es importante tener en cuenta que en el paso de absorcin se puede producir la degradacin del principio
activo.
Una vez que el p.a. est en la circulacin sistmica, se va a distribuir arrastrado por el torrente circulatorio hacia los
rganos, tejidos, clulas, en los que tiene que ejercer su efecto teraputico; pero tambin se va a distribuir en otros
tejidos en los que no va a ejercer ningn efecto, y tambin llegar a otros rganos y tejidos donde se elimina del
organismo.
En unos tejidos se acumular ms que en otros, y esto depende de la afinidad de los componentes tisulares por el
frmaco.
En los rganos de eliminacin se va a producir la desaparicin del frmaco del organismo, y esta eliminacin se
puede deber a:
- Un proceso de metabolizacin, que generalmente tiene lugar a nivel heptico: el frmaco se transforma en
sustancias ms hidroflicas y que son mucho ms fciles de eliminar del organismo.
- Un proceso de excrecin, que suele tener lugar a nivel renal (hay ms vas).
Hay frmacos que sufren una metabolizacin y despus, excrecin; y, otros que se excretan directamente (sin
metabolizarse).
A veces a las fases de distribucin, metabolizacin y excrecin le llaman disposicin.
LADME = Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolizacin, Excrecin.
Las vas por las que un frmaco llega directamente a la circulacin son: tpica (piel, ocular, cavidad pulmonar),
pulmonar... Pero, hay dos casos particulares del LADME que comprenden pequeas modificaciones:
a) Cuando un frmaco se absorbe por va oral, es arrastrado por la vena porta al hgado, donde se puede
metabolizar en mayor o menor grado. Si se metaboliza en el hgado se dice que sufre un efecto de primer paso
(porque primero llega al hgado y luego se distribuye al resto del organismo). Hay p.a. que sufren un efecto de
primer paso tan intenso que se degradan por completo en el hgado y no sern activos, por lo que no se
pueden administrar por va oral. Hay otros frmacos en los que este efecto es muy pequeo y la prdida de
dosis que se produce no afecta a la eficacia teraputica.
Cantidad biodisponible = dosis lo que se ha degradado.
(Tambin hay casos en los que los enzimas de la pared intestinal provocan la degradacin del p.a.)
Estos frmacos siguen la seria LAMDME.
b) Otra situacin particular del LADME es cuando el frmaco experimenta ciclos de absorcin- excrecin; y, los
ciclos ms frecuentes son el salivar, el gstrico y el enteroheptico.
El ciclo salivar ocurre cuando el frmaco se excreta por la saliva, se vuelve a tragar, se absorbe a nivel
intestinal, se distribuye, se vuelve a excretar por la saliva... pero cada vez la dosis que se excreta es ms
pequea porque adems de excretarse por la saliva, se ir degradando y excretndose por otras vas.
Los frmacos que experimentan estos ciclos presentan curvas plasmticas sinusoides decrecientes.
Esto tambin ocurre a nivel gstrico: hay principios activos que se excretan en la pared gstrica, vuelven a
llegar al intestino, se absorben, pasan a la circulacin general, se excretan otra vez a nivel gstrico, y as
sucesivamente.
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Pero, lo ms comn es el ciclo enteroheptico: una vez que el frmaco es absorbido, llega al hgado, una
fraccin de la dosis sigue la circulacin general, pero otra fraccin se va hacia los conductos biliares (hacia la
vescula biliar) y la bilis vierte de nuevo a la luz duodenal y lleva frmaco que se vuelve a absorber, en parte
pasa a la bilis...
Esto lleva consigo que el tiempo de permanencia del frmaco en el organismo sea mucho ms largo que en una
situacin normal.
2. Concepto de etapa limitante.
La etapa limitante es la etapa que transcurre ms lentamente en un proceso secuencial, en este caso el LADME; y, la
que ocurra ms lenta modificar la velocidad global del proceso.
A nivel tecnolgico, donde ms se puede actuar es sobre la liberacin (siempre y cuando la absorcin no sea ms
lenta); en menor medida, sobre la absorcin y en mucha menor medida sobre la distribucin.
3. Utilidad de las curvas de concentracin del frmaco-tiempo.
Medir la respuesta teraputica es muy complejo, y en algunos casos, imposible. Por lo que en general se asume que
la concentracin de frmaco en los receptores es proporcional a la concentracin de frmaco en plasma; pero, como
obtener plasma es una tcnica invasiva, se estn intentando buscar correlaciones con otros fluidos del organismo
que se puedan obtener por tcnicas no invasivas, como la saliva o el aire aspirado. An as, lo ms utilizado es
cuantificar la concentracin del frmaco en plasma, y se puede cuantificar como frmaco libre o unido a protenas.
En una administracin intravenosa, en un instante se pone toda la dosis del frmaco en la circulacin; por lo
que a tiempo 0, es cuando se tiene la concentracin plasmtica ms alta y luego la concentracin ve disminuyendo
porque el frmaco alcanza los rganos donde tiene lugar el proceso de eliminacin, ya sea por metabolizacin,
excrecin o ambos.
En cambio, en una administracin extravasal (por ejemplo, va oral), a tiempo inicial la concentracin de
frmaco en plasma es muy pequea (se tiene que liberar, atravesar las membranas biolgicas, pasar por el hgado...).
Si es una forma farmacutica de disolucin? hay un tiempo que tarda en absorberse hasta llegar a la concentracin
mxima; y, si es una forma de dosificacin de liberacin sostenida, el tiempo que tarde en alcanzar la concentracin
mxima, ser lo que tarda en liberarse y absorberse. En el momento en el que se alcanza la concentracin mxima,
se produce un equilibrio entre la absorcin y la eliminacin y despus empieza a decaer de nuevo la concentracin
porque predomina el proceso de eliminacin.
Slo durante el tiempo en el que la concentracin plasmtica est por encima de la concentracin mnima eficaz, se
obtiene el efecto teraputico.
En estas curvas de concentracin plasmtica frente al tiempo hay tres parmetros esenciales:
Concentracin mxima (C
max
).
Tiempo en el que se produce esa concentracin mxima (t
max
).
rea bajo la curva (AUC).
4. Biodisponibilidad y bioequivalencia.
La biodisponibilidad es la magnitud y velocidad con la que un frmaco se absorbe a partir de una forma farmacutica
y se hace disponible en el lugar de accin (circulacin sistmica).
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Esta definicin hace referencia a magnitud (F), que es la fraccin de principio activo que alcanza inalterado la
circulacin sistmica y que se calcula a partir de la AUC.
Y, el segundo factor importante es la velocidad con la que el principio activo es absorbido de la forma farmacutica,
y esta velocidad viene dada por t
max
y C
max
.
La biodisponibilidad en magnitud puede ser absoluta o relativa.
La biodisponibilidad en magnitud de un frmaco administrado por va endovenosa es siempre 1 (F=1).
La biodisponibilidad absoluta se calcula comparando la biodisponibilidad en magnitud que tiene el frmaco
cuando se administra por va extravasal entre la que se obtiene cuando se administra por va endovenosa
(


).
En la prctica lo que se hace es comparar las reas bajo la curva:




La biodisponibilidad relativa permite comparar la biodisponibilidad en magnitud del frmaco cuando se
administra en diferentes formulaciones extravasales:

Este criterio se utiliza en el desarrollo de genricos.
27-02-2008
Ambas ecuaciones son vlidas cuando se tratan de dosis iguales, si no hay que corregirlo con la dosis:

Dos formulaciones son bioequivalentes cuando contienen la misma dosis y presentan la misma biodisponibilidad,
tanto en magnitud como en velocidad; es decir, el rea bajo la curva concentracin plasmtica-tiempo tiene que ser
igual, y la concentracin mxima y el tiempo en el que se alcanza esa concentracin mxima tambin tienen que ser
coincidentes.
En el grfico se ve que las formulaciones son bioequivalentes en magnitud, pero no en velocidad (s coincide la C
max,

pero no el t
max
).
Las agencias regulatorias siempre dan un margen en la fabricacin de genricos (pero no es tan amplio como en el
ejemplo).
Tema 3.- Liberacin de frmacos a partir de formas farmacuticas.
1. Importancia del proceso de liberacin como etapa limitante de la absorcin.
El proceso de liberacin de un frmaco a partir de la forma de dosificacin desde la que se administra es importante,
desde el punto de vista biofarmacutico, slo en aquellos casos en los que condicione el proceso de absorcin y la
biodisponibilidad. Entonces, desde este punto de vista, los sistemas que ms influyen son aquellos en los que el
frmaco se disuelve con dificultad y las formas farmacuticas de liberacin sostenida (=modificada o especfica).
Liberacin es todo el proceso que transcurre desde que se administra el principio activo en su forma farmacutica
hasta que se disuelve y est en condiciones de penetrar a travs de las membranas biolgicas.
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Por regla general, slo el frmaco disuelto puede absorberse; por tanto, si la disolucin o la liberacin a partir de la
forma farmacutica es ms lenta que la absorcin, el proceso de liberacin determina la velocidad con la que el
frmaco accede a la circulacin sistmica.
2. Mecanismos implicados en la etapa de liberacin.
No suele ser un mecanismo slo, sino que uno de ellos transcurre ms lentamente y ste es el que determina la
velocidad global del proceso de liberacin.
a) Disolucin:
La disolucin es un proceso que interviene en la liberacin del frmaco cuando ste se encuentra en forma slida. En
el caso de que se trate de formas farmacuticas de liberacin inmediata, la disolucin es la etapa limitante en el
proceso de absorcin.
Para cuantificar la velocidad de disolucin de un principio activo a partir de una forma farmacutica slida, hay
distintas teoras y ecuaciones, aunque la que se suele usar es la teora de la capa de difusin: esta teora interpreta el
proceso de disolucin como un fenmeno que transcurre en dos etapas sucesivas. Al introducir partculas slidas en
un medio de disolucin, a tiempo 0 no hay nada disuelto y a partir de ese momento se inicia el proceso de disolucin
en dos etapas:
- En la primera etapa se forma, alrededor de cada partcula que se est disolviendo, una capa de difusin
esttica de espesor determinado (h) que es inseparable de la propia partcula. La concentracin en esta capa
es igual al coeficiente de solubilidad (Cs) y se trata de una capa de disolucin saturada de frmaco.
- En la segunda etapa, hay una difusin libre hacia el lquido de disolucin por gradiente de concentracin
desde las molculas disueltas en la capa de difusin al resto de la disolucin.
Tomando como base este modelo se desarroll la ecuacin de Nernst-Brunner:

Siendo:

: La velocidad de disolucin.
D: el coeficiente de difusin.
h: el espesor de la capa de difusin (no es fcil saber su valor).
V: volumen del medio.
S: la superficie de la partcula que se disuelve y que se encuentra expuesta al medio de disolucin.
Cs: el coeficiente de solubilidad.
C: concentracin del frmaco en cada momento.
Cs-C: gradiente de concentracin (si el valor de C es muy inferior al de Cs, se desprecia).
De esta ecuacin se deduce que la velocidad de disolucin es directamente proporcional al coeficiente de difusin, a
la superficie de la partcula y a la diferencia entre el coeficiente de solubilidad del frmaco menos su concentracin
en el medio. Al mismo tiempo es inversamente proporcional al espesor de la capa de difusin y a la velocidad de
difusin.
Por tanto, los factores que determinan la liberacin del principio activo a partir de la forma farmacutica mediante
un proceso de disolucin son:
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- El coeficiente de difusin: depende de la concentracin del medio, del tamao de las molculas del frmaco y
de la temperatura.
- El espesor de la capa de difusin: si por agitacin se disminuye dicho espesor, se lograr incrementar la
velocidad de disolucin del frmaco.
- El coeficiente de solubilidad: cunto ms soluble sea un frmaco, mayor ser su velocidad de disolucin.
- La superficie de la partcula: interesa una elevada superficie especfica para facilitar el proceso de disolucin. La
reduccin del tamao de partcula (incremento de la superficie especfica) facilita el proceso de disolucin,
siempre y cuando dicha reduccin no favorezca la aparicin de aglomerados.
Cuando la velocidad de disolucin es la etapa limitante del proceso de liberacin (formas farmacuticas
convencionales), para modular la liberacin se pueden llevar a cabo diferentes estrategias:
- Modificar el tamao de partcula: una disminucin del tamao de partcula provocar un aumento de la
superficie en contacto y en consecuencia, de la velocidad de disolucin.
- Modificar la solubilidad del frmaco, por ejemplo, formando sales u otros derivados (profrmacos) que
presenten la misma actividad farmacolgica y diferente solubilidad.
- Formando (dispersiones en un transportador) complejos de inclusin, como por ejemplo con ciclodextrinas.
b) Difusin:
La difusin es un proceso fsico-qumico de transferencia de molculas a favor de gradiente de concentracin (desde
una zona ms concentrada a otra ms diluida), y finaliza cuando se produce una homogeneizacin en todo el
sistema.
La difusin puede ser a travs de:
- Un sistema homogneo: el paso de molculas se produce por una simple penetracin a travs de un film o una
lmina que es un sistema homogneo.
- Poros: la difusin se produce a travs de los poros de una membrana polimrica porosa (no homognea): el
disolvente penetra en los poros y disuelve al frmaco; y, las molculas disueltas, difunden por los poros
rellenos de agua.
- Espacios entre fibras (matriz polimrica no porosa): se considera la membrana como un entramado de fibras
ramificadas que se entrecruzan y enrollan. El polmero, en contacto con el lquido, experimenta procesos de
relajacin, de forma que los espacios polimricos resultan ms fciles de franquear por las molculas del
frmaco.
Las variables que determinar la velocidad con la que se produce la difusin se indican en la Ley de Fick:

Siendo:
J: el flujo del frmaco. Unidades: masa/longitud
2
tiempo.
D: el coeficiente de difusin del frmaco. Unidades: longitud
2
/tiempo. El signo menos indica que la difusin se
realiza siempre a favor de gradiente.
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El coeficiente de difusin depende de factores como la temperatura, la presin, las propiedades del disolvente y la
sustancia de la que se trate (cada una tiene un coeficiente de difusin caracterstico). Se trata de una medida de la
capacidad de una determinada sustancia de difundir a travs de las membranas.
C: la concentracin. Unidades: masa/longitud
3
.
x: la distancia de difusin. Unidades: longitud.
Hay dos tipos de formas farmacuticas en las que la liberacin del frmaco tiene lugar de forma mayoritaria por un
proceso de difusin:
- Sistemas matriciales:
Los sistemas matriciales estn constituidos por un principio activo disperso homogneamente en una matriz
polimrica. En funcin del grado de dispersin puede haber matrices altamente dispersas o de baja dispersin.
El hecho de que la dispersin sea homognea, hace que al hacer un corte no sea posible distinguir el principio activo
del polmero.
En un parche transdrmico matricial no hay membrana polimrica, el ncleo contacta directamente con la piel.
Cuando este tipo de sistemas se ponen en contacto con el medio de ataque (agua), ste va penetrando en el sistema
matricial y va disolviendo el principio activo; inicialmente en la superficie y, a medida que transcurre el tiempo, la
interfaz frmaco-lquido se va desplazando hacia el interior con lo que el frmaco sale de la matriz polimrica por
difusin al mismo tiempo que el polmero experimenta un proceso de hinchamiento:
o A tiempo 0, el frmaco se encuentra disperso homogneamente en el polmero.
o A tiempo t, se distingue una zona central donde an existe frmaco disperso homogneamente en el
polmero y una zona perifrica donde el frmaco ya se ha disuelto y tan slo existe polmero remanente.
Para que se pueda afirmar que existe un proceso de difusin, el proceso de disolucin del frmaco en la matriz ha de
ser muy rpido, por lo que es necesario conocer la solubilidad del frmaco en el lquido de ataque.
Segn la estructura de la matriz polimrica es necesario distinguir dos tipos de sistemas matriciales cuyos perfiles de
liberacin permiten definir las Ecuaciones de Higuchi:
o Matrices no porosas u homogneas: la matriz no porosa est formada por un sistema continuo en el que las
cadenas de polmero estn muy prximas entre s de modo que forman una fase prcticamente continua.
o Sistemas porosos o matrices heterogneas: en estos casos la difusin del frmaco se produce a travs de los
poros de la matriz que se encuentran llenos de agua. De este modo, la difusin est condicionada por la
tortuosidad y la porosidad de la matriz.
En este tipo de sistemas, los perfiles de cesin obtenidos no se ajustan a un orden 0, sino que se obtienen perfiles de
cesin en los que la cantidad acumulada de frmaco cedido es proporcional a la raz cuadrada del tiempo y vienen
dados por la ecuacin de Higuchi:

o Ventajas de los sistemas matriciales:
Son ms fciles de producir que los reservorio, ya que los sistemas matriciales son dispersiones ntimas y en cambio
los sistemas reservorio estn rodeados de una cubierta.
Los sistemas matriciales son adecuados para frmacos de peso molecular elevado; mientras que los reservorio, no.
o Inconvenientes de los sistemas matriciales:
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Una vez que finaliza la cesin hay que retirarlos del medio.
No permiten obtener perfiles de cesin de orden 0.
- Sistemas reservorio:
Se trata de un ncleo de frmaco slido rodeado por una membrana polimrica de un determinado material y de un
determinado espesor que hace determinante la velocidad de cesin.
La membrana siempre tiene una parte permeable (permite la difusin de las molculas del frmaco disueltas en el
medio) y puede tener una parte no permeable (no permite el paso de molculas de frmaco a su travs. Esto se da
en los parches transdrmicos).
Inicialmente, todo el frmaco se encuentra en estado slido en el interior del sistema. Una vez que se pone en
contracto con el medio lquido, parre del frmaco slido se disuelve y esta parte es la que se va a liberar de la forma
farmacutica.
La cantidad de frmaco cedida en funcin del tiempo viene dada por la siguiente expresin matemtica:

Donde:
M es la cantidad de frmaco cedido.
A es la superficie del dispositivo.
D es el coeficiente de difusin del frmaco a travs de la membrana.
K es el coeficiente de reparto del frmaco entre la fase acuosa y la membrana.
Cs es la solubilidad del principio activo.
d es el espesor de la membrana.
t es el tiempo.
Se pueden obtener perfiles de cesin de orden 0 (la velocidad de cesin es constante) si todos los parmetros (A, D,
K, Cs y d) permanecen constantes; an as, es posible que se obtengan desviaciones en la linealidad, que se pueden
deber a:
Latencia: si el reparto se retrasa, provoca que se retrase la cesin inicial del frmaco.
Efecto Burst: puede ocurrir que exista una cierta cantidad de frmaco en disposicin de cederse, y por lo tanto,
al inicio se observar la liberacin de una mayor cantidad de frmaco.
o Ventajas de los sistemas reservorio:
Son tiles cuando se requiere un perfil de orden 0; y, como la velocidad de cesin depende de la naturaleza del
polmero, modificando dicha naturaleza, se obtiene la velocidad deseada.
o Inconvenientes:
Son ms caros.
Hay que retirarlos del medio una vez que finaliza la cesin.
Potencial toxicidad en caso de que el sistema falle (si nos equivocamos en la velocidad).
c) Erosin:
En este tipo de sistemas se produce una dispersin homognea del frmaco en un polmero bioerosionable.
Mientras el sistema permanece intacto, no va a haber (o ser mnima) cesin del frmaco.
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La liberacin del frmaco va a estar controlada por una reaccin qumica hidroltica o enzimtica que rompe los
enlaces frmaco-polmero.
La liberacin del frmaco depende de dos mecanismos: difusin del frmaco y bioerosin del polmero.
Tiene la ventaja de que cuando se agota no hay que retirarlo (es biodegradable). Pero tiene los inconvenientes de
que su cintica es difcil de controlar y adems presenta una gran variabilidad interindividual.
d) Sistemas osmticos:
En este tipo de sistemas, la presin osmtica (presin que hay que hacer sobre la disolucin concentrada para
contrarrestar el paso de disolvente de la diluida a la concentrada) es la fuerza que promueve la cesin del frmaco.
Este tipo de sistemas estn constituidos por un ncleo que contiene el frmaco y un agente osmtico (cuya funcin
es promover la penetracin de agua al interior del sistema; por lo que no es necesario si el frmaco es
osmticamente activo) y que est rodeado de un membrana polimrica y semipermeable (permite el paso de agua y
no de solutos) y que presenta uno o varios orificios de dimensiones controladas.
Hay dos posibilidades de diseo:
A. Mezcla del frmaco con el agente osmtico, formando una dispersin homognea.
B. El frmaco y el agente osmtico se encuentran separados por una membrana o separador flexible
(aconsejable cuando el frmaco no es estable en contacto con el agente osmtico).
Cuando el dispositivo se pone en contacto con el lquido, el agua penetra al interior del sistema y disuelve al frmaco
y al agente osmtico, formndose en el interior una disolucin saturada del frmaco y del agente osmtico. La
concentracin de agente osmtico se hace cada vez mayor ya que no puede salir del sistema porque la membrana
slo permite el paso de agua. As, contina el flujo de agua hasta que sale la disolucin saturada de frmaco por el o
los poros que presenta la membrana.
La ecuacin que permite calcular la presin osmtica ser:

Donde:
t
s
es la presin osmtica.
i es el factor de Vanthoff que es un ndice de la tendencia de un agente osmtico a disociarse en sus
correspondientes especies osmticamente activas.
T es la temperatura absoluta.
Cs es el coeficiente de solubilidad.
M es el peso molecular.
El sistema es un ncleo slido rodeado de una membrana semipermeable, el agua entra al interior del dispositivo y
la velocidad de entrada del agua viene dada por la misma ecuacin que la de salida de la disolucin saturada de
frmaco:

Donde:
dv/dt es el flujo que entra o sale del sistema.
A es el rea de la membrana.
12

K es la permeabilidad de la membrana.
h es el espesor de la membrana.
At es la diferencia de la presin osmtica.
AP es la diferencia de la presin hidrosttica. Se puede considerar despreciable:

Y, si se integra queda que la cantidad de frmaco liberado es igual a:

Este tipo de sistemas permiten obtener perfiles de liberacin de orden 0 con independencia de la composicin del
medio.
Los factores que controlan la velocidad son:
Solubilidad del frmaco (cuanto ms soluble sea, mayor ser la velocidad de cesin).
Naturaleza de la cubierta.
Dimetro del orificio.
o Ventajas de los sistemas osmticos:
Son tiles para conseguir perfiles de orden 0.
Se pueden adaptar a distintos tipos de frmacos.
La cesin es bastante independiente del entorno.
o Inconvenientes de los sistemas osmticos:
Son caros.
Es difcil su fabricacin con estndares de calidad adecuados.
Pueden provocar obstruccin intestinal si se administran varios por va oral porque no se biodegradan.
e) Intercambio inico:
Este mecanismo de liberacin se utiliza poco, slo se recurre a l si el frmaco presenta carga elctrica. En estos
casos, se carga una resina inorgnica con el frmaco ionizado; y, cuando la resina entra en contacto con un medio en
el que hay iones disueltos, intercambiar los iones del frmaco por los del medio.
Las variables crticas en este proceso de liberacin son:
La naturaleza y la concentracin de los iones del medio.
El rea de contacto con el medio externo (si es pequea, la velocidad de cesin ser menor).
La porosidad y tortuosidad del sistema (condicionan la velocidad con la que penetra el medio externo, y
determinan la velocidad con la que sale el principio activo).
- Intercambio molecular: resina que contiene una sustancia por la que es muy afn la insulina y la glucosa. La
resina se carga con insulina; y, en el medio, se cambia por glucosa. Esto es muy til para conseguir un proceso
de liberacin regulado por retroalimentacin.
f) Otros mecanismos:
Activacin mecnica (inyectables sin aguja y aerosoles), magntica, por ultrasonidos (sonoforesis) o por corriente
elctrica (iontoforesis).
Microchips.
13

28-02-2008
3. Parmetros tiles en biofarmacia que se extraen de los perfiles de liberacin (Caracterizacin cintica).
a) En algunos casos en lugar de intentar ajustar los datos de disolucin a un modelo, lo que se hace es calcular el
porcentaje de frmaco disuelto a un tiempo determinado:

Los ms usados son t
50%
y t
90%
.
Estos valores sirven para comparar los perfiles obtenidos para ese
mismo frmaco cuando se produce una modificacin en esa
forma de dosificacin.
Cuanto mayor sea el t
50%
, ms lentamente se disolver el frmaco.


b) Otras veces se acude a parmetros puntuales del perfil de disolucin, que son las constantes de la velocidad de
disolucin que se obtienen al ajustar el perfil de disolucin a un modelo matemtico determinado:
Modelo de Higuchi: Modelo de orden 0 en el que la velocidad de disolucin es
constante y se calcula a
partir de la pendiente;
as, por ejemplo, se
pueden conocer los mg
disueltos/unidad de
tiempo.

c) Utilizando parmetros independientes de modelo:
- Eficacia de disolucin:
Se calcula como el rea bajo la curva del porcentaje de frmaco
cedido frente al tiempo dividido entre el rea del rectngulo en el
que se encuentra el perfil de disolucin:

Generalmente, se construye hasta que se disuelve el 100% del
frmaco y se multiplica por el tiempo en el que alcanza el 100%:

Este modelo se utiliza mucho y permite comparar los perfiles de disolucin que se obtiene del frmaco a partir de
diferentes formas de dosificacin:

14

En el caso A hay mucha rea bajo la curva y poco sin ocupar;
mientras que en B hay mucha rea bajo la curva, pero tambin hay
mucho sin ocupar (<ED).
En general, cuanto ms lento es el perfil de disolucin, ms baja es
la eficacia de disolucin.


Para calcular el rea bajo la curva, se aplica manualmente la regla
trapezoidal: dividir el rea en pequeos trapecios y el rea del primer
segmento se calcula como si fuera un tringulo; y, el resto de los
segmentos, como pequeos trapecios (para la altura se coge la media):

En la prctica, normalmente en vez de usar el

, se utiliza el

.
- Tiempo medio de disolucin (TMD):
Este modelo se basa en la utilizacin de momentos estadsticos y parte de la premisa de que en la forma
farmacutica existen millones de molculas de frmaco y cada una de ellas invierte un tiempo diferente en liberarse;
o lo que es lo mismo, su tiempo de permanencia en la forma de dosificacin es diferente.
Segn este modelo si registrsemos el nmero de molculas que se van incorporando al medio de disolucin a
distintos tiempos, se obtendra un perfil tipo campana de Gauss; lo que quiere decir que a tiempo 0 (cuando entra
en contacto la forma farmacutica con el medio de disolucin) hay muy pocas molculas que abandonan la forma
farmacutica; y, a medida que va transcurriendo el tiempo, aumenta el nmero de molculas que abandonan la
formulacin. Llega un momento en el que hay mucha probabilidad de que las molculas abandonen la formulacin, y
pasado este momento, queda en la formulacin menos molculas de frmaco y estas van abandonando lentamente
la formulacin.
Por tanto, el tiempo medio de disolucin se refiere al tiempo medio que las molculas de frmaco residen en la
forma de dosificacin; o lo que es lo mismo, el tiempo medio que las molculas de frmaco tardan en ser cedidas al
medio de disolucin.
A efectos prcticos se calcula con el tiempo necesario para que el 50% de las molculas del frmaco abandonen la
formulacin:




Cuanto ms corto sea el TMD, mayor ser la disolucin.

15

4. Factores que influyen sobre la liberacin y la biodisponibilidad.
a) Dependientes del frmaco:
- Tamao de partcula: est relacionado con el tiempo que tarda en disolverse; si tarda mucho tiempo, se
excretar antes de disolverse. A menor tamao de partcula, mayor superficie de contacto con el medio y
por tanto, se disuelve antes.
- Formacin de sales.
- Coeficiente de solubilidad.
- Forma cristalina (polimorfismo).
- Solvatacin (grado de hidratacin; sal/hidrato): las formas anhidras son ms solubles en agua que las formas
hidratadas.
b) Dependientes de la forma farmacutica:
- Se puede incrementar la solubilidad:
Incorporando excipientes que formen complejos de inclusin.
Incorporando agentes tensoactivos.
Formar dispersiones slidas.
- Si lo que interesa es retener el frmaco en la forma de dosificacin (esto es lo que se busca en las formas de
liberacin modificada): con los mecanismos de liberacin (vistos en el apartado 2) es posible regular la
velocidad con la que la forma farmacutica elimina el frmaco. Esto es til para modificar la biodisponibilidad
cuando se consigue que la liberacin sea la etapa limitante de la serie LADME; pero, si la absorcin es muy
lenta, no se podr hacer nada, ya que la etapa limitante ser la absorcin.
c) Dependientes del medio de liberacin:
Son todos aquellos condicionantes del medio de disolucin in vivo.
Para caracterizar la forma de dosificacin, se hacen ensayos de disolucin in vitro; y, para que estos ensayos tengan
valor predictivo de lo que ocurre in vivo, es necesario simular in vitro lo mejor posible las condiciones que se dan in
vivo.
5. Correlaciones in vivo-in vitro.
Por correlaciones in vivo-in vitro se entiende el establecimiento de una relacin racional entre una propiedad
biolgica, o un parmetro derivado de la propiedad biolgica producida por una forma de dosificacin, y una
propiedad fsico-qumica de la misma forma de dosificacin; es decir, se intenta establecer alguna correlacin entre
cmo se comporta in vivo esa forma de dosificacin y cmo se comporta in vitro.
Evaluar la biodisponibilidad in vivo es bastante complicado; para realizar los estudios in vivo, hay que seleccionar a
un grupo de voluntarios sanos y administrarles el medicamento, siguiendo la misma pauta que para el tratamiento
de una enfermedad. Entonces, lo primero que plantea son problemas ticos; y, adems, lleva consigo costos de
tiempo y de dinero, de manera que lo que se intenta es reducir al mnimo los ensayos in vivo. Esto slo es posible si
somos capaces de relacionar algn parmetro obtenido a partir del ensayo de disolucin in vitro con alguna
propiedad indicativa del comportamiento de disolucin in vivo.
Los parmetros que se intentan relacionar son la cantidad disuelta en un cierto tiempo, o la eficacia de disolucin, o
el tiempo de disolucin con parmetros obtenidos in vivo como el rea bajo la curva de niveles plasmticos-tiempo,
16

la concentracin mxima, el tiempo medio al que se alcanza la concentracin mxima o el tiempo medio de
disolucin.
El valor de los datos in vitro dependen del nivel de correlacin que podamos alcanzar; y, se distinguen tres niveles de
correlacin, que en orden descendiente de calidad son el nivel A, B y C.
- Nivel de correlacin A
En este nivel es posible establecer una correlacin punto a punto entre el grfico de cesin in vitro y el grfico de
absorcin in vivo.
Se comparan los datos obtenidos para cada tiempo y as se obtiene una correlacin:

Una vez que se tiene la correlacin para un frmaco determinado, si se modifica el perfil de disolucin, se puede
extrapolar en la ltima grfica lo que va a ocurrir con el porcentaje absorbido.
Si se bajan los porcentajes disueltos, bajarn los porcentajes absorbidos (pues existe una correlacin directa).
Si se modifica algn componente en la forma de dosificacin que aumente el porcentaje de disolucin, aumentarn
los porcentajes de absorcin.
Si la velocidad de disolucin no influyese en la absorcin, se obtendra:
A veces, en vez de un perfil rectilneo, se obtiene uno sigmoideo, que indica que si hay poco frmaco disuelto la
absorcin es casi nula, despus aumenta mucho la absorcin y luego, llega un momento en el que no se absorbe tan
rpido.
- Nivel de correlacin B:
En este nivel se establecen correlaciones entre dos parmetros representativos de todo el perfil de disolucin y de
absorcin: TMD (tiempo medio de disolucin) y TMR (tiempo medio de residencia).




17

Si se incorpora un cambio a la forma farmacutica:

Se hacen ms cambios y se miran los perfiles:

As, si se prepara una disolucin, sabiendo donde cae el TMD, se sabr el TMR.
- Nivel C:
La capacidad predictiva es mucho ms baja y consiste en establecer relaciones entre cualquier parmetro del
proceso de disolucin (como el tiempo que tarda en disolverse el 50% o el 90%) y entre el rea bajo la curva, la
concentracin mxima o el t
mx
que se obtienen en los perfiles de nivel plasmtico-tiempo.
Nos fijamos en cunto tarda en alcanzarse el t
max
.
A medida que se incrementa el porcentaje disuelto a los 30 minutos (a medida que se disuelve ms rpido), se
alcanza antes el mximo de concentracin plasmtica; por eso, el tiempo que tarda en alcanzarse el pico, disminuye.
Al aumentar el porcentaje disuelto al cabo de 30 minutos, el C
max
aumenta.
Existe dependencia entre el perfil de disolucin y los niveles plasmticos-tiempo.
As, se puede calcular cmo, al producir un cambio en el porcentaje de disolucin, se puede cambiar un parmetro
de los perfiles de biodisponibilidad.
Tema 4.- Absorcin de frmacos a travs de membranas biolgicas.
1. Estructura de la membrana celular.
Las membranas estn constituidas por bicapas de fosfolpidos y protenas; y, actan de una manera muy eficaz
frente al paso de sustancias extraas.
Cuando el frmaco se administra en una forma farmacutica tiene que superar barreras hasta alcanzar su lugar de
accin: tiene que abandonar la forma de dosificacin, si est en estado slido tiene que disolverse, luego tiene que
atravesar la membrana biolgica y una serie de capas celulares hasta llegar a la circulacin sistmica.
La absorcin comprende el acceso del frmaco disuelto a la circulacin sistmica; por tanto, un requisito previo a la
absorcin es siempre la disolucin, a excepcin de en la endocitosis.
Por tanto, la absorcin es el paso de frmaco a travs de una serie de membranas y de espacios que actan en su
conjunto como una membrana funcional macroscpica. Por ejemplo, por va oral, esta membrana macroscpica
18

estar constituida por todas las membranas intra- e intercelulares que tiene que atravesar el frmaco desde el
lumen gastrointestinal hasta la circulacin sistmica; y, esta membrana macroscpica impone unas condiciones muy
restrictivas de paso, de manera que dificulta que el frmaco disuelto pueda llegar a la circulacin sistmica.
En la administracin va endovenosa no existe absorcin.
Desde hace mucho tiempo se conoce que la membrana biolgica tiene carcter lipoflico porque permite el paso
mayoritario de molculas lipoflicas. Aos despus, se descubri el modelo de bicapa (Singer y Nicholson) en la que
los fosfolpidos estn estrechamente empaquetados con la parte polar hacia el exterior y la cara apolar hacia el
interior de la membrana.
En la membrana tambin hay protenas: superficiales e integrales. Las protenas integrales atraviesan la membrana
de lado a lado y tienen funciones muy distintas: de transporte (protenas transportadoras, permiten el paso de
sustancias a su travs), protenas receptoras para sustancias especficas, protenas con funcin estructural (confieren
integridad a la membrana), protenas con funcin enzimtica.
Las protenas superficiales y las integrales que llegan a la superficie externa suelen tener restos glucdicos que
interaccionan con otros glcidos y protenas que se encuentran en el espacio extracelular y forman una matriz (la
matriz extracelular).
El espesor de la membrana est comprendido entre 75-12 nm (normalmente 8 nm = 80 ).
En las membranas tambin se observan una serie de canales o poros muy estrechos (dimetro: 04-1 nm) y que
permiten el paso de sustancias hidroflicas de bajo peso molecular.
03-03-2008
2. Estructura de los epitelios.
Todas las superficies internas y externas del organismo estn recubiertas por epitelios.
De los 200 tipos de clulas que hay en el organismo, el 60% forman parte de los epitelios.
Los epitelios constan de una lmina basal formada por protenas (generalmente colgeno), sobre la que se asientan
una o ms capas de clulas; y, carecen de vasos.
Los epitelios ms comunes que se van a encontrar en los lugares de absorcin son:
- Epitelio simple escamoso:
Est constituido por una sola capa de clulas alargadas.
Se encuentra recubriendo los vasos sanguneos y los alveolos pulmonares.
- Epitelio simple cuboidal:
Est constituido por clulas de forma cbica y tienen un ncleo redondeado en el centro.
Es tpico de los ductos (del tiroides y del rin) o conductos internos.
- Epitelio simple columnar:
Est constituido por una sola capa de clulas, en este caso ms altas.
Recubre el tracto digestivo.
- Epitelio estratificado escamoso:
Est formado por varias capas de clulas, las de la base son clulas columnares que se van haciendo planas al
aproximarse a la superficie.
19

Este epitelio es tpico de zonas del organismo que estn sometidas a un gran desgaste como por ejemplo: la boca, el
esfago o la crnea.
En la piel, las ltimas clulas planas estn queratinizadas (muertas).
- Epitelio pseudoestratificado:
A simple vista parece que tiene varias capas de clulas, pero slo tiene una; tiene los ncleos a distintas alturas: hay
clulas que tienen una base ancha y un extremo apical muy estrecho; y, hay otras que tienen un extremo apical muy
ancho y una base pequea.
Se encuentran en la uretra masculina; y, el de tipo ciliado (acaba en pequeos cilios) est en la cavidad timpnica,
trquea, bronquios primarios, cavidad nasal y saco lacrimal.
Entre las clulas de los epitelios pueden existir espacios ms o menos grandes que vienen determinados por
el tipo de uniones que se establecen entre las clulas.
Tipos de uniones:
- Las uniones que enganchan cada clula con la lmina basal se denominan uniones adherentes indirectas a la
matriz extracelular.
- Uniones estrechas o tight junctions:
Son las responsables de cerrar el espacio intercelular, uniendo las membranas de clulas continuas a travs de
uniones especficas. Entre estas uniones slo dejan un hueco de 2 (02 nm); por lo tanto, son muy eficaces para
evitar el paso de sustancias que se encuentren en el medio extracelular, dificultando que se cuelen al espacio
intercelular. Estas uniones interesan mucho desde el punto de vista de la absorcin porque impiden el paso a travs
de las clulas; pero, estas uniones se pueden modificar: se pueden abrir utilizando promotores de absorcin como
los agentes quelantes (forman complejos con los iones calcio y magnesio) o utilizando enzimas proteolticos.
- Uniones adherentes:
Son responsables de mantener las clulas unidas unas a otras.
- Desmosomas:
Constituyen puntos de anclaje entre las clulas y son muy abundantes en los tejidos que estn sometidos a un gran
estrs mecnico. Por ejemplo, el msculo cardaco o el tejido cutneo.
- Uniones gap:
Son como tubos que permiten la comunicacin entre los citoplasmas de clulas adyacentes.
Permiten el pasos de sustancias de unos 1200 Da (ya que estos canales tienen un dimetro de 15 nm).
Mucus:
Entre los epitelios a veces hay mucus que es fundamentalmente una dispersin coloidal de mucinas (4-5%) en agua
( 95%) y hay una pequea proporcin de sales, carbohidratos y lpidos.
Las mucinas son glucoprotenas; son cadenas de oligosacridos (que pueden tener varios residuos de azcares:
galactosa, fructosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, cido silico) que estn unidos a protenas.
El mucus en algunos casos dificulta la absorcin.
3. Mecanismos de paso a travs de membranas.
De manera general, los frmacos pueden atravesar los epitelios, bien atravesando la clula (paso transcelular) o bien
colndose en el espacio intercelular (paso paracelular).
20

En el paso transcelular (a travs de la clula) el frmaco puede ser transportado por cuatro mecanismos:
difusin pasiva, transporte mediado, transporte inverso y endocitosis.
a) Difusin pasiva:
Siempre ocurre a favor de gradiente de concentracin. Es el mecanismo de paso ms importante y el que siguen la
mayora de los frmacos.
El paso puede ser a travs de la capa lipdica (es el caso de los frmacos ms lipoflicos) o a travs de los poros de la
membrana, que permiten el paso de pequeos frmacos hidroflicos.
Este mecanismo de paso sigue las leyes de difusin de Fick: la velocidad con la que el frmaco atraviesa la membrana
es igual al coeficiente de permeabilidad (P) por la superficie de la membrana y por el gradiente de concentracin de
frmaco entre el espacio extracelular y el espacio intercelular:

De manera general, cuando se administra un frmaco, la concentracin en el lugar de absorcin (C
ext
) es mucho
mayor que toda la que hay en todo el volumen de plasma (C
int
).
El coeficiente de permeabilidad da una idea de la facilidad con la que el frmaco atraviesa la membrana: el frmaco
se encuentra disuelto en el exterior de la membrana en un medio acuoso (medio apolar), tiene que atravesar la
membrana (lipoflica, muy apolar) y luego tiene que volver a salir de la membrana para irse hacia el plasma que es
polar. Por tanto, el coeficiente de permeabilidad viene determinado por: el coeficiente de reparto del frmaco entre
la membrana y el medio acuoso por el coeficiente de difusin y dividido entre el espesor de la membrana (h):

Dimensiones:
D superficie por unidad de tiempo (L
2
/t). Hace referencia a la velocidad con la que se desplaza el plasma.
h longitud (L).
P longitud por unidad de tiempo (L/t).
Coeficiente de reparto (

) es adimensional. Es un ndice de la afinidad relativa del frmaco por una fase
orgnica apolar respecto a una fase acuosa. Para determinar el coeficiente de reparto, primero hay que buscar un
disolvente orgnico que tenga una polaridad parecida a la membrana de la clula, este disolvente es el octanol.
En un embudo de decantacin se pone un volumen de octanol; y, en contacto con esa fase orgnica se pone una
disolucin acuosa del frmaco a un pH en el que predomine la forma no ionizada. Esto se agita durante un tiempo
determinado para que estn en contacto las dos fases y para que puedan pasar molculas de frmaco a la fase
orgnica. Luego se deja en reposo para que alcance el equilibrio.
El coeficiente de reparto se calcula as:

Siendo:
C
org
: la concentracin que ha alcanzado el frmaco en la fase orgnica.
C
aq
: la concentracin el frmaco en la fase acuosa.
21

Si el coeficiente de reparto es muy alto quiere decir que el frmaco es muy apolar. Y, los frmacos polares
tendrn coeficientes de reparto bajos.
Otro factor a tener en cuenta es la concentracin en el exterior: un frmaco apolar tendr un coeficiente de
solubilidad bajo y por tanto su concentracin en el exterior ser baja. Mientras que un frmaco polar tendr una
concentracin en el lugar de absorcin alta.
En el caso de frmacos apolares, el paso a travs de la membrana va a estar limitado por la baja solubilidad en el
medio acuoso del lugar de absorcin.
En un frmaco muy apolar, el paso a travs de la membrana viene limitado por su bajo coeficiente de reparto.
Por tanto, es mejor una situacin intermedia: una situacin que permita que el coeficiente de reparto se lo
suficientemente grande y que la concentracin en el exterior tambin sea bastante alta. Interesan frmacos de
polaridad intermedia.
Si se representa la velocidad de absorcin frente a la concentracin externa se obtiene una lnea recta:

Cintica de orden 1. Por eso, generalmente las constantes de
velocidad de absorcin tienen unidades de tiempo a la menos 1.
El proceso de difusin pasiva es inespecfico, no es saturable
(transcurre mientras exista un gradiente de concentracin) y
adems, no hay procesos de competicin entre unos frmacos y
otros (se pueden estar absorbiendo varios frmacos por este mecanismo; cada uno se regir por su coeficiente de
permeabilidad y por su concentracin).
b) Transporte mediado:
En la superficie de las membranas hay protenas especficas que la atraviesan y actan como transportadores.
Funcionamiento: la protena capta la molcula en el medio exterior y la introduce en el citoplasma.
Esto suele ocurrir en frmacos que tienen cierta similitud estructural con molculas endgenas que utilizan estos
mecanismos de transporte para entrar en las clulas.
Este proceso puede ser saturable (hay un nmero especfico de protenas en la membrana que van dejando el paso;
si hay mucho frmaco en el exterior, las molculas de frmaco tienen que esperar a que quede una protena libre) y
tambin existen fenmenos de competicin (puede haber otro frmaco o una sustancia intensa que utilice la misma
protenas transportadora y que por lo tanto compita con el frmaco por el paso al interior de la clula).
Hay dos variantes de transporte mediado: la difusin facilitada y el transporte activo.
04-03-2008
- Difusin facilitada:
Ocurre siempre a favor de gradiente de concentracin, al igual que la difusin pasiva; pero se utilizan protenas
transportadoras para atravesar la membrana.
Es muy utilizado por las vitaminas y por ciertos frmacos aninicos y catinicos.
Las protenas transportadoras de frmacos aninicos se denominan OATP; y, las protenas transportadoras de
frmacos catinicos se denominan OCTP.
22

El frmaco o vitamina se asocia con el transportador en la cara externa de la membrana, el complejo atraviesa la
membrana y al llegar a la cara interna de la membrana, se suelta el frmaco de la protena.
Es un proceso de transporte especfico, saturable y competitivo; y, sigue la cintica de Michaelis-Mendel:

Segn esta cintica, si la concentracin externa es mucho ms pequea que K
m
, se obtiene que la velocidad de
absorcin es:

Por lo que si se representa la velocidad de absorcin frente a la concentracin, para valores pequeos de
concentracin se obtiene un trazado rectilneo.
Si la concentracin externa es mayor que K
m
, la velocidad de absorcin tiende a V
m
:

V
m
es la velocidad mxima de transporte y tiene unidades de concentracin por unidades de tiempo (Conc./t).
K
m
es la constante de Michaelis-Mendel y es igual a la concentracin de sustrato a la cual la velocidad de transporte
es exactamente la mitad de la velocidad mxima.
Como es a favor de gradiente de concentracin, la difusin facilitada no consume energa.
- Transporte activo:
Siempre se lleva a cabo en contra de gradiente de concentracin (muy poco frecuente en frmacos tiende a
acumular frmaco en el interior de la clula), por lo que requiere un aporte de energa.
Es frecuente en frmacos antibiticos (como penicilina, cefalosporina), en hipertensivos (captoprilo y enalaprilo),
levodopa, fluorouracilo.
Mecanismo de entrada: el frmaco se asocia con el transportador y atraviesan juntos la membrana, al llegar al
interior de la clula, el transportador suelta el frmaco.
Se consume energa.
- Combinacin de difusin y transporte mediado:
A concentraciones bajas, si hay un transporte mediado la velocidad de absorcin se incrementa mucho; pero, a
concentraciones altas, el efecto se nota menos (respecto a la difusin pasiva).
c) Transporte inverso o eflujo:
Es llevado a cabo por una glicoprotena que est en la membrana de la clula y que se llama glicoprotena P; y, su
funcin es expulsar desde el interior hacia el exterior de la clula las molculas de frmaco que hayan penetrado en
23

ella, por eso tambin se le llama eflujo (flujo hacia afuera). Este proceso se realiza en contra de gradiente de
concentracin (hay ms concentracin de frmaco fuera que dentro) gasta energa (consume ATP).
El funcionamiento de esta protena es el origen de la resistencia que presentan algunas clulas al tratamiento con
frmacos. Suelen estar en las clulas tumorales, y es la principal causa de aparicin de mltiples resistencias a
frmacos.
En la segunda diapositiva de la pgina 13 se ve una lista de frmacos que interaccionan con la glicoprotena P: unos
la contrarrestan (inhiben) y otros la aceleran.
Por lo tanto, la administracin conjunta de un frmaco con otro que modifique la actividad de la glicoprotena P
puede tener repercusiones muy importantes en su biodisponibilidad.
La Atorvastatina es inhibidor de la glicoprotena P, y cuando se administra de manera conjunta con Digoxina, lo que
se produce es un incremento de la biodisponibilidad de la Digoxina.
La Rifampina es un inductor de la glicoprotena P, por lo que cuando se administra con Digoxina, Saquinavir,
Tacrolimus..., lo que hace es reducir la biodisponibilidad de todos ellos (en algunos casos inhibe hasta el 70%).
En la primera diapositiva de la pgina 14 se muestran distintos rganos, donde adems de existir difusin pasiva,
existen transportadores especficos para frmacos aninicos, catinicos, glicoprotenas.
En la segunda diapositiva hay ms ejemplos de frmacos que utilizan transporte activo para ser absorbidos o
expulsado de la clula. (PepT1 son las protenas transportadoras de membrana que acumulan los frmacos que
tienen una estructura similar a los aminocidos).
d) Endocitosis o transporte vesicular:
Es un transporte que permite el paso a travs de la membrana de molculas voluminosas en disolucin como las
protenas o bien de partculas slidas, gracias a la capacidad que posee la membrana biolgica de englobarlas
utilizando un proceso parecido a la fagocitosis.
Estas sustancias pueden ser hormonas, protenas, enzimas, vacunas o frmacos.
Generalmente, las molculas se unen a receptores especficos de la membrana y esta unin induce que la membrana
se invagine formando una vescula que se llama endosoma. El endosoma se fusiona con los lisosomas y se libera el
contenido del endosoma al citoplasma.
Las sustancias que penetran por este procedimiento pueden ser partculas slidas, en cuyo caso se llama fagocitosis
o lquidas, en cuyo caso se habla de pinocitosis.
Paso paracelular o transporte intercelular:
Tiene lugar cuando el frmaco se absorbe pasando a travs del espacio intercelular.
Es siempre un transporte por difusin pasiva a favor de gradiente de concentracin.
Todava se conoce muy poco de cmo pasan los frmacos por estos espacios intercelulares.
Las uniones estrechas o tight junctions slo permiten el paso de agua o de frmacos de peso molecular muy bajo,
excepto en el caso del epitelio nasal, que permiten el paso de macromolculas.
En algunos epitelios, como el estrato crneo, el espacio intercelular no es acuoso (tiene una estructura mucho ms
compleja, lo que hace todava ms difcil la absorcin por este mecanismo).
En el intestino, el grado de permeabilidad de las uniones estrechas es mucho ms alto en el duodeno > yeyuno >
leon > colon.
24

4. Factores que condicionan el paso a travs de membranas.
Hay dos tipos principales: factores fsico-qumicos dependientes del frmaco, y factores fisiolgicos.
a) Factores fsico-qumicos dependientes del frmaco:
- Efecto del peso molecular:
Por difusin pasiva la velocidad de absorcin se ajusta a esta ecuacin:

Se sabe que el coeficiente de difusin es igual a uno entre la raz cbica del peso molecular del frmaco:

Si el PM es alto, D disminuye y la velocidad de absorcin disminuye.
En el grfico se representan las velocidades de absorcin para series homlogas de frmacos con distintos PM.
- Lipofilia del frmaco:
Se cuantifica a travs del coeficiente de reparto (K
m/a
).
La lipofilia slo es relevante en el caso de la difusin pasiva (en el resto de los procesos de transporte apenas
influye).
En general se puede esperar que a medida que se incrementa el coeficiente de reparto, se incremente la velocidad
de absorcin; pero, esta dependencia no es lineal, sino que lo que suele ocurrir es una grfica del siguiente tipo:
Si el coeficiente de reparto es muy bajo es
porque el frmaco es muy hidroflico y por
tanto tendr poca afinidad por la membrana
biolgica (la atraviesa mal); es decir, hay que
alcanzar un valor mnimo de coeficiente de
reparto para que la velocidad de absorcin
empiece a incrementarse.
Hay un intervalo de coeficientes de reparto
en los que cuanto mayor es el coeficiente de
reparto, mayor es la velocidad de absorcin;
pero una vez que se supera un cierto valor
en el coeficiente de reparto, incrementos
adicionales del valor del coeficiente de reparto no dan lugar a un incremento en la velocidad de absorcin (pues son
muy hidrofbicos, por lo que se disuelven muy mal en la fase acuosa que est en contacto con las membranas:
empieza a disminuir el parmetro C
ext
lo que contrarresta el coeficiente de reparto).
Por tanto, lo que interesa es una lipofilia intermedia.
05-03-2008
- El pH:
Segn la teora pH-reparto de Brodie, slo la fraccin de frmaco no ionizada es capaz de atravesar la membrana
biolgica (esto no se cumple siempre, pues hay transportadores).
De manera general, esta teora se cumple siempre para la difusin pasiva.
25

Segn esta hiptesis y teniendo en cuenta las condiciones de pH del tracto gastrointestinal, los frmacos de carcter
cido se absorben principalmente en el estmago; y, los frmacos de carcter bsico se absorben principalmente en
el intestino (por difusin pasiva).
Si se representa la velocidad de absorcin por difusin pasiva frente al pH, se obtiene:

Influencia del pKa en el proceso de absorcin:
Un cido dbil tiene un pKa mayor que 8
(a pH=8, el 50% del frmaco est ionizado) y el
frmaco a pH fisiolgico estar no ionizado; es
decir, para frmacos que sean cidos dbiles y de
pKa>8, la absorcin por difusin pasiva es rpida
y no est influida por el pH (siempre estar no
ionizado).
Un frmaco que es un cido fuerte tiene
un pKa muy bajo; por lo que a los valores de pH
fisiolgico se encontrar ionizado casi al 100%, y
por lo tanto su absorcin por difusin pasiva ser mala. Adems, esta baja absorcin tampoco depende del pH (ya
que es mala en todo el intervalo de pH).
Un frmaco con un pKa intermedio; por ejemplo un frmaco con pKa=5 (esto quiere decir que a pH=5 el 50%
del frmaco se encuentra ionizado), si se baja a pH=4, slo habr un 10% de frmaco ionizado (90% de frmaco no
ionizado) y a pH=6 estar el 90% del frmaco ionizado. Por lo que en este caso, influye mucho el pH (la absorcin por
difusin pasiva estar fuertemente condicionada por los valores de pH del medio).
Lo mismo ocurre con las bases:
Las bases fuertes (pKa>12) estarn ionizadas en todo el intervalo de pH del organismo y por tanto, se
absorbern mal (independientemente del pH).
Si la base tiene un pKa=6-12, su grado de ionizacin se ver fuertemente condicionado por el pH del medio y
por lo tanto, tambin, la absorcin por difusin pasiva.
Si la base es muy dbil (pKa<6), no estar ionizada y por tanto se absorber bien y de manera independiente
del pH.
26

b) Factores fisiolgicos:
En su conjunto, el proceso de absorcin se puede considerar como un proceso que tiene lugar en dos etapas:
primero el paso a travs de membranas; y, despus el arrastre del frmaco por los capilares hasta incorporarse a la
circulacin general.
La etapa que sea ms lenta condiciona la velocidad de absorcin.
Los frmacos que atraviesan bien las membranas, acceden al torrente circulatorio a una velocidad que vendr dada
por el flujo sanguneo en la zona de absorcin. Este es el caso de los frmacos muy liposolubles que atraviesan las
membranas o de las molculas hidroflicas pequeas que se cuelan por los poros o por los espacios intercelulares.
Evolucin de la velocidad de absorcin en el intestino delgado de rata en funcin del flujo sanguneo para diferentes
sustancias:


El agua, a mayor flujo mayor absorcin.
En el Eritriol y Sorbosa el paso a travs de la
membrana es la etapa limitante, por lo que el flujo
sanguneo apenas influye en la velocidad de absorcin.
Este es el caso de los frmacos hidroflicos o de PM muy
alto.




5. Evaluacin de la permeabilidad.
Hay varios procedimientos para determinar la permeabilidad de un frmaco.
- Lo primero es empezar por predicciones in silico:
Aplicando programas de ordenador. As, en funcin de la estructura del frmaco, se puede predecir si es muy
hidroflico, si es lipoflico, si va a estar ionizado... y, por lo tanto, se puede conocer cmo va a ser su absorcin in vivo.
Estas predicciones tienen un carcter discriminativo: permiten clasificar las molculas en funcin de si se absorbern
bien, mal o regular; pero, no permiten obtener valores de velocidad de absorcin.
- Segunda etapa: acudir a cultivos celulares.
Para ello, se siembran clulas caractersticas de la zona de absorcin que se quiera evaluar. Por ejemplo, si se quiere
evaluar la absorcin a travs del intestino, se hace un cultivo de clulas Caco-2 que crecen hasta formar una
monocapa continua y luego se ponen en un dispositivo (del tipo del de la diapositiva) en el que la superficie
basolateral est sumergida en un medio acuoso tamponado y sobre la superficie apical se coloca la disolucin del
frmaco. A determinados intervalos de tiempo, se toman muestras del medio acuoso que est por debajo de la
superficie basolateral; y, entonces, si pasa frmaco, se ir viendo cmo va aumentando la concentracin de frmaco
en ese medio.
27

- Una vez que se tienen molculas prometedoras, se pasa a los ensayos in vivo con animales. Estos ensayos se
pueden hacer in situ o ex vivo.
a) Para el estudio in situ, se canula un segmento del intestino delgado: se abre la rata, se expone un segmento del
intestino delgado, se cierra la parte de arriba y de abajo, y se introduce en ese trozo de intestino la disolucin
del frmaco. Se espera un tiempo y se van tomando muestras de la zona final para ver cunto frmaco
remanente queda sin absorberse. La ventaja de este proceso es que el intestino est casi sin alterar.
b) Lo que se suele hacer es la tcnica ex vivo, que consiste en cortar un trozo del intestino de la rata o utilizar una
membrana artificial que simule la permeabilidad del intestino, se rellena con la disolucin del frmaco, se hace
un saquito cerrado por los dos lados y se introduce en un medio acuoso. Luego, se va midiendo en el medio
acuoso externo cmo se incrementa la concentracin de frmaco.
- Perfusin en humanos:
Donde realmente hay que evaluar un frmaco es en humanos; y, lo que se hace es introducir una cnula por la boca
que llegar hasta el intestino, y al llegar al duodeno o al yeyuno, se hinchan dos balones que hay en el extremo de la
sonda y que estn separados entre s 10 cm. Cuando estn hinchados, permiten aislar 10 cm del intestino delgado.
Por uno de los conductos, despus del primer baln, se empieza a verter la disolucin del frmaco; y, antes del
segundo baln est la entrada de otro conducto que permite sacar muestra para valorar cul es la concentracin de
frmaco sin absorberse.
Otra accin es buscar tcnicas no invasivas, como unas cpsulas que se llaman Inteli Site, que por fuera
parecen cpsulas, pero por dentro tienen un receptor para control por radiofrecuencia y un reservorio con el
frmaco o el polvo del frmaco. Se administra va oral, se traga, lleva un contraste (por lo que se puede seguir por
dnde va) y cuando llega a la zona en la que se quiere evaluar la absorcin, se aplica una seal de radiofrecuencia y
la puertecilla de la cpsula se abre, liberndose su contenido. El frmaco suele ir marcado (lleva un contraste) de
manera que observando el intestino con el aparato adecuado, se puede ver cmo las molculas de frmaco van
atravesando la pared intestinal. (Pero este mtodo se utiliza poco).
6. Clasificacin biofarmacutica de frmacos.
La solubilidad y la permeabilidad son las dos principales caractersticas que determinan la absorcin de los frmacos.
Por lo tanto, estos dos aspectos tienen que ser tomados en consideracin de manera simultnea cuando se aborda
el desarrollo de una forma farmacutica para un determinado frmaco; y esto es lo que hace el Sistema de
Clasificacin Biofarmacutica (SCB; o en ingls: SBC). Se acude a este sistema para poder predecir la aptitud de un
frmaco para la absorcin.
Este sistema permite conocer qu recursos tecnolgicos hay que aplicar para mejorar la absorcin de un frmaco. Y,
una vez desarrollada la formulacin, qu metodologa hay que aplicar para saber si ese medicamento es
bioequivalente a otro que ya est en el mercado.
El SCB desarrollado hasta ahora est pensado para frmacos que se administran por va oral en una forma
farmacutica de liberacin rpida.
Por va oral, la disolucin tendr lugar en el lumen intestinal (puede ser en el estmago, pero fundamentalmente en
el intestino) e interesar la permeabilidad de la membrana del intestino delgado.

28

El SCB clasifica a los frmacos en cuatro categoras:

06-03-2008
- Modelo dinmico de disolucin:
Este modelo considera el intestino delgado como un tubo de longitud l y de dimetro 2r. Adems, se basa en que la
permeabilidad a lo largo de todo el intestino permanece constante, en que las partculas del frmaco se encuentran
en movimiento en el seno del contenido intestinal y en que no se producen interacciones entre las partculas slidas
del frmaco.
Utilizando este modelo, se va a derivar el valor de tres nmeros adimensionales: el nmero de dosis, el nmero de
disolucin y el nmero de absorcin.
Segn este modelo, cuando el frmaco se absorbe por difusin pasiva, el flujo del frmaco a travs de la pared
intestinal es igual al coeficiente de permeabilidad efectivo por la concentracin de frmaco que hay en el lumen
intestinal:

La concentracin de frmaco en el lumen intestinal (C
d
) es mucho mayor que la que hay en el plasma (C
p
).
La velocidad con la que se absorbe el frmaco es igual a la superficie por el flujo e igual a la superficie por el
coeficiente de permeabilidad efectivo y por la concentracin de frmaco que hay en el lumen intestinal:

Esta ecuacin se puede integrar y queda que la fraccin de frmaco que se absorbe (Fa); es decir, la cantidad de
frmaco que atraviesa la membrana (Q
t
) respecto a la dosis administrada (Q) es igual a:

o es un parmetro que toma en consideracin la superficie de la membrana y la concentracin del frmaco en el
exterior.
Esta dependencia de la fraccin absorbida respecto al coeficiente de permeabilidad indica que para valores de
coeficiente de permeabilidad bajo se establece una relacin lineal con la fraccin absorbida hasta que, por encima
de un determinado valor de coeficiente de permeabilidad, la fraccin de dosis absorbida tiende a uno (como se ve en
el grfico).
29

Un frmaco con permeabilidad alta es aquel que presenta una fraccin de dosis absorbida mayor al 90% en
humanos; para ello, su coeficiente de permeabilidad efectivo tiene que ser mayor que 210
-4
cm/s, lo que es igual a
mayor de 072 cm/h (lnea vertical del grfico). Esto implica que su semivida de absorcin es aproximadamente 1
hora.
- Nmeros adimensionales:
a) Nmero de dosis (D
0
):
Es la relacin que existe entre el cociente de la dosis administrada dividido por el volumen de lquido intestinal, y el
coeficiente de solubilidad mnimo:

El volumen de lquido intestinal (V
0
) suele ser el volumen de lquido que acompaa a la administracin de la forma
slida oral. Las agencias regulatorias establecen que ste volumen tiene que ser 250 ml de agua.
Para el coeficiente de solubilidad (C
s
), se toma el valor mnimo de solubilidad que presente el frmaco en disolucin
acuosa de pH comprendido entre 1-8.
El nmero de dosis es adimensional e indica el nmero de veces que la dosis administrada disuelta en el lquido con
el que se administra supera el valor del coeficiente de solubilidad.
El nmero de dosis tiene que ser menor a la unidad para que se pueda disolver toda la dosis.
D
0
tiene que ser preferiblemente <01.
b) Nmero de disolucin (D
n
):
Representa el tiempo medio de permanencia en el lugar de absorcin (t
res
) respecto al tiempo necesario para la
disolucin (t
dis
).
Este nmero debe ser >1.

30

Clculo de los tiempos:
T
res
es igual al cociente del volumen (igual a rea de la base por altura) del tubo intestinal dividido entre la
velocidad de flujo (unidades: volumen/tiempo) a travs del tubo ():

Clculo del tiempo necesario para la disolucin (ecuacin de Nerst-Brunner): la cantidad de frmaco disuelto por
unidad de tiempo (dm/dt) es igual al coeficiente de difusin por la superficie de las partculas entre la capa de
difusin por el gradiente de concentracin:

Esta ecuacin se puede integrar para poder calcular el tiempo que tarda en disolverse todo el frmaco:

Asumiendo que el espesor de la capa de difusin (h) es igual al radio de la partcula (r
0
; esto es una situacin que se
suele dar en la prctica) y sabiendo que la masa es igual al volumen por la densidad (en el caso de partculas
esfricas:

), el tiempo que tarda en disolverse ser:

Por tanto:

Cuanto mayor sea el nmero de disolucin (cuanto mayor es el tiempo de permanencia en el lugar de absorcin
respecto al tiempo necesario para la disolucin), menor es la posibilidad de que la disolucin sea la etapa limitante
en el proceso de absorcin.
Si t
res
> t
dis
(o lo que es lo mismo, si D
n
>1), cuando la forma de dosificacin entre en contacto con los fluidos
intestinales, le dar tiempo de que toda la dosis de frmaco que contiene se disuelva antes de abandonar el
intestino.
Si t
res
< t
dis
(o lo que es lo mismo, si D
n
<1), cuando la forma de dosificacin llegue a los fluidos intestinales, el frmaco
se empieza a disolver, pero no le da tiempo a toda la dosis a disolverse; por lo tanto, una porcin de dosis de
frmaco ser excretada sin disolverse.
Ejercicio:

8 8
31

Frmacos Dosis
(mg)

(mg/ml)
V disolucin
(ml)

Piroxicam

20

7

7
87

7
8

Digoxina 8 8
Griseofulvina 500 33333 133
Clorotiazida 500 786 636 698
D
0
indica el nmero de vasos de agua de 250 ml que habra que tomar para poder disolver todos los mg del frmaco
correspondiente; y, si es mayor que 01 indica que la dosis administrada con 250 ml de agua no se disolver toda.
Si D
n
es menor que 1, indica que el tiempo de permanencia en el lugar de absorcin es menor que el tiempo que
requiere para su disolucin. Y si D
n
es mayor que 1, indica que el tiempo de permanencia en el lugar de absorcin es
mucho ms grande que el necesario para que el frmaco se disuelva, por lo que si no se disuelve (si D
0
>1) es porque
la relacin dosis/volumen es mayor que la

.
Por tanto, al hablar de solubilidad alta o baja, no se tiene en cuenta slo el coeficiente de solubilidad, sino
que tambin se tiene en cuenta la dosis a la que se administra el frmaco y el tiempo que tarda en disolverse.
Por tanto, si la solubilidad es alta implica que D
0
<01 y D
n
>1.
c) Nmero de absorcin (A
n
):
Relacin entre el tiempo de permanencia en el lugar de absorcin y el tempo necesario para la absorcin (t
abs
):

El tiempo necesario para la absorcin se calcula como el inverso de la constante de absorcin:

Siendo:
: el radio del intestino.

: el coeficiente de permeabilidad efectiva.

El radio del intestino es un ndice de la relacin que existe entre el volumen

y la superficie del intestino

. Despejando queda que el volumen/superficie es proporcional al radio:

Lo que quiere decir que a medida que se incrementa el radio del intestino, se aumenta mucho el volumen pero poco
la superficie; lo que implica que la relacin Superficie/volumen disminuye. Por tanto, se requiere ms tiempo para la
absorcin.
Un frmaco de permeabilidad alta es aquel que tiene A
n
>1.
Resumiendo: el rendimiento de la absorcin (lo que se puede absorber y la velocidad a la que lo hace)
depende:
Del tiempo necesario para que se disuelva el frmaco (lo que viene condicionado por la dosis y la velocidad de
disolucin).
32

Del tiempo de permanencia en el lugar de absorcin.
Y, de la capacidad que presente ese frmaco para atravesar la membrana biolgica; es decir, de su
permeabilidad.
Si la permeabilidad es muy alta (si A
n
es mucho mayor que 1), el rendimiento de absorcin vendr
condicionado por el nmero de dosis y el nmero de disolucin.
Si la permeabilidad es baja, la absorcin ser muy mala independientemente de que se disuelva bien o mal.
Hay modelos matemticos que permiten relacionar las tres variables y as calcular la fraccin de frmaco absorbido.
Representar esto es muy complejo; lo que se suele hacer es fijar el valor de A
n
y luego variar los otros parmetros.
En el grfico de se ve que:
Si D
0
es alta, la fraccin de frmaco absorbida ser muy pequea.
Si D
0
es pequeo, la fraccin de frmaco absorbida depender mucho del valor de D
n
: si D
n
es bajo, se
absorber muy poco frmaco (pues se disuelve poco); y, a medida que se incremente D
n
, se incrementar la fraccin
de frmaco absorbida.
Si el nmero de disolucin o de dosis no tienen los valores ptimos, hay que recurrir a los procesos tecnolgicos
vistos en tecnologa farmacutica:
Si el nmero de dosis es muy grande, se puede disminuir aumentando el C
s
: utilizando ciclodextrinas, agentes
tensoactivos, sales ms solubles...
Si tarda mucho en disolverse: se puede disminuir el tamao de partcula (micronizacin).
Para mejorar la permeabilidad se pueden utilizar promotores de absorcin, ya que disminuyen el tiempo
requerido para la absorcin.
Si an as el frmaco no presenta solubilidad y permeabilidad adecuadas hay dos opciones: utilizar otra va de
administracin, o introducir modificaciones qumicas en la estructura de la molcula que mejoren la solubilidad o la
permeabilidad sin modificar el efecto teraputico.
En la primera diapositiva de la p.29 se ve que a dosis pequeas, si se reduce el tamao de partcula de 100m a
10m pasa de absorberse el 17% a absorberse el 91%.
- Repercusin de este sistema en la posibilidad de establecer correlaciones entre los ensayos de disolucin in
vitro y los perfiles de absorcin in vivo. Correlaciones in vivo/in vitro:
Frmacos de clase I:
Solubilidad alta y permeabilidad alta.
Se absorben bien por va intestinal. Por lo que la nica manera de establecer una correlacin entre el perfil de
disolucin in vitro y el perfil de absorcin in vivo, es que tarde en disolverse ms de lo que tardan en pasar el
estmago (ya que si se disuelve en el estmago, cuando llegue al intestino, no se podr establecer la correlacin,
pues el frmaco ya est disuelto). Por tanto, para establecer correlaciones hay que formular el frmaco en una forma
de dosificacin que no ceda el frmaco en el estmago; entonces, se disuelve en el intestino y esta disolucin
condiciona la velocidad de absorcin y s se pueden establecer correlaciones.
Frmacos de clase II:
Baja solubilidad y alta permeabilidad.
La etapa limitante en el proceso de absorcin es la disolucin.
33

Es el caso en el que se pueden establecer mejores correlaciones in vivo-in vitro porque la velocidad de disolucin
condiciona el proceso de absorcin.
Frmacos de clase III:
Solubilidad alta y permeabilidad baja. Por lo que el paso limitante para la absorcin es la permeabilidad; y, por lo
tanto, no se pueden establece correlaciones entre la velocidad de disolucin y la velocidad de absorcin.
Frmacos de clase IV:
Solubilidad y permeabilidad muy bajas.
Es muy difcil establecer correlaciones. Estos frmacos no se deben administrar por va oral pues no se disuelven, ni
se absorben; si se disolviesen y no se absorbiesen, podran servir para tratar patologas intestinales.
10-03-2008
Tema 5.- Administracin oral de frmacos.
1. Ventajas e inconvenientes de la administracin oral.
Ventajas:
- Facilidad de administracin y comodidad para el paciente (sobre todo en tratamientos prolongados).
- Permite el tratamiento localizado de patologas del tracto gastrointestinal.
Inconvenientes:
La va oral es una entrada diseada para que no entren sustancias extraas al organismo. Mecanismos de defensa:
vmitos y diarrea (que hay que tratar de evitarlos).
- Degradacin por pH y enzimas.
- Biotransformacin en la pared intestinal y efecto de primer paso heptico.
- Interferencia de los alimentos.
- Accin irritante sobre el tracto gastrointestinal.
- Se requiere un tiempo para alcanzar niveles eficaces (para que el frmaco empiece a hacer el efecto
teraputico).
- No se puede interrumpir la absorcin.
2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del tracto gastrointestinal.
Las zonas ms importantes son: el esfago, el estmago y algunas zonas del intestino delgado y del intestino grueso.
a) Esfago:
Es un tubo largo y estrecho: 25 cm de largo y 2 cm de dimetro.
Une la faringe con el cardias.
Epitelio estratificado escamoso (tambin en boca y faringe) y los ltimos 2 cm cubiertos por mucosa gstrica
(para proteger al esfago del posible reflujo).
pH: 5-6.
Glndulas mucosas: lubrificacin y proteccin del esfago en la secrecin cida.
Enfermedades que alteran la funcin esofgica: diabetes mellitus, alcoholismo crnico, esclerodemia.
Al tratarse de una zona de trnsito interesa que la forma farmacutica no se quede retenida en el esfago.
Esto depende de la posicin del individuo y del volumen de lquido que se ingiere con la forma de dosificacin.
34

Si se queda retenida la forma farmacutica, puede provocar dao e irritacin esofgica y tarda ms tiempo en hacer
su efecto.
b) Estmago:
Funcin principal: digestin y almacenamiento temporal de los alimentos, que los transforma en un quimo
semislido (que se forma para facilitar la absorcin de nutrientes).
Se trata de una zona en la que hay muchas secreciones para realizar la digestin y para proteger al intestino
frente a sustancias externas. As, el jugo gstrico tiene una accin bactericida; y, adems existe el reflejo del vmito.
Todo el tracto gastrointestinal se caracteriza por presentar una estructura en cuatro capas: mucosa,
submucosa, muscular y serosa; y, estas tres ltimas capas son similares en todo el tracto gastrointestinal. Lo nico
que cambia es la capa mucosa, que presenta importantes variaciones estructurales y funcionales segn la zona en la
que se encuentren.
La capa mucosa consta siempre de tres zonas: epitelio, lmina propia y mucosa muscular.
El estmago consta de una mucosa muy gruesa, que est cubierta de mucus y HCO
3
-
, y cuya misin es
proteger a la pared gstrica del pH cido de los fluidos gstricos. En esta pared existe un gradiente de pH (en la zona
ms interna, pH=74 y en la zona ms externa, pH=2-3).
El epitelio est constituido por una monocapa de clulas columnares sin vellosidades (1 m
2
), organizadas formando
pliegues circulares; y, las uniones entre estas clulas son muy estrechas, por lo que el transporte paracelular casi no
tiene lugar.
Secreciones: HCl, mucus, enzimas (como el pepsingeno), hormonas (como la gastrina).
pH del contenido: 15-3 en ayunas; 2-5 con alimentos (depende del alimento).
Volumen del contenido: 50 ml en ayunas hasta 1L con alimentos (se puede extender).
Motilidad gstrica: periodo digestivo y periodo interdigestivo tiempo de residencia gstrica muy variable
(dependiente de los alimentos y de la forma de dosificacin). La motilidad gstrica no es constante, sino que
presenta periodos ms activos y periodos de reposo; lo que determina el tiempo de residencia de las formas
farmacuticas slidas en el estmago y por lo tanto, el comienzo de la absorcin.
Desde el punto de vista biofarmacutico, los tres aspectos ms importantes son:
- El pH cido: condiciona la solubilidad, el grado de ionizacin y la estabilidad.
- Es una zona poco vascularizada (aportes sanguneos de 150ml/minuto).
- La motilidad gstrica es muy variables, lo que va a condicionar el tiempo de residencia de las formas
farmacuticas slidas en el estmago; y, por lo tanto, el tiempo que tarda en llegar al lugar de absorcin
(que generalmente es el intestino).
c) Intestino delgado:
Est formado por tres zonas: duodeno (20-30 cm), yeyuno (25 cm) e leon (35 cm).
La mucosa intestinal tiene unas peculiaridades bastante importantes: est formada por una monocapa de
clulas columnares (enterocitos) con microvellosidades organizadas en vellosidades y vlvulas conniventes (lo que
aumenta mucho la superficie disponible para la absorcin). Las uniones entre estas clulas son menos restrictivas
(menos oclusivas), por lo que es posible el transporte paracelular. Tiene clulas secretoras (de mucus y enzimas) y
35

clulas M, que son las clulas del sistema linftico a travs del cual los frmacos tambin pueden ser absorbidos,
especialmente las protenas antignicas que se usan en vacunas u otras macromolculas.
- Duodeno (pH=5-6):
En el duodeno estn las glndulas de Brunner (pliegues mucosa) que secretan HCO
3
-
para neutralizar el contenido
gstrico.
Aqu se realiza la digestin enzimtica de pptidos y protenas (ya que aqu se vierte el jugo pancretico, que
contiene las siguientes enzimas: tripsina, quimiotripsina y carboxipeptidasa), y tambin se degradan los
carbohidratos (amilasa) y los lpidos (lipasa).
- Yeyuno (pH=6-65):
Es la zona en la que se realiza la mayor absorcin de frmacos.
- leon (pH=7-75):
Aqu tiene lugar la absorcin paracelular y tambin a travs del tejido linfoide; pues hay una mayor proporcin de
agregados de tejido linfoide (agregados de Peyer), lo que tiene importancia en el transporte de protenas antignicas
(vacunas) y de macromolculas.
Desde el punto de vista biofarmacutico, el pH siempre va a tener repercusin en la solubilidad, grado de
ionizacin y estabilidad.
Estructura de la pared intestinal (cuatro capas): lo que ms interesa son las peculiaridades de la membrana
mucosa.
Si los tubos intestinales fuesen lisos por dentro, la superficie de absorcin sera pequea; pero, esta superficie forma
pliegues (vlvulas conniventes) que permiten incrementar la superficie del intestino delgado 3 veces. Adems, cada
uno de estos pliegues tiene una serie de vellosidades (villi), que incrementan 10 veces ms la superficie (en total, se
est incrementando 30 veces la superficie del tubo). Adems, cada una de estas clulas (enterocitos) tiene una
superficie con microvellosidades, que incrementa la superficie 20 veces ms; con lo cual, la superficie del intestino se
incrementa hasta 600 veces.
Si slo se tuviese el tubo, de largo se tendra una superficie para la absorcin de 033m
2
, pero debido a todos estos
pliegues, la superficie para la absorcin es de 200m
2
. Lo que es muy importante para la absorcin de alimentos y de
frmacos.
Secreciones: bicarbonato (duodeno: glndulas de Brunner), mucus, enzimas. Secrecin pancretica: fluido
alcalino con enzimas.
Aspectos a tener en cuenta:
Secrecin biliar: emulsifica el contenido graso del quimo y favorece la absorcin de cidos grasos, colesterol
y lpidos. Los cidos biliares actan como agentes tensoactivos de sustancias hidrofbicas, lo que tambin afecta a
los frmacos hidrofbicos.
Tambin interesa el cambio del pH del lumen, desde el duodeno (pH=4-6) hasta el yeyuno-leon (pH=6-75).
La circulacin (riego) sangunea es de 05L/minuto (un tercio del gasto cardaco se emplea en la irrigacin del
intestino; y, adems, este flujo se puede incrementar durante la comida). Las venas duodenales y mesentricas
superiores desembocan en la vena porta que va al hgado.
36

La circulacin linftica es de 1 ml/minuto (ms pequea que la sangunea; por lo que por la linfa slo se
absorben ciertas molculas. La mayora de los frmacos pasan a la circulacin sangunea).
Tiempo de trnsito intestinal: 3 1 horas.
d) Intestino grueso:
El ciego comunica con el intestino delgado, luego est el colon ascendente, transverso, descendente y
sigmoides y luego el recto y el ano.
Las regiones que ms interesan son el colon ascendente y el transverso.
En el colon, a la forma de dosificacin le da tiempo de seguir cediendo frmaco, que puede atravesar la
membrana y llegar a la circulacin general. De esta absorcin depende el que se puedan lograr niveles de frmaco
prolongados en el tiempo.
- La mucosa colnica est formada por una monocapa de clulas columnares (colonocitos) organizadas en
pliegues semilunares, sin vellosidades pero con microvellosidades. Tiene una elevada proporcin de clulas
caliciformes; y, las uniones intercelurares son ms restrictivas que en el intestino delgado (por lo que es ms
restrictiva al paso de los frmacos por va paracelular). Su superficie de absorcin es escasa: 03 m
2
.
- El pH del lumen oscila entre 65-7. Aqu, hay mucus y un bajo volumen de fluidos (por lo que poco volumen
disponible para la disolucin). Adems, tiene un menor contenido enzimtico que el intestino delgado, y un
elevado contenido bacteriano.
La principal misin del intestino grueso es absorber agua y electrolitos; por tanto, a medida que avanza el contenido,
cada vez se vuelve ms slido (tiene menos agua).
El intestino grueso tiene menos enzimas, pero hay muchas bacterias que pueden segregar enzimas que degraden el
principio activo.
Circulacin sangunea. Colon: circulacin mesentrica que desemboca en la vena porta y de aqu pasa al
hgado.
El tiempo de trnsito colnico es muy variable de unas personas a otras, con la dieta y con el estrs (de
medio da a 4 das; lo normal: 22-36 horas).
Ver diapositiva.
3. Absorcin intestinal de frmacos: lugares de liberacin/absorcin.
La absorcin intestinal de frmacos est condicionada por tres factores fundamentales:
a) Acceso y permanencia del frmaco disuelto en el lugar de absorcin (la absorcin tiene mayoritariamente lugar
en el lumen intestinal).
b) Paso a travs de la pared intestinal.
c) Arrastre por la sangre hasta la circulacin general.
Por lo tanto, la biodisponibilidad (F) de un frmaco que se administra por la va oral va a depender de la fraccin de
frmaco absorbido (F
a
), de la fraccin de frmaco que se degrada en la pared intestinal (F
i
) y de la fraccin de
frmaco que se degrada a nivel heptico (F
h
):

Un cambio en cualquiera de estos tres factores puede dar lugar a modificaciones muy importantes en la
biodisponibilidad del frmaco, tanto en cantidad como en la velocidad.
37

11-03-2008
Desde el punto de vista cuantitativo, las principales razones de una absorcin incompleta son:
- Que el frmaco no se ceda o no se disuelva en su totalidad.
- Que se degrade qumica o enzimticamente en el lumen intestinal.
- Que experimente un proceso de metabolizacin en la pared intestinal o en el hgado antes de llegar a la
circulacin general; que es lo que se conoce como metabolizacin presistmica.
Desde el punto de vista cintico, la velocidad de absorcin depende de cul sea la etapa limitante del proceso:
- Si la velocidad de paso a travs de la pared intestinales ms lenta que la velocidad de disolucin o cesin
(esto suele ocurrir en los frmacos de clase I y en las formas farmacuticas de liberacin inmediata), la
velocidad de absorcin se ajusta a una cintica de primer orden (la concentracin est elevada a 1):

- Si la etapa limitante es la cesin del frmaco a partir de la forma farmacutica, la velocidad de absorcin
estar determinada por la velocidad de liberacin y podr presentar por lo tanto, perfiles cinticos muy
variados.
Frmacos que sufren efecto de primer paso (la mayora se administran por va oral):
|bloqueantes:
Propranolol
Oxprenolol
Metoprolol
Analgsicos:
Fentanilo
Morfina
Codena
Pentazocina
Dextropropoxifeno
Antiarrtmicos:
Lidocana
Quinidina
Antagonistas Ca:
Nifedipina
Verapamilo
Lorcainida
Antitumorales:
5-fluorouracilo
Antiangnicos:
Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbida
4. Factores que influyen en la absorcin intestinal.
a) Acceso al lugar de absorcin:
- La primera zona es el esfago.
El trnsito esofgico depende de la postura, de la ingestin de agua y del tamao, forma y bioadhesividad de la
forma farmacutica.
En posicin vertical el tiempo de trnsito esofgico es de 10-14 segundos (muy rpido), pero si el individuo
se encuentra sentado, o sobre todo en posicin supina (acostado), el tiempo de trnsito se puede incrementar hasta
horas.
Grado de humectacin de la mucosa: en general, se recomienda tomar un sorbito de agua, a continuacin el
contenido de la cpsula acompaado de 250 ml de agua.
Las caractersticas de la forma farmacutica tambin condicionan la velocidad de paso por el esfago. Y, de
manera general, los comprimidos recubiertos son los que presentan un trnsito esofgico ms corto.
Un enlentecimiento en el trnsito esofgico provoca un retardo en el inicio de la absorcin. Y, adems puede
provocar daos graves en la mucosa esofgica si la cpsula o el comprimido se quedan adheridos (por ejemplo, si un
AINE se queda adherido, se pueden producir lceras esofgicas).
38

Ver fotocopia.
- Vaciamiento gstrico.
El tiempo de permanencia de sustancias lquidas y slidas en el estmago puede variar desde unos pocos minutos a
varias horas. Si se ingieren alimentos, este tiempo se incrementa notablemente.
Tambin cuanto ms tiempo est la formulacin en el estmago, en general implica un retardo en el comienzo de
absorcin y adems, se pueden favorecer los procesos de degradacin por pH y enzimas.
Algunos factores que influyen sobre la velocidad de vaciamiento gstrico son: los alimentos (la disminuyen), los
medicamentos (pueden aumentarla o disminuirla), la posicin (si est tendido, se reduce), el estado emocional
(puede incrementarla o reducirla), el ejercicio fsico intenso (la reduce) o el ejercicio fsico moderado (la aumenta) y
los estados patolgicos (pueden aumentarla o disminuirla).
Las consecuencias de una mayor permanencia gstrica son:
Retraso en la velocidad de absorcin.
Disminucin de la magnitud de absorcin (si el frmaco se degrada o acompleja en el estmago).
Hay casos excepcionales en los que se observa que cuanto mayor es la permanencia gstrica, mayor es la
cantidad de frmaco que se absorbe. Esto ocurre en:
Frmacos poco solubles (muy hidrofbicos): Digoxina, Griseofulvina, Nitrofurantona.
Estos frmacos empiezan a disolverse a nivel gstrico y como tardan mucho tiempo en disolverse, cuanto ms
tiempo permanezcan en el estmago, ms tiempo les da a que se puedan disolver.
Frmacos que se absorben por transporte mediado, a travs de la pared del estmago: algunas vitaminas,
cobre todo la Riboflavina (B
2
) y la vitamina C.
Cuanto mayor es la retencin de estas vitaminas en el estmago, mejor es la absorcin porque irn llegando
de forma gradual a los transportadores.
Interesa que la permanencia en el estmago sea prolongada cuando se quiere trata una patologa propia de
la pared del estmago. Por ejemplo, en el tratamiento de Helicobacter pylori (estas bacterias viven sobre el epitelio).
Se utilizan formas mucoadhesivas o mucoflotantes.
Condicionantes del vaciamiento gstrico:
Estado fsico del contenido:
Los lquidos tienen un tiempo de permanencia bastante breve en el estmago.
Los slidos que tienen un tamao de partcula muy pequeo tambin pueden abandonar con bastante rapidez el
estmago; pero, los que tienen un tamao de partcula muy grande, tardan mucho en vaciarse.
Las comidas copiosas muy calricas tambin lo retrasan.
Las comidas o bebidas con acidez, osmolaridad o viscosidad muy altas tambin retrasan el vaciamiento.
Si se est acostado sobre el lado derecho, el vaciamiento gstrico es ms rpido que si se est sobre el lado
izquierdo.
Tambin se cree que las mujeres tardan un poco ms en vaciar el estmago que los hombres.

39

Cmo influye el vaciamiento gstrico a las formas de dosificacin:
Si es un lquido, el vaciamiento gstrico es prcticamente instantneo.
Si es slido, si la forma de dosificacin se disgrega en partculas pequeas, stas abandonan rpidamente el
estmago. Pero, si no se disgrega o se disgrega en partculas muy grandes, hay que esperar a que se produzca
una onda del movimiento del estmago llamada el ama de llaves (housekeeper wave), que se produce cada
ciertas horas y su funcin es vaciar todo lo que haba en el estmago. Por tanto, este tiempo (en este caso) es
muy impredecible (unos minutos o unas horas).
En general, si se enlentece el vaciamiento gstrico, se retarda el inicio de la absorcin.
b) Factores que condicionan la permanencia en el lugar de absorcin:
En el intestino existen:
- Movimientos de segmentacin que son los responsables del mezclado del contenido intestinal.
- Movimientos peristlticos que son los responsables del avance de las sustancias hacia el intestino grueso.
- Movimientos pendulares que se deben a los movimientos peristlticos y son una consecuencia de la
disposicin fsica del intestino.
12-03-2008
Cuanto mayor sea el peristaltismo, menor ser el tiempo de permanencia en el intestino.
Para ciertos frmacos existen ventanas de absorcin que son zonas en las que la absorcin es ms favorable, lo que
se puede deber a diferentes motivos:
- Hay zonas del intestino delgado que presentan un pH luminal ms favorable para la absorcin.
As, los cidos que tengan un pKa=5, se absorben mucho mejor en el duodeno que en el yeyuno o en el leon
(porque en el duodeno estarn mucho menos ionizados).
- La presencia de sales biliares: en el intestino delgado se segregan sales biliares que gracias a su capacidad
tensoactiva y para formar micelas, pueden solubilizar frmacos muy hidrofbicos como por ejemplo la
Griseofulvina. Por tanto, en la toma con concentracin ms alta de sales biliares, la Griseofulvina se disuelve
mejor y por tanto, se absorbe mejor.
La interaccin de las sales biliares con frmacos catinicos puede dar lugar a la formacin de complejos
insolubles dificultando por lo tanto su absorcin. Esto ocurre con la Kanamicina, Neomicina y Quinidina.
- La existencia en algunos tramos del intestino delgado de transportadores especficos en la pared, que son ms
abundantes en el intestino proximal (= en la parte ms alta del intestino: duodeno y en el yeyuno). Utilizan
estos transportadores: riboflavina, tiamina y cido ascrbico (son vitaminas); cefalosporinas orales
(antibiticos); hidroclorotiazida, clorotiazida (antihipertensivos)
Si el frmaco no termina de absorberse en esta ventana de absorcin, lo va a tener mucho ms difcil.
En el ltimo grfico se muestra el perfil de concentracin sangunea de la Digoxina al administrarla en comprimidos
por va oral:
Si el trnsito intestinal se acelera, la absorcin disminuye (incompleta).
Si el trnsito intestinal se enlentece, la absorcin aumenta ms de 3 veces (alcanzndose una concentracin
en plasma que puede llegar a ser txica).

40

c) Cesin del principio activo desde la forma farmacutica:
- Puede ser que el frmaco est incorporado en una forma farmacutica de liberacin inmediata, por lo que lo
ms probable es que antes de llegar al intestino o como muy tarde en el duodeno, todo el frmaco se haya
cedido.
- Puede ser que el frmaco est incorporado a una forma farmacutica de liberacin modificada. Esta forma se
puede disear para que controle la liberacin, lo que se programa in vitro; por tanto, hay que conocer en qu
medida las condiciones del medio biolgico pueden alterar esa cintica de liberacin, y por otro lado hay que
conocer en qu medida las condiciones del medio biolgico pueden alterar esa cintica de liberacin.
En la diapositiva se muestran perfiles de concentracin plasmtica de Cloranfenicol en funcin del tiempo, cuando a
voluntarios sanos se les administraron cpsulas con 05g, pero con diferentes tiempos de liberacin:
La forma D tarda ms en disgregarse y parece que no llega a absorberse todo el frmaco, pues el rea bajo la
curva es muy baja baja biodisponibilidad en cantidad y en velocidad (tiempo que tarda en alcanzarse la C
max
es
menor que en la curva A.
B y C tienen tiempos de liberacin similares y tambin dan niveles similares.
A tarda muy poco en disgregarse, libera rpidamente el principio activo y se absorbe, consiguindose niveles
plasmticos ms altos y durante ms tiempo.
d) Paso a travs de la pared intestinal:
El mecanismo mayoritario es la difusin pasiva; pero en teora se podra dar cualquiera de los mecanismos de paso a
travs de membrana ya vistos.
Principales lugares de absorcin por orden: duodeno, yeyuno, leon, colon.
Hay que tener en cuenta el pH, porque la forma no ionizada es la que atraviesa la membrana por difusin pasiva. Por
tanto, el pH condiciona la velocidad de absorcin.
El cido saliclico a pH=3 (en el estmago) su velocidad de absorcin es 0015 min
-1
(est no ionizado), y a
pH=6 su velocidad de absorcin es 00053 min
-1
(est ionizado). Pero, la superficie disponible para la absorcin en el
estmago es mucho menos que la superficie disponible para la absorcin en el intestino; lo que hace que aunque el
paso del frmaco sea ms favorable en las condiciones cidas del estmago, en general, el poco tiempo de
permanencia aqu y su reducida superficie de absorcin, hacen que la cantidad total absorbida a travs de la pared
gstrica sea menor que la cantidad total absorbida en el intestino delgado.
La Aminopirina es un frmaco bsico, por lo que est muy ionizado en el estmago (constante de velocidad
de absorcin muy pequea: <0002) y a pH=6, la velocidad de absorcin se incrementa (00046).
e) Arrastre del principio activo hacia la circulacin general.
Si el frmaco atraviesa mal la pared intestinal, el arrastre hacia el torrente circulatorio no ser la etapa limitante
del proceso de absorcin.
Si el frmaco atraviesa bien la pared intestinal, el proceso de absorcin depende del flujo sanguneo; es decir, del
grado de irrigacin de la pared intestinal).

41

Modificaciones en el flujo:
- Al tomar alimentos aumenta mucho la irrigacin.
- Si hay insuficiencia cardaca, shock, desvanecimiento o hemorragias, la irrigacin baja y por lo tanto, retarda la
absorcin.

En el siguiente grfico se muestra la farmacocintica de la aspirina
(comprimidos 650 mg):
Cuando la persona se mare, dej de absorberse el comprimido;
y, cuando le pas el mareo, volvi a absorberse. El rea bajo la
curva es igual, pero la velocidad de absorcin dependi del grado
de irrigacin del intestino.


f) Coadministracin de frmacos:
Pueden aparecer dos tipos de efectos:
A. Efectos indirectos:
Hay muchos frmacos que modifican el tiempo de
vaciamiento gstrico y la motilidad intestinal. En general, un
frmaco que provoque un enlentecimiento en el vaciamiento gstrico, provoca que el otro frmaco tarde ms en
llegar al intestino delgado, que es la zona de absorcin. Ocurre lo contrario si el segundo frmaco acelera el
vaciamiento gstrico.

En esta grfica se ve:
Persona que toma Paracetamol por va oral perfil B.
Si tambin toma Meclopramida (es un frmaco que acelera
el vaciamiento gstrico) el Paracetamol llega antes al intestino y
se absorbe rpidamente (perfil A).
Mientras que con la Propantelina (que es un frmaco que
retarda el vaciamiento gstrico) se observa que la velocidad de
absorcin del Paracetamol disminuye mucho (perfil C).


Otra posibilidad es que el frmaco modifique el pH del medio. Si la
forma farmacutica tiene un recubrimiento entrico (no se disuelve a pH cido y s a pH bsico) y tambin se toma
un anticido (que hace que el pH del estmago aumente), la forma farmacutica empezar a disolverse en el
estmago. Si el frmaco estaba en el comprimido entrico para protegerse de un enzima del estmago, se degradar
(menor biodisponibilidad). Si era para proteger a la mucosa gstrica de un dao, no ocurre nada (porque el anticido
42

tambin es protector); pero, se empieza a disolver y a absorber antes y por tanto, la aparicin del efecto teraputico
aparece antes.
B. Efectos directos:
Se pueden formar complejos insolubles, adsorbatos y complejos con resinas de intercambio inico.
Forman complejos insolubles los anticidos y tetraciclinas, penicilamina o derivados quinolnicos. Estos
complejos como son insolubles, no se absorben y por tanto, no se tiene efecto teraputico de ninguno de los dos
frmacos.
Formacin de adsorbatos: el principio activo se adsorbe superficialmente sobre partculas de caoln, silicatos,
pectina o carbn activo, que a veces se utilizan como excipientes de algunas formas farmacuticas; y, el adsorbato,
tampoco se puede absorber (tambin es insoluble).
Formacin de complejos con resinas de intercambio inico (es la situacin ms frecuente). La Colestiramina y
el Colestipol (son hipolipemiantes: secuestran las sales biliares no absorcin del colesterol) tienen el problema de
que son resinas muy inespecficas: secuestran cualquier frmaco con estructura parecida a las sales biliares y el
frmaco no se puede absorber.
g) Estados fisiolgicos y patolgicos:
Causas fundamentales por las que se modifica la absorcin intestinal:
- Alteracin del vaciamiento gstrico:
Retrasan el vaciamiento: embarazo, estenosis pilrica, reflujo gastroesofgico, lcera gstrica, hipoiroidismo.
Aceleran el vaciamiento (aceleran el trnsito gastrointestinal): gastrectoma total o parcial, lcera duodenal,
hipertiroidismo.
- Alteracin del pH gstrico:
Cncer gstrico, aclorhidria (disfuncin en la que las clulas segregan menos protones, por lo que en general, lo que
hace es que el vaciamiento gstrico sea ms rpido; aunque depende del paciente).
- Alteracin de la motilidad intestinal:
Diarrea (menor permanencia en la zona de absorcin).
- Sndrome de malabsorcin:
Enfermedad celaca y enfermedad de Crohn.
La enfermedad celaca afecta sobre todo al intestino delgado y provoca la disminucin de las vellosidades y de las
microvellosidades (son destruidas por el gluten); y, esto incrementa mucho la velocidad de vaciamiento y disminuye
la superficie disponible para la absorcin.
La enfermedad de Crohn afecta a la zona distal del intestino delgado y a la parte proximal del colon. Su etiologa (su
causa) es desconocida. Hace que el trnsito intestinal sea ms lento y tambin disminuye la superficie disponible
para la absorcin.
Ambas enfermedades, el efecto que pueden tener sobre la absorcin de frmacos es muy variable.

43

13-03-2008
Tema 6.- Administracin rectal de frmacos.
1. Ventajas e inconvenientes de la administracin rectal.
- Ventajas:
Por va rectal se administran medicamentos, tanto para conseguir efecto local, como sistmico.
Se puede evitar el efecto de primer paso.
Para pacientes que tienen comprometidas la va oral o dificultades para tragar (nios y ancianos).
Hay principios activos que no se pueden administrar por va oral porque son irritantes para el estmago o porque
tienen efecto emtico.
Para frmacos que son inestables a ciertos pH o a enzimas proteolticos.
Se pueden administrar dosis ms altas (> 500 mg).
Es til en el tratamiento de migraas (la va oral es ineficaz debido a las nuseas y vmitos).
- Inconvenientes:
Esta va se usa poco porque es mal aceptada por los pacientes.
Biodisponbilidad reducida y errtica (poco previsible) porque la superficie de absorcin es menor que por va oral y
porque puede haber un cese de la absorcin por expulsin (el tiempo de permanencia en el recto puede ser corto).
Posible irritacin (sobre todo si se usa con frecuencia).
2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas de la cavidad rectal.
Es la ltima porcin del intestino grueso y est constituid por el recto y el ano.
El recto tiene tres cavidades:
- Segmento superior o pelviano o ampolla rectal:
Longitud: 12-14 cm.
Elevado volumen: materia fecal. Tiene capacidad para extenderse.
Lo ms caracterstico es su contenido: 1-3 ml de lquido acuoso viscoso (mucina) porque las paredes del recto est
recubiertas por las glndulas de Goblet, que segregan mucus para facilitar el desplazamiento del contenido
intestinal.
El pH de este lquido est en torno a 73; pero, como tiene muy baja capacidad reguladora, cualquier factor
(alimentos, colonias bacterianas...) puede alterar este pH y modificarlo entre 6-8.
- Segmento inferior perineal o anal:
Es mucho ms corto: su longitud es de 5-6 cm.
- Canal anal:
Longitud: 3cm.
Consta de dos esfnteres: uno interno y otro externo.
La estructura es muy similar a la del resto del tracto gastrointestinal (capa mucosa, submucosa, muscular y
serosa), con la diferencia de que a nivel del recto no existe la capa serosa.
44

La mucosa consta de una capa de clulas epiteliales. Este epitelio va cambiando: inicialmente est formado por
clulas de tipo columnar y hacia el ano se vuelven del tipo estratificado escamoso. No tiene vellosidades y no se
segregan enzimas; pero, s est muy irrigado, hay vasos sanguneos y vasos linfticos.
Por debajo de la mucosa, est la submucosa, que est muy irrigada por el plexo hemorroidal.
Y, por detrs tiene una capa muscular continua.
La superficie disponible para la absorcin es entre 200-400 cm
2
.
El contenido del fluido es de 2-3 ml.
No tiene enzimas propios digestivos, pero el contenido bacteriano es muy alto y hay ciertas bacterias que
pueden degradar algunos frmacos.
Irrigacin sangunea: las venas hemorroidales inferiores, y quizs las medias, desembocan en las venas ilacas
internas y de ah va directamente a la vena cava inferior, pasando a la circulacin general sin pasar por el hgado; y,
por tanto, los frmacos que se absorban por estas venas no sufrirn efecto de primer paso.
Las venas hemorroidales superiores desembocan en la mesentrica inferior y van a la vena portal, que va al hgado;
por tanto, los frmacos que desembocan en estas venas pasan por el hgado y pueden sufrir metabolizacin.
El problema es que las venas hemorroidales estn bastante conectadas unas con otras a travs de anastomosis, lo
que hace que resulte muy impredecible conocer la fraccin de frmaco que puede escapar al efecto de primer. Por
ejemplo, la Lidocana es un frmaco que cuando se administra por va oral, experimenta un efecto de primer paso y
su biodisponbilidad es del 35%; y, por va rectal se puede conseguir incrementra la biodisponibilidad hasta el 65%
(debido a esa fraccin de frmaco que escapa de las venas mesentricas).
De forma general, aproximadamente el 50% del frmaco que se absorbe por va rectal no sufre efecto de primer
paso (el otro 50% s lo sufre). Por tanto, un frmaco que se degrade mucho por efecto de primer paso por la va oral,
es un buen candidato para la va rectal.
3. Absorcin rectal de frmacos: caractersticas generales.
El mecanismo de absorcin es la difusin pasiva (no hay transportadores). Por tanto, tiene que ser frmacos de peso
molecular bajo y lipoflicos.
El lugar y la velocidad de absorcin dependen mucho de las formas farmacuticas.
Las principales dificultades con las que se encuentra un frmaco para ser absorbido por va rectal son:
- Resulta difcil que se disuelva toda la dosis en los 2-3 ml de la ampolla rectal.
- La superficie disponible para la absorcin es muy escasa.
- Depende mucho de la forma farmacutica la posibilidad de obtener una biodisponibilidad similar a la va oral.
4. Factores que influyen en la absorcin rectal.
a) Dependientes del entorno fisiolgico:
El volumen de lquido es pequeo.
Hay bacterias que pueden degradar el principio activo.
Es una zona muy irrigada, pero la superficie disponible para la absorcin es muy limitada.
El tiempo de retencin es variable, pero no es muy prolongado; lo que obliga a que las formas farmacuticas de
administracin rectal estn diseadas para que liberen lo ms rpidamente posible el principio activo.

45

b) Dependientes del frmaco:
Slo el frmaco que se disuelve se puede absorber, y el volumen para disolverse es muy pequeo; por lo que el
frmaco tiene que ser bastante soluble.
El tamao de partcula: cuanto mayor es el tamao de partcula, ms tarda en disolverse.
El peso molecular: no puede ser muy grande porque se tiene que absorber por difusin pasiva (las macromolculas
no se absorben bien).
El coeficiente de reparto tiene que ser intermedio.
Tienen que ser resistentes frente a la degradacin por enzimas bacterianos.
c) Dependientes de la forma farmacutica:
En general, cualquier forma farmacutica que se administre por va rectal va a experimentar tres procesos antes de
que el frmaco sea absorbido.
Si la forma farmacutica est constituida por excipientes oleosos (de bajo punto de fusin, como por
ejemplo los supositorios), se tiene que fundir en menos de 10 minutos a 365C.
Si la forma farmacutica est constituida por macromolculas hidroflicas (polietilenglicol o glicerogelatina), se tiene
que disolver en pocos minutos en la ampolla rectal.
Esto es la primera etapa: fusin o disolucin de la forma farmacutica. Hay que tener en cuenta que el volumen en el
que se va a disolver es bajo: 1-3 ml; y, que el pH oscila entre 6-8.
En esta fase ocurre la solubilidad y disolucin del frmaco.
Si es un supositorio disolucin (menor tamao de partcula), se disolver rpido; mientras que si es un supositorio
suspensin, tardar ms en disolverse.
Segunda etapa: disolucin del principio activo y difusin hacia la pared rectal.
La difusin hacia la pared rectal est muy condicionada por la viscosidad del medio; y, adems, los excipientes
viscosos reducen ms esa velocidad de difusin.
Adems, tiene que ocurrir una transferencia desde el lquido donde est disuelta la forma formulacin hacia el
lquido que recubre la pared rectal; lo que hace que se establezca un coeficiente de reparto entre la formulacin y el
lquido rectal: K
f/l
.
Si el frmaco se encuentra a gusto en el lquido que proporciona la formulacin disuelta o fundida, no se va a
transferir con facilidad hacia el lquido rectal; para que esto no sea una etapa limitante en el proceso de absorcin,
siempre hay que intentar utilizar excipientes de polaridad contraria a la del frmaco (si el frmaco es hidrofbico, los
excipientes tienen que ser hidroflicos, y viceversa).
Tercera etapa: paso a travs de la pared (absorcin). Los factores que influyen son la superficie de la mucosa
y sobre todo, en qu medida la formulacin se extiende e intenta cubrir esa mucosa rectal.
Otro factor importante es el coeficiente de reparto de frmaco y el tiempo de permanencia del frmaco en la zona
de absorcin.
La extensin de la forma farmacutica depende mucho del tipo de sistema del que se trate:
- Si es una emulsin de fase interna acuosa y de fase externa oleosa (A/O), puede llegar hasta la parte
superior del resto, e incluso hasta el colon distal.
- Si se usan excipientes muy grasos (manteca de cacao), la formulacin se queda en la parte inferior del recto.
46

Ejemplo de cmo se distribuye una forma farmacutica con el paso del tiempo:

Si es un enema, es posible cubrir
todo el colon; por lo que no se evita el
efecto de primer paso, pero s la
superficie disponible para la absorcin.
Mientras que si la forma
farmacutica es una espuma, sta se
queda localizada en el recto, no migra
hacia el colon.
Por lo tanto, el tipo de forma
farmacutica condiciona en una medida
muy importante el lugar de absorcin
del frmaco.

El volumen de lquido que haya en la ampolla rectal en el que se va a disolver el principio activo, tambin condiciona
la biodisponibilidad; para ello, se van a incorporar tampones y cosolventes del principio activo.
En la primera diapositiva se muestran concentraciones plasmticas de Paracetamol frente al tiempo, cuando se
administra por va oral y cuando se administra por va rectal. En este ltimo caso, si el volumen de la forma
farmacutica son 20 ml, el perfil es muy parecido al de la va oral; pero, si se administra con un volumen menor (10
ml, 5 ml), tambin disminuye la biodisponibilidad del Paracetamol (ya que en 5 ml no se da disuelto la totalidad del
Paracetamol, por lo que no se va a absorber).
Una sustancia tampn tiene como misin que el pH del medio sea lo mejor posible para que el frmaco se pueda
disolver y absorber.
Segunda diapositiva: Diflunisal en dosis de 250 mg por va oral y por va rectal a pH= 47 y pH=7 (en este caso se
absorbe mucho ms).
Calcula la biodisponibilidad absoluta y la biodisponibilidad relativa.

8
6

6




8

67
No son bioequivalentes (la de referencia se absorbe ms que la formulacin problema).
Determina el tiempo medio de disolucin y la eficacia de disolucin.

47

87

7 6

7 7

86

6 6

87

7 86

86

896

89

6 9

78

7 67

77

7 867

6 8

6 9

9 77

96

8 89

89

66 66

89

66
24-03-2008
Tema 7.- Administracin bucal y sublingual de frmacos.
En general, cuando se introduce un medicamento en la boca, pueden ocurrir dos cosas:
- Que se degluta, lo que sera una administracin por va oral porque pasa al tracto gastrointestinal.
- Que permanezca un tiempo en la boca y se produzca la absorcin parcial del frmaco en el nivel bucal o
sublingual.
1. Ventajas e inconvenientes de la administracin bucal/sublingual.
Ventajas:
Se evita el efecto de primer paso heptico, pues la zona bucal est irrigada por las cartidas.
La absorcin es muy rpida (casi inmediata): el frmaco pasa enseguida a la circulacin general, por lo que se
puede utilizar como tratamiento de urgencia (ejemplo: nitroglicerina en comprimidos sublinguales).
El pH de la boca es prximo a la neutralidad (65-7), lo que hace que no se degraden los frmacos.
Actividad enzimtica baja.
La boca es una zona de fcil acceso, por lo que si aparecen efectos secundarios, enseguida se puede retirar la
forma de dosificacin (por lo que es segura).
Fcil cumplimiento: no doloroso...

Tiempo (minutos) % Atenolol disuelto
15 1843
30 2871
45 3563
60 4153
75 4825
90 5471
105 5752
120 5816
150 6535
180 7400
210 8357
240 8611
270 8962
300 9512
330 100
48

Inconvenientes:
No es posible tener una forma de dosificacin durante mucho tiempo en la boca (se puede deglutir al hablar,
comer, beber...). Adems en la boca existe un flujo salivar muy alto y es muy incmodo estar mucho tiempo sin
tragar saliva, lo que hace que una dosis del principio activo se degluta. Por lo tanto, es muy difcil conseguir que todo
el frmaco se absorba a nivel sublingual o bucal, ya que parte de la dosis se va a deglutir.
Adems, para pasar el epitelio bucal y sublingual, las molculas (frmacos) tienen que ser pequeas,
lipoflicas, sin propiedades organolpticas desagradables, no irritantes y con elevada potencia (con dosis bajas el
frmaco es muy activo).
Como la forma de dosificacin no permanece mucho tiempo en la boca, es difcil conseguir una liberacin
sostenida; generalmente se utilizan formas de liberacin inmediata.
Por tanto, la administracin bucal/sublingual es til para frmacos con elevados efectos de primer paso y para
frmacos para los que se desea una accin inmediata.
2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas de la cavidad oral.
En la boca se distinguen cinco regiones desde el punto de vista de la absorcin:
a) Zona palatal: es el paladar duro. Epitelio queratinizado, no sirve para la absorcin.
b) Zona bucal: es la cara interna de las mejillas y de los labios. Es una buena zona para la absorcin y no est
queratinizada.
c) Zona sublingual (debajo de la lengua): tambin es buena para la absorcin.
d) Zona gingival (encas).
e) Lengua.
Por tanto, las dos zonas que sirven para administrar frmacos son la bucal y la sublingual (b y c).
En la diapositiva se muestra la seccin transversal de la mucosa oral:
Sobre la superficie: mucus y saliva.
Epitelio pluricelular estratificado; y, en la parte ms externa, estas clulas pueden estar queratinizadas (en
paladar duro, encas y lengua) o no queratinizadas (en mejillas, zona sublingual y en los labios).
El epitelio bucal tiene un espesor entre 500-600 m. Mientras que en el nivel sublingual el epitelio es muy fino (100-
200 m).
El epitelio est sobre una lmina basal que lo separa del tejido conectivo (que es la lmina propia).
Debajo de la lmina propia a veces, se encuentra una submucosa muy dispersa que contiene vasos
sanguneos, nervios y msculos.
- Epitelio (100 cm
2
):
Este epitelio se parece mucho al de la piel, con la diferencia de que en el de la piel no hay mucus y el epitelio
cutneo siempre est queratinizado.
En realidad, se considera que el epitelio de la mucosa oral tiene unas caractersticas intermedias entre el cutneo y
el del tracto gastrointestinal; lo que significa que no es un epitelio, desde el punto de vista fisiolgico, destinado a la
absorcin de nutrientes, pero que tampoco tiene una capacidad protectora tan grande como la piel (es ms
permeable al paso de los frmacos que la piel).
No hay descritas uniones estrechas entre clulas (no tight junctions).
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En el espacio intercelular hay agua, lpidos (lamelas) y protenas.
- Mucus (producido por las glndulas mucosas):
El mucus se puede encontrar libre o asociado a la superficie de las clulas epiteliales.
Composicin: agua y mucina.
- Saliva (producida por las glndulas salivares):
Si se administra una forma farmacutica slida, se va a disolver en la saliva, cuyo pH es aproximadamente de 64.
Se produce 1L de saliva al da.
Composicin: agua, electrolitos, enzimas y bacterias cuya actividad puede hacer que el pH baje hasta 3-4, lo que
puede degradar el frmaco.
La boca es una zona muy irrigada: el aporte sanguneo es muy alto (a nivel bucal: 24 ml/min/cm
2
; y, a nivel
sublingual: 097 ml/min/cm
2
); y, todo lo que se absorbe aqu va directamente a la vena yugular.
3. Absorcin sublingual y bucal de frmacos.
El mecanismo de absorcin mayoritario es la difusin pasiva, por eso tienen que ser frmacos de bajo PM y con un
coeficiente de solubilidad adecuado.
Pero, tambin se han descrito transportadores especficos para ciertas sustancias (vitaminas y aminocidos).
La velocidad de absorcin es muy rpida (ms en la sublingual), similar a la administracin intramuscular o
intravenosa.
Es prcticamente imposible evitar que parte de la dosis se trague o con la saliva; y, tambin es difcil que slo se
absorba o a nivel bucal o a nivel sublingual (normalmente se absorbe por ambos).
En el primer grfico se muestra la concentracin plasmtica de morfina tras la administracin intramuscular y bucal:
a nivel bucal se consigue una velocidad de absorcin muy rpida y se mantiene ms que por va intramuscular.
- Zona sublingual:
Debajo de la lengua.
Aqu se administran aerosoles o comprimidos.
Es una zona muy permeable, pero menos irrigada que la boca y recibe ms saliva (esto ltimo suele ser bueno
porque permite disolver mejor el frmaco).
- Va bucal:
Mejillas o cara interna de los labios.
Zona menos permeable (epitelio ms grueso) que la lengua, pero ms irrigada.
Aqu se administran dispositivos mucoadhesivos, chupables...
Como se ve en la segunda diapositiva, parece que a nivel bucal hay un mantenimiento de los niveles plasmticos ms
sostenidos. Esto se cree que es as por un efecto reservorio que tiene el propio epitelio bucal.
4. Factores que influyen en la absorcin sublingual/bucal.
1) Dependientes del entorno fisiolgico:
El espesor del epitelio y el grado de irrigacin influye mucho.
Tambin influye el pH, ya que los frmacos pasan predominantemente por difusin pasiva y el pH de la saliva
est entre 65 y 7. Pasa mejor la forma no ionizada, por lo que hay que elegir frmacos cuyo pKa permita que el
frmaco no est ionizado o est poco ionizado a pH comprendidos entre 65-7.
50

Pero, este pH se puede modificar por efecto de las bacterias, que lo disminuyen; por tanto, siempre que se utiliza
una forma de dosificacin bucal o sublingual, hay que extremar las condiciones de limpieza de la boca (para evitar
que las bacterias alteren las condiciones de pH).
2) Dependientes del frmaco:
Grado de ionizacin del frmaco al pH salivar: por difusin pasiva pasan predominantemente los no
ionizados.
Frmacos con PM pequeo, para que atraviesen con facilidad el epitelio.
Perfil de solubilidad bifsico: si el frmaco es muy lipoflico tiene un coeficiente de reparto alto, pero no se
disuelve en la saliva; por lo que no hay absorcin. Y, si es muy hidroflico, se disuelve fcilmente en la saliva, pero
entonces hay que ver si est ionizado o no; si est ionizado (coeficiente de reparto muy pequeo), no habr
absorcin. Por tanto, se necesitan frmacos lo suficientemente hidroflicos para que se disuelva la dosis, y lo
suficientemente hidrofbicos para que tengan un coeficiente de reparto adecuado.
En general se considera que el coeficiente de reparto para la administracin de un frmaco por va bucal o
sublingual tiene que estar comprendido entre 40-2000).
3) Dependientes de la forma farmacutica:
Formas farmacuticas de administracin en la cavidad oral: comprimidos sublinguales, formas de disolucin
inmediata, chicles y comprimidos bucales, formas adhesivas bucales y aerosoles sublinguales y orales.
a) Comprimidos sublinguales.
Son pequeos, biconvexos, sin aristas y sin saborizantes.
Adems, cuando se disuelvan o disgreguen, no pueden dar lugar a partculas rugosas, porque esa irritacin
producira mucha saliva y porque podra daar el epitelio.
Se tiene que ir disolviendo progresivamente (lentamente, a escala de minutos) para que le d tiempo de absorberse
en la zona sublingual. Si se disuelve muy rpido, se arrastra con la saliva hacia la mucosa oral y se puede tragar.
Por esta va se utilizan mucho la nitroglicerina, la buprenorfina (analgsico) y la apomorfina (para la disfuncin
erctil).
b) Formas de disolucin inmediata.
Al entrar en contacto con la saliva se disgregan y disuelven de manera inmediata. Es decir, parece un comprimido
normal, pero no necesita agua para ser administrado; le llega con la saliva para disolverse.
Se obtienen por liofilizacin de una disolucin del principio activo y de un excipiente hidrosoluble, que est en un
molde adecuado, de manera que al sacarlo tiene forma de un pequeo comprimido.
Estn pensados para que el frmaco se absorba a nivel bucal, sublingual y oral.
Ejemplo: Feldene Flas Liotabs (piroxicam).
Ventajas:
Empieza a hacer antes el efecto.
Hay muchas personas que les cuesta mucho trabajo tragar cpsulas o comprimidos.
Si la persona no puede beber agua (est en una reunin, de viaje...).


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c) Chicles y comprimidos bucales.
Un ejemplo son los chicles de nicotina: proporcionan unos niveles plasmticos de nicotina sostenidos y similares a
los que tendra la persona si hubiese fumado hace un rato.
La nicotina tiene que absorberse por va bucal; no por va oral, porque sufre efecto del primer paso y porque
produce molestias gstricas.
Los comprimidos chupables y los chicles tambin se suelen utilizar para el tratamiento del dolor del cncer.
Ejemplo: ACTIQ (fentanilo): se considera que aproximadamente el 50% del frmaco se absorbe por la mucosa de la
boca y el otro 50% se traga y se metaboliza en el hgado (por lo que no est biodisponible y no tiene efecto
teraputico).
En la primera grfica se ve que si este frmaco se administra por va intravenosa, se consigue un pico de
concentracin plasmtica, pero no dura; y, si se administra por va oral, los niveles plasmticos son muy bajos
porque tarda mucho en absorberse y se degrada. Por lo que una alternativa son los comprimidos chupables.
Los comprimidos chupables sirven para tratar el dolor del cncer, que se caracteriza porque hay un nivel de dolor
muy alto y de vez en cuando, an duele mucho ms.
Una forma de tratar este dolor es dando analgsicos en una dosis los suficientemente alta como para cubrir
todo el umbral de dolor del paciente; pero as, hay momentos en los que se est sobredosificando y en los que se
desarrollan unos efectos secundarios bastante graves).
Otra alternativa sera cubrir el nivel constante del dolor, y que cuando el paciente se encuentre mal, tome
una cantidad mayor del medicamento para conseguir unos niveles plasmticos ms altos del analgsico. Pero esto
tiene el problema de que tarda en aparecer el efecto del analgsico y cuando aparece, a lo mejor ya desapareci el
dolor fuerte. Es decir, con un comprimido va oral se observa que hay un retardo en el efecto y que una vez que hace
efecto, hay una gran concentracin en plasma, pero ya pas el dolor.
Lo que se busca es que este retardo sea lo ms corto posible; es decir, cubrir el pico de dolor y que no haya
exceso del principio activo. Esto se consigue con un comprimido chupable o chicle (que se escupe en cuanto la
persona se encuentra bien).
d) Formas adhesivas bucales.
En Espaa no hay ninguna comercializada.
Consisten en comprimidos que son mucoadhesivos: se pegan a la mejilla o a la cara interna del labio, se quedan
retenidos por la interaccin de algn componente del comprimido con la mucina; y, como la mucosa est hidratada,
penetra algo de lquido desde la mucosa hacia el comprimido, lo que permite que el frmaco se disuelva y penetre
hacia el interior de la mucosa.
Hay dos modalidades:
Utilizar un comprimido sin recubrir: todas sus caras estarn en contacto con la saliva y por tanto, todas las
caras pueden ceder el principio activo. Esto lleva el riesgo de que se puede arrastrar con la saliva y pasar al
tracto gastrointestinal.
Para evitar esto, se utilizan comprimidos que tienen una cubierta impermeable por todas las caras menos
por la que est en contacto con la mucosa oral.
Molculas ensayadas para esto: ibuprenorfina, melatonina y heparina.
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e) Aerosoles sublinguales y orales.
El tamao de gotcula tiene que ser bastante grande para que se deposite en la cavidad oral y que no pase a los
pulmones.
Se est ensayando para administrar pptidos y protenas por va bucal. Por eso, uno de los excipientes que suelen
contener son promotores de la absorcin.
Ejemplo: insulina en aerosol, con lo que se evita el efecto del primer paso (est en fase III).
5. Frmacos y formas farmacuticas comercializadas:
a) Comprimidos sublinguales:
Vasodilatadores coronarios: nitroglicerina, dinitrato de isosorbida.
Analgsicos opiceos: buprenorfina.
Disfuncin erctil: apomorfina.
b) Formas de disolucin inmediata:
Piroxicam.
Lansoprazol (anticido).
Zolmitriptan.
Antidepresivos (mirtazapina).
c) Formas masticables y chicles:
Chicles de nicotina.
d) Formas chupables:
Fentanilo.
e) Aerosoles sublinguales:
Vasodilatadores coronarios: nitroglicerina, dinitrato de isosorbida.
Tema 8.- Administracin parenteral de frmacos.
Lo ideal sera que todos los frmacos se pudieran administrar por va oral. Pero, cuando las molculas son muy
inestables en el entorno gastrointestinal, cuando se absorben muy mal (porque estn ionizadas), cuando su PM es
muy grande, cuando no existen transportadores especficos o cuando sufren un importante efecto de primer paso,
hay que pasar a la va parenteral.
Parenteral: Para (al lado de)+ enteros (intestino). En sentido estricto, la va parenteral seran todas aquellas vas de
administracin que no tienen que ver con el digestivo; pero, lo que vamos a entender en biofarmacia por parenteral
es: Todos aquellos tipos de administracin en los que un tejido se invade mediante la utilizacin de una aguja o
dispositivo similar para colocar la dosis de principio activo directamente en los vasos sanguneos o en una zona
prxima a ellos.
1. Modalidades de administracin.
Cuando se coloca directamente en el vaso se habla de va intravascular o intraarterial.
Lo ms frecuente es la va endovenosa: se inunda todo el organismo con el frmaco; la va intraarterial se reserva
para administrar frmacos citotxicos a travs de arterias que irrigan directamente el tejido tumoral.
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Las vas extravasales son la intramuscular, la subcutnea y la intradrmica. En ellas, el principio activo se sita en una
zona prxima al vaso (pero no en el vaso).
2. Administracin endovenosa: ventajas e inconvenientes de la administracin parenteral. Posibilidades de
vectorizacin.
Hay dos formas de administrar frmacos por va endovenosa: intravenosa bolus y perfusin continua.
En la intravenosa bolus toda la dosis del principio activo se coloca en pocos segundos en el torrente circulatorio:


A tiempo 0 el nivel plasmtico es mximo y luego esa concentracin decae de
forma exponencial.


A nivel de perfusin continua, se administran, a travs del vaso, dosis del principio activo a una velocidad constante:

De esta manera se consiguen niveles plasmticos sostenidos y muy controlados.
Esto est especialmente indicado en el caso de frmacos que tengan un
intervalo teraputico muy estrecho (en los que sea muy importante conseguir
unos niveles constantes durante un tiempo muy prolongado).

Ventajas de la administracin por va endovenosa:
Respuesta rpida: terapia de urgencia.
til para frmacos con vida media muy corta o con ndice teraputico muy estrecho (la concentracin no
puede fluctuar porque menos concentracin no hace efecto y ms lo mata).
til cuando es imposible administrarle al paciente el frmaco por otra va (porque est inconsciente, ataque
epilptico, en coma...).
Inconvenientes de la administracin por va endovenosa:
Requiere de personal especializado: mbito hospitalario.
Hay que extremar las condiciones de limpieza.
Riesgos implicados con el uso de esta va: sobredosificacin (puede ser mortal, pues no hay tiempo para
paliar la sobredosificacin), flebitis (inflamacin del vaso por el que est entrando esa forma de dosificacin),
embolias (burbujas de aire), extravasacin (al pinchar en vez de entrar en el capilar venoso, la aguja se puede mover
y empezar a verter en los tejidos aledaos, con lo que el frmaco se acumula en ellos. Esto puede producir lceras y
necrosis), precipitacin del frmaco (por lo que obstruye los capilares y puede dar lugar a la formacin de un
trombo).
Formas de administracin por va intravenosa:
Disoluciones acuosas (o con cosolventes).
Emulsiones coloidales (muy utilizadas en la alimentacin parenteral): tienen glcidos, aminocidos y lpidos.
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Sistemas tipo liposomas y nanopartculas: permiten adiministrar frmacos liposolubles y vectorizarlos hacia
ciertos tejidos.
25-03-2008
Requisitos:
Tamao de glbulo o de partcula adecuado para no obturar los capilares.
Estriles.
Apirgenos.
Preferentemente isotnico.
pH ptimo = 74, pero se puede modificar un poco si lo requiere la estabilidad del frmaco.
Vectorizacin u orientacin selectiva de frmacos:
Cuando se administra un tratamiento por va endovenosa, en los tratamientos convencionales lo que se consigue es
inundar todo el organismo con el frmaco. Esto lleva el riesgo de que el frmaco pueda llegar a zonas del organismo
en las que ejerza efectos secundarios importantes.
Una manera de evitar la distribucin inespecfica del frmaco en el organismo consiste en incorporarlo a vehculos
coloidales que acten como transportadores hacia lugares especficos del organismo. Esto es en lo que consiste la
vectorizacin u orientacin selectiva de frmacos. Por tanto, con la vectorizacin, lo que se persigue es que el
frmaco alcance un rgano o tejido determinado y que una vez que lo ha alcanzado, ceda el frmaco porque:
- El transportador con el frmaco se internaliza en la clula (por endocitosis).
- El vehculo se adsorbe sobre la superficie de la clula y facilita la tranferencia del frmaco a travs de la
membrana celular.
- El vehculo se funde con la membrana celular y vierte el frmaco hacia el citoplasma.
Para esto se utilizan principalmente los liposomas (vesculas coloidales que estn formadas por unas capas
concntricas de lpidos que engloban un nmero similar de capas acuosas) y las nanopartculas (pueden tener
estructura matricial, en la que el frmaco est mezclado con el polmero; o, tipo reservorio, como las nanocpsulas,
en las que la cubierta externa del polmero es la que controla la cesin del frmaco).
Los objetivos de la vectorizacin son prolongar el tiempo de residencia del frmaco en la circulacin sistmica hasta
que alcanza el rgano adecuado; y, reducir la toxicidad en determinados rganos.
De manera general, las estructuras coloidales, por el tamao que presentan, son captadas por las clulas del sistema
retculo endotelial (SRE), que son mayoritariamente: hgado, bazo y mdula sea. Esto puede servir para tratar
procesos de tipo canceroso (u otros procesos) que afecten a estos rganos.
Si se quiere que acten en otros lugares:
- Recubrir los liposomas o nanopartculas con polmeros que los hagan invisibles para las clulas del sistema del
retculo endotelial; como por ejemplo, con polietilenglicol.
A estos liposomas se les llama liposomas silenciosos.
Estn mucho tiempo circulando en el torrente circulatorio, lo que les da la oportunidad de acceder a rganos o
tejidos a los que de otra manera no seran capaces de llegar.
- Colocar en la superficie del liposoma o de la nanopartcula anticuerpos que reconozcan especficamente
ciertos antgenos o protenas que se expresan en la superficie de clulas muy concretas. Por ejemplo, se
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pueden exponer anticuerpos que sean capaces de reconocer marcadores tumorales (marcadores que existen
en mayor cantidad en las clulas cancergenas), de esta forma, el liposoma estar ciruclando hasta que llegue
a rganos o tejidos que contienen clulas que tienen en su superficie esos antgenos se acopla Ag-Ab y
ceden el frmaco.
- Colocar, en la superficie del liposoma o de la nanopartcula, polisacridos que participan en procesos de
reconocimiento celular, que sern reconocidos fundamentalmente por macrfagos y por las clulas M.
Ejemplos:
AmBisome: Anfotericina B en liposomas para inyeccin. Se utiliza para infecciones fngicas, leishmaniosis
viscerales e infecciones parasitarias.
La principal ventaja que tiene incorporar la Anfotericina B en liposomas es que se reduce el dao renal, por lo que se
pueden administrar dosis ms altas.
Doxil: liposoma silente de Doxorrubicina. Se utiliza para el tratamiento de cnceres especialmente
resistentes. Su principal ventaja es que disminuye mucho su toxicidad a nivel del sistema cardaco.
DaunoXome: liposoma de Daunorrubicina. Se utiliza mucho en el tratamiento del sarcoma Kaposi en
pacientes con SIDA.
Abraxane: nanopartcula de Paclitaxel. Se utiliza en el tratamiento del cncer de mama metasttico; y,
tiene las ventajas de una mayor eficacia y disminucin de las reacciones adversas.
3. Administracin intramuscular y subcutnea: caractersticas y factores que influyen en la absorcin.
En la actualidad, la va subcutnea y la intramuscular son las ms utilizadas despus de la va oral. Permiten una
mayor rapidez de absorcin que en la administracin por va oral porque el frmaco slo tiene que difundir a travs
del lquido extracelular hasta llegar al epitelio vascular, que es un epitelio muy fino y por lo tanto, supone una
barrera muy dbil frente a la absorcin. Por ello, se pueden administrar por esta va frmacos que se degradan por
va oral o que debido a su elevado tamao molecular no se pueden absorber por va oral.
En la administracin subcutnea, el frmaco se inyecta en el tejido graso que se encuentra bajo la piel (dermis);
mientras que en la va intramuscular, el principio activo se inyecta en el tejido muscular.
De manera general, la velocidad de absorcin est limitada por el flujo sanguneo que recibe la zona donde se ha
inyectado el medicamento.
Con estas dos vas se pueden conseguir depsitos del principio activo, desde los que el p.a. se cede de forma
prolongada hacia el torrente circulatorio; por lo tanto, permiten una liberacin controlada del frmaco con una nica
administracin.
Caractersticas:
Rpida absorcin.
Gran permeabilidad del endotelio capilar.
Suele obtenerse biodisponibilidad completa porque el frmaco no se degrada en el lugar de administracin.
Permiten liberacin controlada.
Vas alternativas cuando:
Efecto de primer paso heptico o degradacin importante por va oral.
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Problemas de absorcin (frmacos muy polares o tamao molecular muy elevado).
Factores que controlan la absorcin: el flujo sanguneo y la forma de dosificacin.
Intramuscular versus subcutnea:
En la va intramuscular la absorcin es ms rpida (porque se coloca el frmaco ms cerca del vaso), duele menos
(porque es una zona que est menos inervada) y se pueden administrar volmenes ms grandes (hasta 6 ml).
La ventaja que tiene la va subcutnea es que se pueden implantar formas de dosificacin y conseguir liberacin
sostenida durante meses; por eso esta va se reserva para administrar hormonas y vacunas.
Absorcin de frmacos:
El mecanismo principal de absorcin es por difusin pasiva. As, el frmaco accede hacia los capilares sanguneos y
en algunos casos a los capilares linfticos.
Factores que influyen en la absorcin:
1) Dependientes del entorno fisiolgico:
El flujo sanguneo depende de:
La zona de administracin: en el msculo deltoides la velocidad de absorcin es mayor, le sigue el glteo y
luego el vasto lateral.
El ejercicio fsico: se absorber antes si despus de la inyeccin, se mueve el miembro en el que se puso
dicha inyeccin.
La administracin conjunta del frmaco con un vasodilatador (se utiliza cuando es difcil la absorcin, para
que irrigue mejor la zona y el frmaco sea arrastrado a la circulacin general) o con un vasconstrictor (lo utilizan, por
ejemplo los dentistas, para que el frmaco permanezca en la zona).
2) Dependientes del frmaco:
Caractersticas fsico-qumicas del principio activo. Como la absorcin va a hacerse por difusin pasiva, los frmacos
que ms difunden son los PM bajo y coeficiente de solubilidad alto.
En general, interesa utilizar frmacos cuyo PM sea inferior a 3000 Daltons; los que son de PM ms alto
suelen difundir mejor hacia los vasos linfticos (por ejemplo el Dextrano).
Las molculas de PM muy alto pasan por fagocitosis o pinocitosis, por eso acceden a la circulacin linftica.
Las sustancias liposolubles pasan fcilmente por difusin.
En la va intramuscular y subcutnea, las uniones entre clulas no son muy estrechas y el epitelio suele tener poros.
A travs de estos poros y de las uniones intercelulares, se pueden colar las sustancias polares.
3) Dependientes de la forma farmacutica:
Por va extravascular se pueden administrar:
a) Disoluciones y suspensiones de fase acuosa u oleosa.
b) Emulsiones o/w y w/o.
c) Microsferas biodegradables.
d) Implantes.
a) Disoluciones y suspensiones de fase acuosa u oleosa.
Disoluciones acuosas:
En las disoluciones acuosas el vehculo es el agua, pero a veces no se puede y se utiliza un vehculo oleoso.
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El vehculo ideal es el agua.
Cuando se administra un inyectable acuoso, el principal condicionante de la absorcin es el flujo sanguneo.
A veces, es necesario incorporar sustancias tampn para que el principio activo se disuelva y se mantenga estable en
el inyectable. El problema es que si el pH es muy diferente del fisiolgico, la inyeccin es muy dolorosa (las
penicilinas hay que llevarlas a pH extremos, por eso se administran conjuntamente con anestsicos).
Hay que tener especial cuidado cuando se administra una sustancia que facilita la disolucin del principio activo en el
inyectable; porque cuando se administre el inyectable, el sistema se va a diluir y la dilucin de la sustancia
solubilizante puede provocar la precipitacin del frmaco (cristales de frmaco en el msculo o bajo la piel).
A veces, para hacer que el proceso de difusin del frmaco desde la zona de inyeccin hacia el capilar sea un poco
ms lento, se incorporan como excipientes del inyectable macromolculas que tienen capacidad viscosizante.
26-03-2008
A veces, es posible administra por va parenteral el frmaco en disolucin a un pH muy diferente del pH fisiolgico,
de manera que cuando se administra por va intramuscular o subcutnea, el pH en la zona de administracin se
neutraliza a pH 74 y el frmaco precipita. Luego, este frmaco en estado slido en el lugar de la inyeccin tiene que
disolverse para poder difundir a travs del espacio extracelular y poder alcanzar el capilar sanguneo. El tiempo que
tarde el frmaco en disolverse es el tiempo durante el cual se va a lograr la cesin sostenida del principio activo.
En las grficas se ve:
a) El Clordiazepxido tiene un pKa=45 y es soluble a pH=3. A= concentracin plasmtica por va oral.
B=concentracin plasmtica por va intramuscular: se consigue una cesin sostenida durante 60 horas.
b) Lo mismo ocurre con la Fenitona cuyo pKa=833 y que se administra como sal sdica a pH=12 (inyeccin
muy dolorosa.
Suspensiones acuosas:
Se prepara el inyectable a pH=74 con el frmaco ya en estado slido, en forma de suspensin.
Cuando se administra una suspensin en inyectable, el tamao de partcula tiene que ser siempre inferior a 100m
para que no se obture la aguja y para que las partculas no bloqueen los capilares sanguneos. Si el tamao es ms
grande, la inyeccin es difcil y muy dolorosa.
La inyeccin de una suspensin acuosa da lugar a un efecto de duracin prolongada, que ser tanto ms largo
cuanto mayor sea el tamao de partcula del frmaco.
Si a la suspensin se le incorpora un agente viscosizante, va a disminuir la velocidad de difusin del frmaco disuelto
en el lugar de inyeccin.
Adems, la suspensin tiene que tener propiedades tixotrpicas (la viscosidad disminuye con la agitacin y aumenta
en reposo o si se deja de agitar), de forma que:
- En el vial la viscosidad es alta para evitar la sedimentacin de las partculas.
- En el momento de inyectar, se agita el vial para que la viscosidad sea baja y as facilitar la inyeccin.
- En el lugar de inyeccin, se recupera la viscosidad inicial, con lo que disminuye la velocidad de difusin.
Disoluciones oleosas:
A veces, no se puede utilizar el agua como vehculo inyectable. Por ejemplo, si interesa administrar en disolucin
principios activos hidrofbicos.
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Los vehculos oleosos ms utilizados son el oleato de etilo, el miristato de isopropilo, el aceite de ssamo y unos
tensoactivos oleosos especiales conocidos con el nombre comercial de Labrafi.
Con las disoluciones oleosas se consigue una liberacin del frmaco muy lenta porque el frmaco se libera en
funcin de su coeficiente de reparto aceite-agua (K
o/a
). Este coeficiente de reparto es tanto mayor cuanto ms
hidrofbico es el principio activo, lo que significa que el frmaco hidrofbico va a tener poca tendencia a difundir
desde el vehculo oleoso hacia el medio acuoso extracelular (hacia el capilar).
La administracin de disoluciones oleosas tambin tiene el riesgo de que el principio activo precipite en el lugar de
absorcin. Esto ocurre porque, como el frmaco es muy hidrofbico, su solubilidad en el medio acuoso extracelular
es muy baja, lo que puede hacer que si se elimina el disolvente oleoso, el frmaco precipite; si esto ocurre, la
liberacin es todava ms lenta.
Suspensiones oleosas:
Una manera de administrar el principio activo hidrofbico de manera que precipite (y as conseguir una cesin
sostenida) es mediante una suspensin oleosa; ya que primero el frmaco tiene que disolverse (porque es una
suspensin) en el lugar de inyeccin, y luego tiene que repartirse (porque est rodeado de medio oleoso) entre la
fase oleosa y los tejidos tisulares.
Ejemplo: penicilina G.
b) Incorporacin del principio activo en microsferas biodegradables.
Las microsferas biodegradables son estructuras matriciales en las que el principio activo se encuentra disperso en
una matriz polimrica biodegradable.
La velocidad de liberacin del principio activo va a depender de la velocidad con la que se degrade el polmero.
Estas microsferas se pueden administrar con una aguja de inyeccin normal (menos de 100m); y, se utilizan para el
tratamiento localizado de ciertos tumores (por ejemplo, para el cncer de prstata se utilizan micropartculas que
incorporan Estradiol) o para tratamientos que cursen con deficiencia hormonal (por ejemplo, para administrar
testosterona).
Estas microsferas se suspenden en un vehculo para inyectables y se inyectan (va intramuscular o subcutnea) en la
zona del organismo en la que tengan que hacer el efecto teraputico.
El polmero que utilizan estos sistemas es el PLGA (que es biodegradable y no txico).
c) Implantes.
Se suelen utilizar para terapias hormonales, sobre todo para tratamientos anticonceptivos.
Se utilizan tanto formas matriciales en las que el principio activo est homogneamente distribuido en el seno del
polmero biodegradable, como sistemas reservorios en los que el principio activo est incluido en una matriz
recubierta por una membrana que es responsable del control de la velocidad de liberacin.
Los implantes pueden ser biodegradables o no (en funcin de lo que interese). Si son biodegradables, cuando se
administran, se van a ir erosionando hasta que llegue un momento en el que desaparece el sistema. Si no son
biodegradables, liberan el frmaco hasta que se agotan y cuando se agotan, hay que retirarlos (tienen la ventaja de
que se pueden retirar antes de que se agoten y as, cesa el efecto).
Estos sistemas se suelen colocar mediante una incisin quirrgica por va subcutnea.
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Los sistemas no biodegradables se suelen utilizar para tratamientos hormonales a largo plazo, como por ejemplo, los
tratamientos para el control de natalidad durante 5 aos.
Generalmente, para el tratamiento localizado de tumores se emplean sistemas biodegradables.
Estos implantables son cilindros entre 3-10 mm de dimetro.
La disolucin acuosa es la que consigue retener menos el principio activo (enseguida aparece el efecto);
luego, las suspensiones acuosas, las soluciones oleosas, emulsiones, suspensiones oleosas, microsferas e
implantes.
Tema 9.- Administracin de frmacos sobre la piel.
1. Administracin tpica y transdrmica.
Hasta hace poco, la administracin de frmacos a travs de la piel se realizaba buscando un efecto teraputico local;
pero, el inters de la administracin de frmacos a travs de la piel ha ido creciendo, y hoy en da, su inters
principal en teraputica es la administracin sistmica de frmacos. Lo que ha sido posible gracias a que se conocen
mejor las estructuras anatmicas de la piel y sus funciones, y a que se han desarrollado formas farmacuticas
avanzadas para la liberacin sostenida.
Por tanto, a nivel cutneo, se pueden dar dos tipos de administraciones:
- Tpica: cuando se busca un efecto local.
- Transdrmica: cuando se busca un efecto sistmico.
Se entiende por absorcin percutnea el paso del frmaco a travs de la piel para alcanzar el nivel sistmico. Este es
el objetivo de las formas transdrmicas; y, se debe evitar cuando se usen formas tpicas.
Se entiende por penetracin cutnea la difusin del frmaco en la piel. Este es el objetivo de las formas tpicas. Y, si
al administrar una forma transdrmica slo se consigue penetracin cutnea, no se habr alcanzado el objetivo
teraputico.
Generalmente, la administracin tpica se restringe para antiinfecciosos, antimicticos y antihistamnicos; y, se
utilizan las siguientes formas farmacuticas: pomadas, geles, sprays, cremas y soluciones.
Mediante la administracin transdrmica es posible lograr que frmacos como la nitroglicerina, nicotina, estradiol,
escopolamina o clonidina, alcancen la circulacin sistmica; y, las formas farmacuticas ms usadas son los parches y
en menor medida, las pomadas.
2. Ventajas e inconvenientes de la administracin transdrmica.
Ventajas:
Cmodo: mejora el cumplimiento por parte del paciente.
Se puede retirar cuando no se quiera continuar con el tratamiento.
Se evita el efecto de pH y enzimas gstricos que puedan degradar el principio activo.
No efecto del primer paso.
Permite liberacin controlada.
Inconvenientes:
Difcil absorcin: el estrato crneo es muy poco permeable. Por lo que slo se pueden utilizar frmacos que
sean activos a dosis muy bajas.
60

Adems, existe el problema de que a nivel de la dermis hay enzimas que pueden degradar el principio activo.
27-03-2008
3. Caractersticas anatomofisiolgicas de la piel.
La piel es el rgano ms extenso y accesible del organismo. Su superficie es de 2 m
2
.
Recibe un tercio de la circulacin sangunea.
Es un tejido que se regenera con facilidad.
Su espesor es de algo menos de 1 mm.
Es una barrera muy eficaz para la absorcin de sustancias.
Sus principales funciones son:
Actuar como barrera protectora, protegiendo al cuerpo humano de microorganismos, radiaciones, agentes
externos.
Tambin tiene capacidad termostatizadora, gracias a su contenido en grasa, a las glndulas sudorparas y a
los capilares sanguneos.
Impide la prdida de agua por evaporacin (mantiene el equilibrio hdrico; aislante).
Regula la presin sangunea.
La piel consta de tres capas:
- Epidermis:
Es la capa ms externa. Est constituida por un epitelio escamoso estratificado; y a su vez consta de dos capas:
Estrato crneo: constituido por unas 20 capas de clulas muertas; y, los espacios entre las clulas estn
llenos de queratina y lpidos. No tienen vasos sanguneos porque al ser clulas muertas no necesitan aporte de
nutrientes ni de oxgeno.
Estrato germinativo o epidermis viva (70% de agua).
En general, transcurren entre 15-20 das desde que una clula se forma en la capa basal hasta que se elimina del
estrato crneo por descamacin.
- Dermis:
Tiene una naturaleza hidroflica y constituye la estructura soporte de la piel.
Est constituido por tejido conectivo que consta de colgeno y elastina.
Tiene una consistencia de gel, y es lo que proporciona a la piel de propiedades elsticas.
Dentro de la dermis se distinguen dos capas:
La dermis papilar: es la que est justo debajo de la epidermis y contiene unas papilas o entrantes que
penetran en la dermis viva y colaboran al anclaje de la misma.
La dermis reticular: es muy rica en fibras de colgeno y de elastina. Tambin contribuye al soporte de la piel.
Es la capa ms amplia de la dermis y la ms profunda.
- Hipodermis o tejido subcutneo:
Est debajo de la dermis.
Est formada por tejido conectivo.
Tiene depsitos de grasa y fibras de elastina.
No es parte de la piel propiamente dicha, sino que sirve para anclar la piel a los rganos situados debajo.
61

Esta capa sirve para almacenar energa y para aislarnos de los cambios de temperatura gracias a su contenido graso.
Anexos cutneos:
- Pelos: formados por queratina.
- Glndulas: pueden ser sebceas o sudorparas.
Las glndulas sebceas secretan el sebo, que es una mezcla de lpidos y productos procedentes del
catabolismo de aminocidos y protenas y que tiene un pH prximo a 5. El sebo se vierte en el folculo piloso y tiene
capacidad fungicida y bacteriosttica.
Las glndulas sudorparas se clasifican en ecrinas y apocrinas. Las ecrinas vierten el sudor directamente a la
piel; y, las apocrinas vierten en el folculo piloso. El sudor est constituido en un 99% de agua y su pH es prximo a 5.
Las secreciones sebceas y sudorparas constituyen el manto lipdico-cido que recubre la piel.
En la capa inicial de la epidermis, las clulas queratinizadas tienen una humedad entre 10-20%; si esta humedad
baja del 10%, la piel se seca, se vuelve frgil y se agrieta. Y, debido a las secreciones del manto lipdico, el pH de esta
zona es de 42-56.
En la dermis viva, la humedad es del 70% y el pH es prximo a 7.
Cuando se administra un frmaco sobre la piel, primero se va a encontrar con un entorno cido y muy poco
hidroflico; y, la siguiente capa, en cambio, es muy hidroflica y tiene un pH prximo a la neutralidad.
La estructura del estrato crneo es de tipo ladrillo/cemento, en la que el ladrillo son los corneocitos y el cemento,
los lpidos entre clulas.
Esta capa (el estrato crneo) es la principal barrera frente a la absorcin de principios activos.
Los lpidos que estn entre las clulas son el colesterol, cidos grasos y ceramidas. Estn muy bien organizados, muy
ensamblados y son muy impermeables.
4. Paso de frmacos a travs de la piel.
El mecanismo de penetracin principal es la difusin pasiva (no existe transporte activo); y, puede ser a travs de la
epidermis (va transepidrmica) o a travs de los folculos pilosos (va transfolicular).
A su vez, la va transepidrmica puede ser a travs de las propias clulas o a travs de los espacios intercelulares
(=paracelular).
En la va transfolicular el principio activo difunde por el folculo piloso a travs del sebo (hacia la zona basal) y luego
pasa hacia la dermis. A esta va no se le ha prestado mucha atencin; pero puede ser interesante en el caso de
frmacos lipoflicos como la hidrocortisona, que se absorbe mucho mejor si se aplica en el cuero cabelludo. El
problema que tiene es que la superficie disponible para la absorcin es mucho menor que la que ofrece la epidermis;
por eso, para ciertos frmacos inicialmente la absorcin se produce por va transfolicular, pero a medida que pasa el
tiempo, es mayor la cantidad que se absorbe por va transepidrmica.
La va transcelular implica el paso del principio activo a travs de las clulas queratinizadas que tienen un contenido
en agua muy bajo. Esto en principio limita el paso de los frmacos; y se cree que, nicamente los principios activos
muy lipoflicos son capaces de ser absorbidos por va transcelular.
En la va intercelular, el principio activo tiene que difundir a travs de la capa de lpidos que separa los corneocitos.
Por tanto, difundirn mejor los principios activos lipoflicos (o hidrofbicos).
62

Cuando se administra una forma farmacutica sobre la piel, el principio activo, una vez que es liberado de la forma
farmacutica, tiene que superar una serie de etapas o barreras antes de alcanzar la circulacin general:
Primero tiene que ocurrir la liberacin del principio activo desde la forma farmacutica hacia la epidermis.
Una vez que entra en contacto el principio activo con la epidermis, se produce un reparto del frmaco entre la forma
farmacutica y el estrato crneo. A continuacin, tiene que difundir por el estrato crneo (que es lipoflico) y llegar a
la epidermis viva (que tiene mucha agua), por lo que tiene que ocurrir otro reparto entre la fase oleosa del estrato
crneo y entre la fase hidroflica de la epidermis viva. Las molculas que van pasando la epidermis viva, tienen que
difundir a travs de ella hasta alcanzar la dermis y los capilares sanguneos.
Se pueden dar hasta tres situaciones:
Si se pone mucho principio activo
hidroflico sobre la piel, va a alcanzar
poco nivel en el estrato crneo (mal
coeficiente de reparto); y, todo el
frmaco que alcance el estrato crneo,
llegar a la dermis.
Si se pone mucho frmaco hidrofbico,
pasar mucho al estrato crneo, pero
poco a la dermis.
Por tanto, los frmacos ms propicios para ser absorbidos a travs de la piel son aquellos que presentan una
polaridad intermedia.
5. Factores que influyen en la absorcin transdrmica.
1) Dependientes del entorno fisiolgico:
- Lugar de aplicacin:
El cuerpo humano no posee un espesor constante de piel, sino que hay zonas en las que la piel es ms gruesa y est
ms endurecida, por lo que pasar peor el principio activo (estas zonas son las manos y pies); y, hay zonas en las que
la piel es ms fina o que cuenta con un mayor nmero de folculos pilosos y en estas zonas el principio activo se
absorbe mejor (espalda, abdomen y cara interna de los brazos).
- Edad:
Los bebs tienen una piel muy finita y es posible administrar a travs de la piel principios activos que en un adulto no
se absorben a travs de la piel. Por eso, hay que extremar las precauciones a la hora de aadir cualquier sustancia
sobre la piel de un beb.
Cuanto mayor es una persona, menor es el grado de hidratacin de la piel; as, las personas mayores suelen tener
una piel endurecida y la absorcin a travs de la misma es ms difcil.
- Grado de hidratacin de la piel:
El estrato crneo tiene un nivel de hidratacin entre 10-20%; y, este nivel se puede incrementar con un vendaje
oclusivo (por lo que pasarn mejor los frmacos hidroflicos).


63

- Temperatura:
Si la piel est caliente y muy irrigada (recibe un aporte sanguneo alto), en cuanto el principio activo alcance el
capilar, se arrastrar rpidamente hacia la circulacin general, lo que hace que la absorcin sea ms rpida.
- Metabolizacin cutnea:
En la piel existen enzimas que son capaces de degradar el principio activo; es decir, puede ocurrir una degradacin
del frmaco presistmica (por ejemplo, la testosterona se metaboliza en un 95% en la piel), lo que es un
inconveniente cuando se busca la administracin trasndrmica del principio activo; pero, puede ser una ventaja si se
quiere que el principio activo slo acte a nivel de la epidermis y se degrada en la dermis antes de llegar a la
circulacin general.
- Alteraciones patolgicas:
Cualquier alteracin patolgica de la estructura de la piel que altere su permeabilidad al principio activo puede
modificar tanto la cantidad como la velocidad de frmaco absorbido (cortes, quemaduras, rozaduras...).
30-03-2008
2) Dependientes del frmaco:
El coeficiente de reparto y el peso molecular influyen en la permeabilidad:
Al ser difusin pasiva, al aumentar el peso molecular, disminuye la absorcin. Adems, si el coeficiente de reparto es
muy bajo, el frmaco es muy hidroflico y atraviesa muy mal la piel.
Las caractersticas ideales de un principio activo para ser absorbido a travs de la piel son:
Solubilidad acuosa > 1mg/ml.
Coeficiente de reparto entre 1-1000. Pues si es muy hidroflico no atraviesa el estrato crneo; y, si es muy
hidrofbico, no pasa la dermis.
PM< 500 Da.
pH disolucin saturada: 5-9.
Dosis < 10 mg/da.
Frmacos que se administran habitualmente en la piel:
Kp es la cantidad de frmaco
que atraviesa la piel por unidad
de tiempo.






3) Dependientes de la forma farmacutica:
A: parche adhesivo est formado por: Cubierta impermeable.
Matriz constituida por el principio activo y el adhesivo.

PM (Da) Punto de fusin (C) Log K
o/w
S (mg/ml) Kp (cm/h)
Escopolamina 303 59 124 75 05
Clonidina
Nitroglicerina
Estradiol
230
227
272
140
135
176
083
205
249
30
125
<01
35
20
52
Fentanilo
Nicotina
337
162
83
<-80
293
117
02
100
10
3
Testosterona 288 153 331 <01 400
64

B: parche laminado, formado por: Cubierta protectora externa impermeable.
Matriz con polmero y principio activo (en los sistemas matriciales, la matriz
controla la velocidad de cesin del principio activo: la velocidad de cesin es
funcin de la ).
Adhesivo.
C: parche reservorio, formado por: Cubierta permeable.
Reservorio de principio activo + excipientes.
Membrana que controla la velocidad de cesin.
Adhesivo que puede tener inicialmente una cierta cantidad de principio activo
que sirva de dosis de choque.
Con el fin de facilitar el paso de frmaco a travs de la piel, a las formulaciones tpicas se les suele incorporar
promotores de absorcin, que son sustancias cuyo objetivo es incrementar la permeabilidad del estrato crneo al
paso del frmaco. Pueden actuar por distintos mecanismos:
- Los disolventes disuelven lpidos del estrato crneo y provocan el hinchamiento de las capas celulares del
estrato crneo.
- Los tensoactivos provocan una disminucin de la tensin interfacial (entre la formulacin y la piel) y
favorecen la humectacin de la piel, lo que permite un contacto ms estrecho entre la formulacin y el
estrato crneo y tambin hidrata las zonas queratinizadas.
Generalmente, se prefieren los tensoactivos no inicos porque son menos txicos.
- Los cidos grasos y los steres son sustancias apolares que penetran bien en el estrato crneo. En general, se
incorporan en proporciones muy bajas para no producir dao irreversible en la piel.
Adems, de los parches, se pueden aplicar sistemas ms avanzados de administracin de frmacos:
- Iontoforesis:
Se aplican corrientes continuas de baja intensidad, promoviendo que se desplacen los iones de la piel de un lado a
otro, lo que facilita que pase el frmaco a travs de la piel hasta llegar a los capilares sanguneos.
Ejemplo: Glucowatch es una especie de reloj que funciona por iontoforesis y que marca la glucosa en sangre.
- Electroporacin:
Consiste en aplicar pulsos de corriente elctrica de alto voltaje sobre una zona concreta de la piel. Estos pulsos
desestructuran el estrato crneo y crean canales para el pulso del frmaco.
- Microinyecciones:
Consiste en incorporarle al parche una serie de pequeos salientes muy afilados, de manera que cuando se aplican
sobre la piel, pinchan nicamente la epidermis, que es la principal barrera al paso del frmaco a travs de la piel.
6. Uso de los parches:
Antianginosos: 27%.
Fentanilo: 31% (para el dolor).
En menor medida: Nicotina, Terapia hormonal, Mareo y Antihipertensivos.

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Tema 10.- Administracin de frmacos por otras vas.
ADMINISTRACIN NASAL.
La va nasal se lleva utilizando desde hace siglos para conseguir una accin local de principio activo sobre la mucosa
nasal. Con este fin, los frmacos ms utilizados son los anticatarrales, antialrgicos, vasoconstrictores y anti-
infecciosos; pero, con el paso de los aos, se observ que la administracin por va nasal tambin permita conseguir
efecto sistmico.
Hoy se sabe que las sustancias que se pueden absorber por va nasal y dan lugar a procesos sistmicos son las
molculas peptdicas (tipo hormonas) que si se administran por va oral, sufren un intenso efecto de primer paso.
Tambin se observ que se consigue una elevada rapidez en el inicio de la accin. La rapidez de absorcin es tan
inmediata que el frmaco aparece en plasma a una velocidad similar a la de una administracin intravenosa.
Esta va est principalmente indicada para:
Molculas peptdicas que se degradan por otras vas.
Frmacos con efecto de primer paso.
Frmacos para los que se desea una accin inmediata.
1. Ventajas e inconvenientes.
Cuando se pretende una administracin sistmica de frmacos por va nasal, las principales ventajas que puede
ofrecer esta va son:
- Rapidez de absorcin.
- Elevada permeabilidad: la cavidad nasal tiene mucha superficie y est muy vascularizada.
- Se evita el efecto del primer paso.
- Es muy fcil automedicarse (administrarse el medicamento uno mismo).
Pero, tambin tiene una serie de problemas:
- Como no es una va natural de entrada de sustancias extraas en el organismo, existen una serie de
mecanismos de defensa destinados a expulsar cualquier partcula extraa que entre en la cavidad nasal; y,
esta defensa va a ser principalmente responsabilidad del aclaramiento mucociliar.
- Los individuos presentan distinta capacidad para insuflar sustancias en la nariz, lo que puede dar lugar a una
gran variabilidad de la dosis de principio activo administrada.
- Adems, en la cavidad nasal hay unos enzimas caractersticos que pueden degradar algunos frmacos.
- Algunos frmacos, por un efecto indirecto pueden daar irreversiblemente el epitelio nasal y el movimiento
de los cilios.
En la grfica se ve que se consiguen unos niveles de morfina casi tan altos y tan rpidos por va nasal como por va
intravenosa.
Frmacos que se administran por va nasal porque por va oral experimentan un efecto de primer paso tan intenso
que se degradara todo el frmaco:

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Frmaco Categora Aplicacin
Desmopresina Hormona pituitaria Diabetes insipidus
Enuresis nocturna
Buserelina Anlogo de LHRH Cncer de prstata
Endometriosis
Nafarelina Anlogo de LHRH Endometriosis
Estimulacin ovrica
Calcitonina Regulador de calcio Osteoporosis postmenopusica
Sumatriptan Agonista de serotonina Migraa
Nicotina Agonista de receptores colinrgicos Deshabituacin tabaquismo

2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas.
La nariz forma parte de las vas respiratorias superiores y tiene tres funciones importantes:
- Funcin respiratoria, cuyo objetivo es acondicionar el aire respirado, filtrndolo, calentndolo y
humidificndolo; lo que es posible porque el aire que penetra en la nariz pasa a travs de una serie de
canales muy estrechos que estn muy irrigados, lo que permite la transferencia de calor y de humedad.
- Despus, hay una zona cuya funcin es la olfativa.
- Funcin protectora, en la que participan fundamentalmente los pelos que estn a la entrada de la cavidad
nasal y los cilios del epitelio, que filtran las partculas que entran con el aire. A ello, tambin colabora la capa
de mucus que recubre el epitelio. Adems, la inspiracin de agentes extraos provoca el acto reflejo de
estornudo.
Zonas:
- Mucosa nasal:
Es la mucosa que recubre la cavidad nasal y tiene un espesor de aproximadamente 24 mm.
Est constituida por un epitelio que en la parte inicial de la nariz es estratificado escamoso, seguido de otro de
transicin que ocupa hasta el primer tercio de la cavidad nasal; y, a continuacin se convierte en epitelio
pseudoestratificado columnar, que es el que se encuentra en los dos tercios posteriores de la cavidad nasal.
En estos epitelios hay clulas que tienen cilios y microvellosidades, hay clulas basales, hay clulas caliciformes (=
clulas Globet, son las secretoras de mucus) y clulas epiteliales que tienen microvilli.
El epitelio pseudoestratificado columnar es principalmente a travs del cual tiene lugar la absorcin de los frmacos.
Recubriendo el epitelio, se encuentra el fluido nasal que est compuesto por mucus y secreciones nasales.
Por debajo del epitelio, se encuentra la lmina propia que est constituida por tejido conjuntivo y una densa red de
capilares sanguneos y de vasos linfticos. Tambin hay una serie de glndulas serosas y mucosas que vierten su
contenido directamente a la superficie del epitelio.
El fluido nasal est constituido por mucus, que en condiciones normales se renueva cada 10 minutos; y tambin, por
una serie de secreciones que contienen enzimas, principalmente enzimas hidrolticas y oxidativas (lisozima,
proteasas, hidrolasas...).
El pH es 55-65.
67

Es una zona muy irrigada (est muy vascularizada) y no existe efecto de primer paso.
Mecanismos de defensa y proteccin con los que cuenta la cavidad nasal:
- Actos reflejos: estornudar, soplar fuerte por la nariz o aspirar fuerte para eliminar partculas irritantes.
- Pero, la principal barrera para la absorcin de los frmacos es el aclaramiento mucociliar: los cilios y el
mucus atrapan partculas. Los cilios se mueven de manera oscilante, de manera que impulsan las sustancias
y el mucus hacia la faringe. Y, esto, se realiza a una velocidad de entre 5-20 mm/min.
Como la longitud de la cavidad nasal normal es de 12-15 cm, una partcula que se encuentre al inicio de la
cavidad nasal tardar en llegar (si veloc.=10 mm/min) a la garganta de 12-15 minutos. Es decir, el tiempo de
permanencia de las partculas sobre los cilios e mucus es muy corto.
Por lo que ste es un mecanismo de defensa muy eficaz.
3. Mecanismos de paso de frmacos a travs del epitelio nasal.
El epitelio nasal, en general, presenta una elevada permeabilidad; pues tiene una superficie de absorcin muy
grande (160 cm
2
) y adems, permite con facilidad que pasen principios activos de PM alto (hasta 1000 Da de PM
pasan sin problemas). Por ejemplo, un octaptido que tenga un PM=800 daltons, se puede absorber hasta un 73%
por va nasal. En cambio, una protena grande (PM=30.000 daltons) la cantidad que se puede absorber es muy
pequea.
- Las molculas lipoflicas atraviesan el epitelio nasal principalmente por difusin pasiva a travs de las clulas;
es decir, por transporte transcelular.
- Las molculas hidroflicas de bajo PM pasan por difusin pasiva a travs de los espacios intercelulares. Es una
velocidad de paso ms lenta y slo sirve para sustancias que se disuelven en medio acuoso.
- Para ciertos pptidos pequeos y aminocidos, se han encontrado transportadores especficos.
A. Transporte transcelular:
Es ms rpido e influye mucho el coeficiente de reparto del frmaco en la primera grfica se muestran los resultados
de un estudio en la cavidad nasal de frmacos con distinto coeficiente de reparto (a medida que ste aumenta, va
aumentando la biodisponibilidad hasta alcanzar el 100%): cuanto ms lipoflico, ms rpido se absorbe y mayor
cantidad.
B. Transporte paracelular:
Es casi exclusivo de frmacos hidroflicos y de PM<1000 D. En la segunda grfica se ve que cuanto mayor es el PM,
menor es el porcentaje absorbido.
4. Factores que influyen en la absorcin nasal.
1) Factores anatomofisiolgicos, patolgicos y hbitos:
De manera general, cualquier variacin anatomofisiolgica o hbito que modifique el aclaramiento
mucociliar va a tener una repercusin muy importante en el tiempo de permanencia del frmaco en contacto con la
mucosa nasal y en la velocidad de absorcin.
Si se tiene en cuenta el conjunto de la poblacin, la media en los factores de longitud, superficie y volumen son: 75
cm de largo, 100 cm
2
y 20 ml.
68

Cualquier modificacin en estos parmetros por causas fisiolgicas naturales, o por un accidente o enfermedad que
alteren las dimensiones de la cavidad nasal, van a condicionar de una manera muy importante la absorcin de los
frmacos.
Adems, se trata de una zona muy vascularizada y cuanto mayor sea la vascularizacin, mayor ser la
absorcin; lo que implica que cualquier otro proceso que afecte a la vascularizacin de la nariz, va a afectar a la
absorcin de frmacos por esta va.
La velocidad de flujo de moco tambin influye: cuanto mayor es la velocidad de flujo de moco, menor es la
absorcin. Adems, hay que tener en cuenta que en el fluido nasal hay entorno a un 3% de enzimas proteolticos que
pueden producir cierta degradacin del principio activo.
Otro factor que condiciona mucho es el hbito de fumar. En general, el tiempo de permanencia de partculas
en la cavidad nasal de fumadores es mayor porque tienen un mucus mucho ms compacto y los cilios se mueven a
menor velocidad.
En el caso de alergias e infecciones, el aclaramiento mucociliar es ms rpido (hay ms secreciones, ms
flujo).
Si hay plipos nasales, el aclaramiento es ms lento porque los plipos bloquean el movimiento de los cilios,
lo que da lugar a que se absorban mejor los frmacos (estn ms tiempo).
Adems, hay sustancias que tienen un efecto especfico sobre el movimiento de los cilios. Por ejemplo, son
cilioinhibitorias: los corticosteroides, los oadrenrgicos y los antihistamnicos; y, en cambio, estimulan el
movimiento ciliar los |adrenrgicos y los colinrgicos.
2) Factores dependientes del frmaco:
El PM y el coeficiente de reparto determinan el mecanismo de paso del frmaco a travs del epitelio.
Los frmacos lipoflicos, aunque tengan un PM alto, su permeabilidad es bastante buena. En cambio, si son
hidrosolubles, como tienen que pasar los espacios intercelulares, si el PM es alto (>1KDa), no pasan; pasan mejor si
tienen un PM medio o bajo.
Y, de manera general, cualquier sustancia de PM bajo (hasta 300 Da) es absorbido bien en la cavidad nasal (los
lipoflicos por va transcelular y los hidroflicos por va paracelular).
3) Factores dependientes de la forma farmacutica:
Como se trata de un proceso de difusin pasiva (a favor de gradiente de concentracin), la velocidad de
absorcin es tanto mayor cuanto mayor sea la concentracin de frmaco que se alcance en la cavidad nasal.
Viscosidad de la formulacin: la viscosidad se opone al movimiento; por lo tanto, la viscosidad de la
formulacin lo que hace es por un lado disminuir la velocidad de difusin del frmaco y por otro, disminuye la
velocidad de aclaramiento mucociliar. En general, lo que se consigue es incrementar el tiempo de contacto y por lo
tanto, la absorcin del frmaco.
Un agente viscosizante es la HPMC (hidroxi propil metil celulosa).
pH de la formulacin: en funcin del pKa del frmaco, el pH de la formulacin determina que se encuentre
ionizado o no ionizado; y, como por difusin pasiva se absorbe mejor el frmaco no ionizado, es conveniente que el
pH se ajuste de manera que el frmaco se encuentre no ionizado.
69

Adems, para promover la irritacin nasal y acelerar el aclaramiento mucociliar, se deben utilizar formulaciones cuyo
pH est comprendido entre 55-65.
Slo se puede administrar un volumen de formulacin comprendido entre 50-150l.
El tipo de forma farmacutica y el dispositivo de aplicacin condicionan de una manera muy importante
tanto la zona donde se depositan las partculas del frmaco, como la velocidad a la que desaparece el principio
activo. En general, los aerosoles dan lugar a una dispersin mucho ms homognea y duradera de las partculas de
frmaco en la cavidad nasal.
01-04-2008
Tipos de formas farmacuticas/ dispositivos por va nasal:
Para la administracin por va nasal hay gotas nasales, sprays, aerosoles e insufladores de polvo; y, se pueden
administrar disoluciones, suspensiones, emulsiones y polvos.
El que se utilice uno u otro tipo de forma farmacutica determina el lugar en el que se va a depositar el principio
activo. Lo ptimo es que cubra el mayor rea posible de la cavidad nasal: no interesa ni que la formulacin quede en
la parte anterior de la nariz porque el epitelio es estratificado escamoso y su permeabilidad es ms baja, ni tampoco
interesa que lo enve hacia la parte posterior de la cavidad nasal porque sera arrastrado muy rpidamente por el
sistema mucociliar hacia la faringe.
Esto adems del tipo de forma farmacutica, tambin depende mucho del dispositivo de aplicacin y del modo de
aplicacin. Por ejemplo, para administrar unas gotas por la nariz, lo correcto es tumbarse, administrarse una
aplicacin en una fosa nasal y girar la cabeza hacia ese lado, se esperan 30 segundos y se gira la cabeza hacia el lado
contrario; y, se hace lo mismo en la otra fosa nasal. Con esto, se busca que se bae todo el epitelio nasal.
Si se est de pie y se echan las gotas por la nariz, va todo por la garganta, no se absorbe nada; en menos de 2
segundos ya no quedan gotas en la nariz.
Tambin influye cmo se coloque el dosificador en la nariz, si se introduce hacia la parte de debajo de la
cavidad nasal, se cuela rpidamente por la garganta; lo que hay que hacer es enfocarlo hacia el ojo para que se bae
bien toda la zona, y luego, por gravedad, ya bajar para cubrir el resto de la fosa nasal.
Al administrar un frmaco en forma de gotas, la variabilidad inter- e intraindividual va a ser muy grande. Para evitar
este inconveniente de variabilidad, hoy en da se prefieren los sprays, sobre todo los sprays dosificadores.
Adems, tambin se pueden usar aerosoles. Estos tienen una presin interna debida a un agente propulsor.
Tambin, se estn empezando a ensayar los insufladores de polvo en los que el principio activo se encuentra
en estado pulverulento en el interior de una pequea cpsula monodosis.
En los casos en los que el principio activo se utilice en estado slido (insufladores de polvo), el tamao del principio
activo tiene que ser superior a las 10 m (para que no se inhale).
El tiempo de permanencia es mayor cuando se administra un spray nasal que cuando se administran gotas.
Los sprays en general, se prefieren frente a la utilizacin de gotas nasales.
Cuando se utiliza un spray dosificador, slo sale una cantidad determinada de dosis en cada dosificacin. En cambio,
en un spray normal, la cantidad que sale depende de la presin que se haga sobre el envase, por lo que puede salir
poca o mucha dosis; lo que es un motivo de variabilidad inter- e intraindividual.

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Estrategias para aumentar la absorcin nasal:
- Usar promotores de absorcin: son muy parecidos a los que se vieron para la va tpica. Su objetivo es
aumentar la permeabilidad del epitelio nasal para facilitar el paso del frmaco, pero tienen el problema de
que muchos de ellos modifican de manera irreversible el movimiento de los cilios y por ello, se deben usar
en muy poca cantidad.
- Incrementar el tiempo de permanencia del frmaco en contacto con la mucosa nasal. Para ello, se suele
acudir a la utilizacin de polmeros bioadhesivos que tienen afinidad por la mucosa; si se utilizan, la
formulacin permanece en la cavidad nasal hasta que se renueva el mucus.
- Aumentar la permeabilidad y vascularizacin de la mucosa, incorporando un principio activo que tenga
funcin a este nivel, como la histamina, el leucotrieno D4, la isoprenalina y la terbutalina.
- Disear nuevos dispositivos de administracin que sean ms eficaces que de los que se dispone hoy en da.
Ejemplo: Kurve.
Frmacos que se estn ensayando por va nasal:
Frmaco Aplicacin
Morfina Dolor asociado a cncer
Diamorfina Tratamiento agudo dolor
Escopolamina Antimareo
Glucagon Hipoglucemia severa
Leuprorelina Endometriosis
Insulina Diabetes mellitus
Apomorfina Disfuncin sexual
GH-RH Estimulacin crecimiento infantil
Interfern Hepatitis C, Tumores, Esclerosis mltiple

ADMINISTRACIN PULMONAR.
Para administrar frmacos hasta el pulmn, es necesario que las partculas del frmaco se inhalen con el aire
inspirado. Una vez en el pulmn, pueden hacer el efecto teraputico a nivel local (para tratar una patologa del
pulmn) o bien pueden disolverse y absorberse a travs de los alveolos pulmonares, llegando a la circulacin
sistmica.
Para la accin local sobre el pulmn, se suelen administrar broncodilatadores, mucolticos, antiinflamatorios y
antialrgicos para tratar enfermedades respiratorias como el asma, bronquitis, EPOC, enfisema pulmonar y fibrosis
cstica. Para ello, hay que utilizar sustancias no voltiles, que se condicionan en aerosoles y que tienen que alcanzar
la regin traqueobronquial y no los alveolos, para minimizar la absorcin sistmica.
Si se pretende una absorcin sistmica, se pueden aplicar anestsicos inhalatorios; y, se estn empezando a
administrar macromolculas de tipo pptido u hormona como la insulina. Para que el frmaco llegue a la circulacin
general, primero tiene que llegar a la regin alveolar, que es una zona que presenta una elevada superficie de
absorcin, una permeabilidad muy alta y que est muy irrigada (la sangre que pasa por el pulmn es la misma que
pasa por el corazn), todo esto hace que la absorcin pueda ser muy rpida.
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1. Ventajas e inconvenientes.
a) Efecto local:
Ventajas:
- Se reduce la dosis a administrar: la administracin de un frmaco por va inhalatoria permite conseguir
efectos teraputicos a nivel del pulmn con dosis mucho ms bajas que las que se requieren si ese mismo
frmaco hay que administrarlo por va sistmica.
- Adems, si slo ejerce el efecto teraputico a nivel del pulmn, se reducen los efectos secundarios
sistmicos.
- El inicio del efecto teraputico es muy rpido.
- Se evita el efecto del primer paso.
Inconvenientes:
- Antes de llegar al pulmn, el principio activo tiene que pasar por la boca, faringe y trquea; y, el depsito en
la cavidad orofarngea puede dar lugar a efectos secundarios en esa zona.
- A muchas personas les resulta difcil coordinar la inhalacin con la administracin del principio activo; y, esto
conlleva una gran variabilidad inter- e intraindividual.
b) Efecto sistmico:
Ventajas:
- Permeabilidad muy alta: permite el paso de macromolculas.
- Superficie de absorcin muy grande, lo que permite que la absorcin del frmaco sea rpida y completa; es
decir, que se alcancen biodisponibilidades del 100% (igual que por va endovenosa).
- Se evita el efecto del primer paso.
- Si es un tratamiento crnico, en general el cumplimiento teraputico es muy bueno (pues se puede
autoadministrar utilizando una tcnica no invasiva.
Limitaciones:
- Es muy difcil que llegue todo el frmaco a la zona alveolar.
- Hay que acostumbrarse a usar bien los inhaladores.
2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del tracto respiratorio.
Se distingue tres zonas:
- Tracto respiratorio superior: nariz, boca, faringe y laringe.
- Regin trqueo-bronquial: trqueas, bronquios, bronquiolos, bronquiolos terminales. sta es la regin que
hay que alcanzar cuando se busca un efecto teraputico local.
- Regin pulmonar o respiratoria: bronquiolos respiratorios, sacos alveolares, alveolos (son los responsables
de la respiracin). sta es la regin que hay que alcanzar cuando se busca un efecto sistmico.
El aparato respiratorio comprende desde la nariz y la boca, las vas respiratorias, hasta la zona del pulmn, donde se
intercambia el CO
2
de los tejidos por el oxgeno de la atmsfera.
La trquea se bifurca en dos vas de menor calibre: los bronquios, que a su vez se subdividen sucesivamente en un
gran nmero de vas areas de menor tamao que son los bronquiolos, cuyas zonas terminales tienen un dimetro
de 5 mm. Hasta aqu (cavidad nasal, cavidad orofarngea y bronquiolos) es lo que se denomina regin conductora.
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En el extremo de cada bronquiolo se encuentran docenas de pequeas cavidades llenas de aire que son como unas
pequeas burbujas que forman como racimos de uvas y que constituyen los alveolos. Esta zona es la regin
respiratoria. En el pulmn hay ms de 300 millones de alveolos que estn rodeados de una malla de capilares
sanguneos. El tapizado de las paredes alveolares es muy fino y permite el intercambio rpido del CO
2
por el oxgeno.
Las paredes de los alveolos tienen un espesor de tan slo 02 m y estn en ntimo contacto con los capilares que los
rodean.
En la trquea el espesor es de 50-60 m.
A pesar de las 17 bifurcaciones del pulmn en la zona de las vas respiratorias superiores, el rea de la regin
conductora es tan slo de 25 m
2
, mientras que el rea de los alveolos es de 100m
2
.
02-04-2008
Las principales funciones de los alveolos son la oxigenacin y la expulsin del CO
2
.
La superficie de los alveolos es muy grande (>100m
2
) y representa aproximadamente el 90% de la superficie
pulmonar. Tiene una permeabilidad muy alta.
Cada alveolo est retenido en una red de capilares y el flujo sanguneo que reciben es muy elevado.
Caractersticas de los epitelios en las distintas zonas del aparato respiratorio:
En la zona alta (laringe, trquea, bronquios y bronquiolos) el epitelio es psudoestratificado columnar y tiene
cilios; y, entre estas clulas estn las clulas caliciformes, que son las que segregan mucus (agua+ protenas,
glucoprotenas y lpidos), y en las clulas tambin hay microvellosidades.
En los bronquiolos terminales y respiratorios, el epitelio es una monocapa de clulas cuboidales. En los
terminales las clulas son ciliadas y caliciformes; y, en los respiratorios, no hay ni cilios ni mucus.
Los cilios y mucus van a transportar las partculas que llegan al pulmn hacia la trquea; y, se llama ascensor
mucociliar. Este ascensor permite que se aclare (remueva) 1 litro de mucus al da.
Adems, para eliminar las partculas que llegan a esta zona, estn los actos reflejos de tos y de estornudo.
Los alveolos estn constituidos por una monocapa de clulas planas; es un epitelio muy fino con estructura
simple de tipo escamoso. Estas clulas se llaman pneumocitos de tipo I y II. Este epitelio no tiene cilios, no hay
mucus, ni clulas caliciformes; pero, s tiene surfactante pulmonar, que es una sustancia que permite bajar la tensin
interfacial del tejido con el aire para facilitar la respiracin y tiene una composicin de lpidos (80-90%:
fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol) y de protenas (5-10%).
Como mecanismo de defensa, estn los macrfangos, que son los encargados de captar pequeas partculas slidas
que llegan a los alveolos y dirigirlas al sistema linftico o hacia el ascensor mucociliar.
Prcticamente no hay enzimas en esta zona y es un epitelio muy permeable a gases, agua y sustancias lipfilas.
Barreras y mecanismos de defensa pulmonares:
- La primera barrera para la penetracin de partculas slidas en el pulmn es la propia estructura del rbol
respiratorio, que est lleno de bifurcaciones que provocan que las partculas grandes queden retenidas en la
parte superior del rbol.
- El segundo mecanismo de defensa es el ascensor mucociliar: las partculas extraas son retenidas en el
mucus e impulsadas por el movimiento de los cilios hacia la faringe, donde son deglutidas.
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- El tercer mecanismo de defensa es la fagocitosis por macrfagos: las partculas fagocitadas por los
macrfagos migran desde los alveolos a la superficie bronquial y se integran en el ascensor mucociliar o bien
migran al sistema linftico.
- Exhalacin de aire: en la exhalacin, adems de eliminar CO
2
, se pueden eliminar partculas extraas.
- Reflejo de la tos: cuando se inhala polvo en grandes cantidades, se estimulan los receptores de la tos.
Inhalacin de medicamentos:
Pueden ocurrir dos cosas:
a) Que el medicamento se retenga en la boca y faringe (si el tamao de partcula es muy grande) y de ah, que
sean deglutidos y pasen al tracto gastrointestinal. Si ocurre esto, sera como una administracin de frmacos
por va oral.
b) Que las partculas pasen al pulmn, pudiendo llegar a los bronquios o seguir hasta los alveolos. Si llegan a los
bronquios, una parte de las partculas se va a eliminar con el ascensor mucociliar y la exhalacin de aire; y,
otra parte se puede disolver y ejercer el efecto teraputico local. Si llegan a los alveolos, o bien se eliminan
fundamentalmente por los macrfagos o bien el frmaco se disuelve, se absorbe a travs del epitelio, pasa a
la circulacin general y puede ejercer un efecto teraputico a nivel sistmico.
Tambin podra ocurrir que una vez disuelto el frmaco se metabolice en una sustancia inactiva, por lo que
no ejercer el efecto teraputico.
Todas estas etapas no son excluyentes, pueden ocurrir a la vez o secuencialmente.
Hoy en da se considera que cada vez que se administra un medicamento por inhalacin oral, el 60-90% de las
partculas son deglutidas; y, slo se consigue que el 10-40% de las partculas se depositen en el pulmn. A veces,
esto es debido al movimiento del ascensor mucociliar.
Por tanto, si se quiere conseguir un efecto local a nivel pulmonar, las partculas tienen que llegar a los bronquios y
ah disolverse para ejercer su efecto teraputico. Lo ideal sera que una vez que el frmaco ha ejercido su efecto
teraputico, se metabolizase por los enzimas pulmonares y desapareciese.
Y, si por administracin pulmonar se quiere conseguir un efecto sistmico, es imprescindible que el frmaco llegue a
los alveolos, se disuelva, escape de los macrfagos y se absorba hasta llegar a la circulacin general.
Trnsito y depsito de las partculas de aerosol:
Las partculas grandes suelen quedar retenidas en la parte alta de las vas respiratorias porque el flujo de aire
en esa zona es muy rpido y turbulento, y provoca que las partculas impacten contra el epitelio.
Las partculas que son ms pequeas pueden entrar en la zona de los bronquiolos, en los que debido a su
menor dimetro, el aire circula a menor velocidad y las partculas sedimentan por gravedad.
Las partculas que aun son ms pequeas, experimentan movimientos brownianos (al azar, en todas las
direcciones) y se mueven a favor del gradiente de concentracin, lo que les permite alcanzar las zonas de los
alveolos.
Una vez que las partculas llegan a la zona correspondiente del pulmn, se disuelven para ejercer un efecto local o
para ser absorbidas a travs del epitelio o tambin se pueden metabolizar.
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Aunque lleguen a los bronquios o alveolos, las partculas pueden ser eliminadas sin ejercer el efecto teraputico; y,
los mecanismos que colaboran a esta eliminacin son el transporte mucociliar, los macrfagos y la expulsin con el
aire espirado.
3. Factores que afectan a la eficacia del depsito de partculas en el pulmn:
1) Factores de tipo fisiopatolgicos/hbitos:
- Frecuencia y volumen respiratorio: si se respira muy rpido, el aire es ms turbulento y se favorecen la
retencin de partculas por impacto y la eliminacin de las partculas ms pequeas por exhalacin.
- Si hay mucho mucus, la eficacia del ascensor mucociliar se incrementa y las partculas se eliminan ms
rpidamente.
- En el caso de procesos patolgicos obstructivos como el asma, el enfisema pulmonar y la bronquitis crnica,
se produce un estrechamiento de las vas respiratorias y un incremento en la secrecin de mucus. Esto
provoca que la velocidad de aire a travs del pulmn sea mayor y que este flujo sea ms turbulento; y, todo
ello, favorece el impacto por inercia de las partculas. Algo similar pasa con los fumadores.
2) Factores dependientes del frmaco:
Lipofilia.
3) Factores tecnolgicos (forma farmacutica y dispositivo):
- Tamao de partcula: si las partculas son esfricas y su densidad es prxima a 1g/cm
3
, se observa que las
partculas mayores de 10 m son retenidas en las fosas nasales, en la faringe y en la laringe, principalmente
por mecanismos de impacto. Si su tamao est entre 10-5 m, pueden alcanzar la trquea, los bronquios y
los bronquiolos terminales; y, en ellos sedimentan por gravedad.
Si el tamao est comprendido entre 5-2 m, sedimentan por gravedad en los bronquiolos respiratorios.
Si el tamao es de 2-3 m, llegan por movimientos brownianos hasta los alveolos.
Si son menores de 1 m, se expulsan con el aire aspirado.
Por tanto, si se quiere un efecto local el tamao debe ser de 10-2 m. Y, si se quiere un efecto sistmico: 2-3
m.
- Flujo de aire:
En la grfica se ve lo que ocurre cuando el flujo de aire es de 200ml/segundo y cuando se respira muy rpido
(1000ml/segundo).
03-04-2008
- Densidad de las partculas: lo ideal es que d=1g/cm
3
, si no tienen esta densidad, hay que calcular el dimetro
aerodinmico que se determina como el producto del dimetro geomtrico por la raz cuadrada de la
densidad:

De esta manera, es posible conseguir que, partculas mayores de 10 m pero de densidad muy baja,
presenten un dimetro aerodinmico similar al de partculas ms pequeas de densidad 1g/cm
3
. As, por
ejemplo, con esta densidad ms baja, se consigue que partculas con dimetro 5-30 m tengan un dimetro
aerodinmico de 15 m.

75

Tipos de dispositivos de administracin de medicamentos por va pulmonar:
Hay cuatro sistemas fundamentales:
- Inhaladores dosificadores presurizados (MDIs): tienen el problema de que es difcil coordinar la presin con
la inhalacin. Para evitar este problema se utilizan cmaras espaciadoras.
- Inhaladores de polvo seco (DPIs): no estn presurizados y la inhalacin de las partculas se produce por la
propia inspiracin del paciente a travs de la boquilla del dispositivo. Su principal problema es que si el flujo
respiratorio es pequeo entra poca dosis en el pulmn. Para solucionar esto se desarrollaron los inhaladores
presurizados accionados por la inspiracin.
- Inhaladores presurizados accionados por la inspiracin (Breath Actuated Inhaler, BAIs): son sistemas
presurizados, pero la activacin se produce cuando inspira el paciente por el dispositivo.
- Nebulizadores: se utilizan mucho menos: se restringen al hbito hospitalario.
Ventajas de la absorcin pulmonar de frmacos:
Elevada superficie alveolar para la absorcin (>100 m
2
).
Elevada permeabilidad (barrera epitelial alveolo-vascular: 01-05 m, elevada vascularizacin).
No efecto de primer paso heptico.
Baja actividad proteoltica.
No invasiva.
Todo esto permite una rpida absorcin y elevada biodisponibilidad; por lo que se produce la absorcin de
macromolculas teraputicas (efecto sistmico), pero es una limitacin cuando se busca un efecto local.
4. Mecanismos de absorcin a travs del epitelio alveolar:
Los frmacos lipoflicos de bajo PM atraviesan el epitelio por difusin simple va transcelular.
Mientras que las molculas hidroflicas de PM alto (hasta 40.000 D) pueden atravesar el epitelio alveolar por difusin
simple va paracelular.
Ejemplo: EXUBERA
ADMINISTRACIN OCULAR.
Para administrar frmacos por va ocular para tratar un proceso patolgico a nivel del ojo, se puede acudir a tres
aproximaciones diferentes:
- Aplicar una forma tpica tipo colirio o sistema semislido.
- Acudir a una inyeccin subconjuntival.
- Acudir a una inyeccin intraocular.
Si se administra una forma tpica, para el ojo es una sustancia extraa y el ojo cuenta con unos mecanismos de
defensa muy eficaces frente a sustancias extraas: lagrimeo, parpadeo y una elevada resistencia de la crnea a la
penetracin de sustancias extraas. Esto hace que la eficacia de las forma farmacuticas de administracin tpica
sea bastante baja.
La otra alternativa son las inyecciones: colocar directamente el medicamento en el interior del ojo, utilizando una
aguja. Esto tambin tiene inconvenientes: rechazo del paciente (grima y dolor) y tambin, complicaciones que en
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algunos casos pueden ser muy graves. Por eso, aunque sean menos eficaces, las formas tpicas son las ms
preferidas.
Formas tpicas: Colirio suspensin (tamao de partcula pequeo), Colirio disolucin, Colirio emulsin.
Todas ellas tienen el problema de su limitado tiempo de permanencia en contacto con la crnea. Se puede
incrementar este tiempo utilizando sistemas semislidos tipo pomadas o cremas, que en general, producen una
sensacin de visin borrosa cuando se sitan sobre el campo ptico y de pegajosidad cuando empiezan a secarse.
En general, cuando se administra un frmaco en el ojo, lo que se busca es tratar un proceso patolgico local. Para
ello, se administran antiinflamatorios, antiinfecciosos, |bloqueantes, parasimpaticomimticos (para tratar el
galucoma) o lgrimas artificiales (para el sndrome del ojo seco y la queratoconjuntivitis)
1. Limitaciones para conseguir el efecto local (barreras del ojo):
Lagrimeo, parpadeo, elevada resistencia de la crnea a la penetracin y a la prdida por absorcin no productiva a
travs de la conjuntiva y del conducto nasolacrimal.
2. Caractersticas anatomo-fisiolgicas.
- Cmara anterior: est comprendida entre la crnea y el iris.
- Cmara posterior: el lquido que rellena esta zona se llama humor acuoso y es a donde tiene que llegar el
frmaco para conseguir efecto local.
En algunas ocasiones se tiene que conseguir que llegue a la cmara vtrea, donde est un fluido llamado
humor vtreo.
- Crnea: ocupa un sexto de la superficie del ojo. Y, esclertica: ocupa los 5/6 restantes.
- Tracto uveal: consta de coroides, cuerpo ciliar e iris.
- Retina: es la responsable del proceso de visin.
- Conjuntiva: protege la regin anterior de la esclertica.
- Humor acuoso: est en el espacio delimitado por la crnea (entre la cmara anterior y la cmara posterior, la
zona entre estas dos cmaras es el iris).
- Humor vtreo: en el espacio delimitado por la esclertica.
Crnea:
La crnea es la zona ms accesible del ojo y representa 1/6 de la superficie total. Esta zona es la principal va de
penetracin de los frmacos cuando se aplica una forma de dosificacin tpica. El problema es que es muy gruesa.
Capas de la crnea:
Epitelio estratificado.
Estroma: constituido por fibras de colgeno dispersas en un medio acuoso.
Endotelio: es muy fino y est constituido por una monocapa de clulas basales.
Estructura de la crnea:
Epitelio: muy lipoflico.
Membrana de Bowman: es fina 8-14 m.
Estroma: parte muy gruesa. Representa el 90% del espesor de la crnea y est constituido por lminas de
colgeno dispersas en un medio acuoso. Es muy hidroflico.
Debajo est la membrana de Descemet, que es una membrana muy fina.
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Y, finalmente, est el endotelio, que es muy fino y tiene carcter lipoflico.
Conjuntiva:
Est constituida por epitelio estratificado, tiene clulas de Globet y est muy irrigada.
Sobre la crnea se encuentra el film lacrimal precorneal.
Film lacrimal precorneal o film lipdico:
Es segregado por las glndulas lacrimales y tiene un sistema muy eficaz de drenaje.
En el film existe:
Capa lipdica superficial: evita la evaporacin rpida del film.
Capa acuosa.
Capa mucoide: es la que est en contacto con la crnea.
El film es muy importante.
Funciones del film:
Es responsable de la nutricin de la crnea (que no tiene vasos sanguneos, pero sus clulas estn vivas).
Tiene agua, lpidos y enzimas.
Las clulas de la crnea cogen el oxgeno directamente de la atmsfera.
Los enzimas con los que cuenta el film precorneal y su rpida renovacin protegen al ojo de infecciones y de
partculas extraas.
Permite que el ojo tenga una superficie ptica con una elevada claridad.
Acta como lubrificante para el movimiento de los prpados.
El volumen que hay de film precorneal es de tan slo 7 l; y, el volumen total que cabe en el rea precorneal
(cuando estn los prpados cerrados) es de 10 l.
Este volumen se renueva a una velocidad de 12 ml/min. Por tanto, para que se renueve todo el fluido lacrimal,
tienen que transcurrir (7/12=) 58 minutos. Por lo que si se pone una sustancia sobre el ojo, al cabo de 58 minutos,
como mucho slo quedar un 37%; y, si se esperan 15 minutos, queda menos de un 5%.
3. Evolucin del frmaco instilado en el ojo.
Cuando se instila un frmaco, primero tiene que quedar retenido a nivel de la crnea. Y, despus, para que pueda
ejercer el efecto teraputico tiene que atravesar la crnea y llegar hasta el humor acuoso.
En realidad, cuando se instila un frmaco, como la cantidad de lquido que cabe sobre la superficie corneal es
limitada (30-50 l con los ojos abiertos y 10 l si estn cerrados), la mayor parte se pierde porque se escurre por las
mejillas.
Luego, si queda algo sobre el ojo, entra en contacto con el epitelio corneal, tiene que pasar el estroma y el endotelio
para llegar al humor acuoso y ejercer el efecto.
Al igual que entra en contacto con la crnea, el frmaco accede al epitelio conjuntival, que tiene un rea mucho
mayor y adems, est muy vascularizado; por lo que si el frmaco entra en contacto con este epitelio, se absorbe
mucho ms rpido y pasa a la circulacin sistmica directamente, donde puede ejercer un efecto no deseado.
Se estima que del total de frmaco que se instila en cada dosis de colirio, menos del 10% es capaz de
alcanzar el humor acuoso.
78

Una vez que se instila, ocurre un parpadeo que hace que se restablezca el volumen lacrimal normal (10 l). Adems,
una vez que est sobre la superficie corneal hay el problema de renovacin de fluido corneal.
Adems, la mayora de los colirios inducen la secrecin de lgrima, con lo que se diluye la cantidad de frmaco.
Tambin, a menor concentracin de frmaco, ms lento es su paso a travs de la crnea.
Por tanto, la cantidad absorbida depende del tiempo de permanencia del frmaco en contacto con la crnea, de la
dinmica de renovacin del fluido lacrimal (que conlleva la dilucin del frmaco sobre la superficie corneal); y,
tambin depende de la permeabilidad del epitelio corneal.
Esquema de cmo se produce el sistema de renovacin de fluido:

4. Factores que condicionan la penetracin ocular de frmacos.
1) Factores dependientes del entorno fisiolgico:
- Unin del frmaco a protenas:
En las lgrimas existen entre 06-2% de protenas, que son la albmina, la globulina y la lisozina principalmente.
La fraccin de frmaco que se une a protenas no atraviesa la crnea. Por lo tanto, los frmacos que son
moderadamente lipoflicos y que tienen una elevada afinidad por las protenas ven su absorcin ms dificultada.
Los procesos patolgicos que incrementan la concentracin de protenas en el fluido lacrimal pueden hacer que ms
frmacos se unan a las protenas y por lo tanto, que haya menos frmaco disponible para la penetracin.
Al revs ocurre si se aade una sustancia que compita con el frmaco por la unin a la protena.
- Metabolizacin corneal:
Hay principios activos que se metabolizan a nivel de la crnea; si se inactivan, aunque se absorban, no van a ejercer
su efecto teraputico. No obstante, esta capacidad de metabolizacin a nivel corneal se ha utilizado para preparar
profrmacos que presentan propiedades fsico-qumicas mejoradas, respecto al frmaco original, en cuanto a la
capacidad para atravesar la crnea; y, que una vez que la atraviese, se metabolice y da lugar a la molcula activa.
2) Factores dependientes del frmaco:
Los factores que ms influyen son:
- Lipofilia:
La zona del epitelio es muy lipoflica y el estroma es muy hidroflico. Por lo que para que el frmaco pueda atravesar
por difusin, tiene que tener un coeficiente de reparto intermedio. El ptimo est entre 10 y 100.
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Como atraviesa por difusin pasiva, tambin es mejor que no est ionizado; y esto depende del pKa del frmaco, del
pH del fluido lacrimal y del pH de la formulacin con la que se incorpora.
Adems, el pH tiene que ser pequeo para que pueda entrar por difusin.
3) Factores dependientes de la forma farmacutica:
Primero hay que tener en cuenta el tipo de sistema, que suele ser una forma lquida.
- Hay que tener en cuenta el volumen instilado: como el volumen del film son 7 l y el mximo que puede
contener son 10 l, hay que instilar un volumen lo ms pequeo posible. Lo que se recomienda es hacer una
instilacin en el saco conjuntival, esperar 10 minutos y repetir la instilacin. Si se aaden 2 gotas seguidas en
el ojo, se obtiene peor resultado que si se aade una sola (porque mayor volumen se aumentan ms los
mecanismos de defensa).
- Si la viscosidad de la formulacin se incrementa un poco (hasta 25 mPa segundo), el tiempo de retencin
en el rea precorneal tambin se incrementa.
El fluido no puede ser tixotrpico; es decir, al aumentar la cizalla producida por el parpadeo, la viscosidad no
puede bajar; pero tampoco se puede pasar de los 25 mPa por segundo, porque se producira una elevada
resistencia al parpadeo (dolor e irritacin de la superficie corneal).
- Para reducir el lacrimeo, la formulacin tiene que ser isotnica y de un pH=65-85; fuera de este intervalo de
pH, se produce dolor.
- Siempre hay que seguir las indicaciones del prospecto.
5. Objetivos biofarmacuticos de la administracin tpica ocular.
El frmaco se tiene que retener sobre la superficie del globo ocular.
Si hay una buena retencin, aunque la penetracin sea pobre, se pueden tratar procesos patolgicos que slo
afecten a la superficie de la crnea.
Si se quiere tratar un proceso patolgico interno, hay que provocar la penetracin a travs de la crnea. Y, siempre
hay que minimizar la absorcin sistmica.
Con estos objetivos se est trabajando en el desarrollo de nuevas formas farmacuticas para la administracin de
frmacos pro va tpica:
- Los sistemas de gelificacin in situ son colirios que al entrar en contacto con la crnea (debido a cambios de
temperatura o de pH) dan lugar a un incremento de viscosidad.
- Tambin se est trabajando en el desarrollo de sistemas de insercin que sean cmodos para los pacientes,
porque en general, colocar una sustancia slida en el ojo produce que se desencadenen mecanismos para
expulsarlos. As, hay algunas cremas de colgeno para quemaduras o para el tratamiento del ojo seco.
- Lentes de contacto blandas medicadas: que combinen su capacidad para mejorar la visin con su capacidad
para incorporar el frmaco durante un tiempo determinado.

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15-04-2008
Tema 11.- Distribucin de frmacos.
1. Introduccin.
Los frmacos una vez que se absorben y alcanzan la circulacin general, se dirigen hacia los distintos tejidos a los que
son accesibles esos frmacos hasta que se establece un equilibrio.
Se denomina DISPOSICIN a todos los procesos que experimenta un frmaco una vez absorbido; y, son
principalmente la distribucin y la eliminacin.
La distribucin se define como el proceso de transferencia reversible del frmaco desde la sangre a los
distintos espacios extravasculares del organismo; es decir, los rganos, los tejidos y los fluidos corporales.
Para conocer correctamente el proceso de distribucin de un frmaco, sera necesario conocer el grado y la
velocidad de acceso del frmaco a todos y cada uno de los rganos y tejidos del cuerpo humano. Esto es inviable en
la prctica, porque para realizar estos ensayos se requerira el sacrificio del individuo. Entonces, lo que se hace en la
prctica es caracterizar de manera global el proceso de distribucin a partir de datos de los niveles plasmticos o
sanguneos.
Cuando se administra un frmaco, la zona por la que se distribuye con mayor facilidad son los fluidos biolgicos.
En una persona de talla y peso normal, el agua constituye el 60% del peso corporal.
Distribucin del agua en el organismo:
Una persona de 70 kg tiene 5 litros de sangre; de stos, aproximadamente 3L estn constituidos por el plasma y 2L
por los componentes celulares.
Los capilares sanguneos llegan hasta los tejidos y el frmaco puede difundir hacia el espacio extracelular.
Aproximadamente hay 12 litros de agua en el espacio extracelular (= espacio intersticial).
Dentro de las clulas, en el citoplasma, tambin hay agua, que constituye 27 litros.
Por tanto si se suman, se obtienen 42 litros de componente acuoso.
Por tanto:
- Si el frmaco absorbido se encuentra circulando en sangre y no es capaz de abandonar los capilares
sanguneos, su volumen de distribucin sern 3 litros.
- Si el frmaco puede salir de los capilares y distribuirse por el espacio extracelular, sin entrar en las clulas, su
volumen de distribucin sern 15 litros.
- Y si el frmaco adems de salir de los capilares y distribuirse por el espacio extracelular, puede penetrar en las
clulas, su volumen de distribucin ser de 42 litros.
De manera general, casi todos los principios activos son capaces de abandonar los capilares sanguneos.
Cualquier molcula que tenga un PM menor de 500-600 Da, difunde rpidamente hacia el espacio extracelular. Esto
es as porque los capilares no actan como verdaderas membranas con la estructura lipdica vista, sino que actan
como filtros a travs de los que las molculas con PM menor de 500 Da pasan con facilidad.
Una vez en el espacio extracelular, el frmaco podr entrar en las clulas si es capaz de atravesar la membrana
celular (tiene que tener una polaridad adecuada, no estar ionizado y PM no muy alto).
81

En general, la permeabilidad de las clulas de los tejidos es ms alta que la permeabilidad de las membranas
biolgicas con las que entra en contracto tras su administracin.
En el organismo, adems, tambin hay protenas y otras sustancias a las que se puede unir el principio activo, lo que
modifica su volumen de distribucin.
El 40% son las protenas plasmticas y tisulares.
El principio activo, cuando est en el torrente circulatorio se puede unir a los componentes de la sangre,
fundamentalmente a las protenas plasmticas, para establecer un equilibrio entre el frmaco libre y el frmaco
unido. Slo el frmaco libre es capaz de abandonar los capilares; y, cuando los abandona, se puede unir a protenas
que estn en el espacio extracelular o intercelular. Esta distribucin transcurre hasta que se alcanza un equilibrio
entre la concentracin de frmaco libre en plasma y la concentracin de frmaco libre en tejidos.
A travs de varios estudios experimentales, se observ que la distribucin es diferente en cantidad y en velocidad
segn el tejido que se considere. Esto es porque hay una serie de factores que condicionan la extensin y la
velocidad de la distribucin; y, estos factores son:
1) Grado de irrigacin del tejido: determina la velocidad con la que el principio activo accede a ese rgano.
2) La facilidad que presente el frmaco para atravesar las membranas del tejido.
3) En qu medida se unen a las protenas plasmticas.
4) El grado de unin a los componentes tisulares.
2. Velocidad de distribucin.
La velocidad con la que accede el frmaco a un tejido puede estar limitada por el flujo sanguneo tisular (grado de
irrigacin o perfusin del tejido) o bien por la capacidad de la molcula para difundir a travs de las membranas
celulares y en este caso, se habla de permeabilidad limitada por permeabilidad o difusin.
Si la distribucin est limitada por la perfusin, quiere decir que las membranas del tejido no suponen una barrera la
paso del frmaco. Esto son frmacos lipoflicos de PM pequeo.
Si la distribucin est limitada por permeabilidad, quiere decir que el paso del frmaco a travs de las membranas
biolgicas es la etapa limitante del proceso. Estos frmacos son o muy hidrosolubles (polares) o con un PM muy
elevado.
a) Limitacin por flujo sanguneo: Teora de Ketty.
Son frmacos que atraviesan bien las membranas celulares, y la velocidad con la que acceden a un tejido depende
del grado de irrigacin de ese tejido.
Los pulmones son los rganos ms irrigados del cuerpo, luego el hgado y despus los riones, el cerebro y el
corazn. Lo que quiere decir que se va a establecer un equilibrio muy rpido entre la sangre y el frmaco en pulmn,
hgado, rin, cerebro y corazn.
Los rganos menos irrigados son los huesos, la grasa y los msculos. Por tanto, el equilibrio ms lento de distribucin
ser entre la sangre y el msculo esqueltico, los huesos y el tejido adiposo (en el caso de que la distribucin est
limitada por perfusin).
Para poder cuantificar la velocidad de distribucin y conocer qu factores, adems del flujo, condicionan la
distribucin, se desarroll la teora de Ketty. Segn esta teora, cada rgano o tejido se puede considerar como un
compartimento en el que el frmaco se distribuye de manera homognea. Por lo que si se tiene un flujo de sangre Q
82

que llega al tejido por una arteria, tendr en esa arteria una
concentracin de frmaco C
A
. La arteria entra en este tejido que
tiene un volumen V
T
y en l, se alcanzar una concentracin de
frmaco C
T
. Cuando la sangre abandone por una vena el tejido,
la concentracin de frmaco en ese instante ser C
V
.
La velocidad de entrada (= la cantidad de frmaco que entra por unidad de tiempo) ser igual al flujo de sangre por
la concentracin de frmaco en la arteria que irriga ese tejido; y, la velocidad de salida, ala flujo de sangre por la
concentracin de frmaco en la vena:

Por tanto, la velocidad neta de distribucin de frmaco en el tejido ser la velocidad con la que entra menos la
velocidad con la que sale:

es la variacin de la cantidad de frmaco en el tejido por unidad de tiempo; y, es igual a:

Esta ecuacin nos va a dar una idea de cmo vara la cantidad o concentracin de frmaco en el tejido por unidad de
tiempo.
De manera general, la variacin de la cantidad de frmaco en un tejido es igual a la velocidad de entrada menos la
velocidad de salida (o velocidad con la que se elimina); suponiendo que en ese tejido u rgano, el frmaco no se
degrada, ni se metaboliza, ni se expulsa al exterior.
16-04-2008
Hay un parmetro que permite relacionar la concentracin de frmaco en el tejido con la concentracin de frmaco
en el flujo venoso: el coeficiente de reparto tisular (K
P
):

Por tanto:

es la constante de la velocidad de distribucin (K

D
):

La constante de velocidad de distribucin es directamente proporcional al flujo de sangre que recibe el tejido e
inversamente proporcional al volumen del tejido y al coeficiente de reparto tisular.
Reordenando la ecuacin anterior:

83

Si se integra:

Esta es una ecuacin caracterstica de un proceso de primer orden; y, la vida media de distribucin es:

69

69

69

Q/V
T
indica los mililitros de sangre que irrigan por minuto cada mililitro de tejido.
Esta ecuacin es el resumen de la teora de Ketty, que dice: La velocidad de distribucin (K
D
) de un frmaco a un
determinado tejido depende del flujo sanguneo tisular (Q), del volumen tisular (V
T
) y de la afinidad del frmaco por
el tejido (K
P
).
Por tanto, el tiempo que se tarda en alcanzar el equilibrio de distribucin depende de tres factores:
- Cuanto mayor sea el flujo (Q), la constante de velocidad de distribucin aumenta; y, por tanto, se tarda
menos en alcanzar el equilibrio.
- Cuanto mayor es V
T
, menor es K
D
; y, por tanto, ms tiempo se tarda en alcanzar el equilibrio.
- Cuanto mayor es la afinidad del frmaco por el tejido (K
P
), menor es K
D
; y, por tanto, se tarda ms tiempo en
alcanzar el equilibrio.
En la primera diapositiva se ve un ejemplo de los niveles de frmaco (con K
P
=1) que se alcanzan en distintos tejidos:
El rin est muy irrigado: 4 ml/min/ml de tejido.
Cerebro: 05 ml/min/ml.
Grasa: 003 ml/min/ml.
Segn estos datos, calcula la vida media para cada tejido:

69

Rin:

7 Esto quiere decir que en 0713 minutos en el rin se alcanza el 50%

de frmaco del total que va a alcanzar.
Cerebro:

86 En el cerebro, como est menos irrigado, tarda 1386 minutos para

que la concentracin del frmaco sea el 50% del que se va a distribuir en dicho tejido.
Grasa:

En la segunda diapositiva se representa la concentracin de frmaco en el tejido frente al tiempo, en una situacin
en la que todos los tejidos tienen C
A
= 1 mg/ml; pero con distinto K
P
:
Si K
P
= 1 el equilibrio (momento en el que la concentracin en el tejido es igual a la concentracin venosa) se
alcanza al cabo de 1 hora.
Si K
P
= 2, tarda ms en alcanzarse el equilibrio de distribucin (2-3 horas).
Si K
P
=5, el frmaco tiene ms afinidad por el tejido; y, al cabo de 5 horas an no se alcanz el equilibrio.
Por tanto, cuanto mayor es la afinidad del frmaco por el tejido, ms tarda en alcanzarse el equilibrio de distribucin
(siempre que la distribucin est limitada por la perfusin).

84

b) Distribucin limitada por la permeabilidad del frmaco.
Estos frmacos son muy polares o se encuentran ionizados a pH fisiolgico, y por tanto, no atraviesan bien las
membranas biolgicas. Los factores que ms condicionan el paso de un frmaco a travs de la membrana son su
coeficiente de reparto y su grado de ionizacin. Por tanto, interesa que el coeficiente de reparto est entre 1-100 y
la fraccin no ionizada sea del 100%.
En la siguiente grfica se representan los niveles de frmaco que se alcanzan en el cerebro, en funcin del tiempo,
para cinco frmacos diferentes:


El que mejor se distribuye es el Tiopental, luego el Pentobarbital (su coeficiente de reparto es mucho peor que el del
Tipental), el Barbital (atraviesa peor las membranas biolgicas), el cido saliclico (tiene mejor coeficiente de reparto,
pero mucha fraccin ionizada, por lo que tardar mucho en atravesar la membrana) y la Sulfaguanidina.
3. Extensin del proceso de distribucin (en qu cantidad se distribuye el frmaco a un tejido determinado).
El frmaco se puede encontrar en el torrente circulatorio en forma libre o unido a las protenas plasmticas y a los
elementos formes.
En plasma, hay una gran cantidad de protenas como la albmina, la oglucoprotena, lipoprotenas y otras protenas
que son capaces de unir ciertos frmacos de manera especfica. Slo el frmaco libre es capaz de abandonar el
torrente circulatorio por difusin a travs de los capilares. Una vez que el frmaco accede al tejido, puede
permanecer libre o unirse a ciertos componentes tisulares.
Todos estos procesos de unin hacen que se establezca un equilibrio del siguiente tipo:

En el que el frmaco libre en plasma se encuentra en equilibrio con el frmaco libre en el tejido.
La concentracin de frmaco en plasma, una vez que se alcanza el equilibrio de distribucin depende de dos factores
principales: la dosis administrada y la extensin de la distribucin a los tejidos.
Cuando se administra un frmaco, la concentracin que se alcanza en plasma (C
P
) es igual al cociente entre la
cantidad administrada y el volumen de distribucin:

Frmaco pKa Fraccin no
ionizada
Coeficiente de
reparto
Tiopental 76 06 33
Pentobarbital 81 08 005
Barbital 75 06 0002
cido saliclico 3 0004 012
Sulfaguanidina >10 1 0001
85

Si

, indica que el frmaco slo se distribuye en el plasma.

Si V es 15 litros, indica que el frmaco se distribuye por plasma y por el espacio intersticial.
Si V 42 litros, indica que el frmaco se distribuye por plasma, espacio intersticial y por el agua intracelular.
Pero, en la prctica lo ms normal es obtener volmenes de distribucin mucho ms mayores que stos.
As, por ejemplo: la Eritropoyetina tiene V4 litros, lo que indica que se distribuye en plasma y un poco en el agua
intersticial; pero, la Rimantidina tiene V> 100 litros, y la Morfina y el Verapamilo tienen V>200 litros.
Esto es porque cuando se hace la determinacin de la concentracin plasmtica, se est midiendo el frmaco libre.
Y, si el frmaco tiene mucha tendencia a unirse a las protenas plasmticas o a los componentes tisulares, la
concentracin de frmaco libre es mucho ms baja que la concentracin real de frmaco en el organismo. Por lo que
si baja la concentracin plasmtica (C
P
), el volumen aumentar mucho. Por eso, se suele hablar de volumen aparente
de distribucin, que es el volumen de plasma en el que tendra que distribuirse el frmaco para dar lugar a esa
concentracin plasmtica.
Un volumen aparente muy grande quiere decir que el frmaco tiene mucha tendencia a unirse a protenas
plasmticas y a componentes tisulares.
Clculos:
Sabiendo que el volumen de plasma del individuo es V
P
y el volumen aparente de distribucin es V, la cantidad de
frmaco en el organismo es igual a la concentracin plasmtica por el volumen aparente de distribucin:

Y, en plasma, a la concentracin plasmtica por el volumen en plasma:

Por tanto, la fraccin de frmaco en plasma es:

Y, si V= 20000 litros, quiere decir que en plasma qued muy poco frmaco en forma libre, y el resto est fuera del
plasma, bien unido a los elementos formes o bien unido a las protenas plasmticas.

El volumen de distribucin de un frmaco es igual al volumen de plasma ms el volumen aparente de distribucin en
cada tejido.
17-04-2008

Si en un tejido el frmaco se distribuye as:

Y, teniendo en cuenta que:

Entonces queda:

86

Si se divide todo por la concentracin plasmtica:

Siendo, V el volumen aparente de distribucin.
Teniendo en cuenta la definicin de K
P
y sabiendo que el equilibrio de distribucin se alcanza cuando el frmaco libre
en plasma con el frmaco en tejido. Por tanto:

Siendo fn la fraccin de frmaco no unido en plasma; y, fn
T
la fraccin de frmaco no unido en el tejido.
El frmaco puede estar libre en el plasma, unido a los hemates o a ciertas protenas.
Si se diese determinado la concentracin plasmtica, la concentracin hemtica y conocer exactamente la
concentracin de frmaco no unido, se tendran tres volmenes de distribucin diferentes para ese frmaco:
- Un volumen de distribucin se calcula dividiendo la cantidad de frmaco en el organismo (A) entre la
concentracin plasmtica (Cp):

- Otro volumen de distribucin sera la cantidad de frmaco en el organismo entre la concentracin de frmaco
que est unido a los hemates (Cb):

- Y, otro volumen de distribucin sera la cantidad de frmaco en el organismo entre la concentracin
plasmtica de frmaco no unido (Cn):

Como la cantidad de frmaco que hay en el organismo es siempre la misma:

Y como lo ms probable es que

, entonces:

.
En la diapositiva se ve el porcentaje de frmaco no unido: el Atenolol no se une a protenas plasmticas, la Penicilina
G se une en un 50% y el otro 50% no unido; pero, la mayora de los frmacos se unen ms de un 80% a las protenas
plasmticas.
Generalmente, la proporcin de frmaco unida se incrementa a medida que aumenta la concentracin de ciertas
protenas en la sangre. Por tanto, cualquier proceso patolgico que modifique el contenido o la proporcin relativa
de ciertas protenas en sangre, puede alterar de una manera muy importante la fraccin de frmaco unido y por lo
tanto, alterar su volumen aparente de distribucin.
Utilizando la informacin de la siguiente tabla, calcula el tiempo requerido para que se alcancen en cada tejido
valores correspondientes al 50% de la concentracin en equilibrio, sabiendo que la limitacin del proceso de
distribucin se encuentra en el flujo sanguneo y que la concentracin sangunea de frmaco se mantiene
constante en el tiempo.
87

rgano o tejido Razn de distribucin tisular (K
p
) Flujo (ml/min/ml tejido) Q/V
T
Hgado
Piel
Riones
Corazn
Tejido adiposo
6
12
2
120
5
08
0024
4
06
003

69

69 6
8

69

69

69

6
8

69

El equilibrio de distribucin se alcanza primero en el rin, segundo hgado, tercero tejido adiposo, cuarto corazn,
quinto piel.
Cuanta ms afinidad tenga el frmaco por el tejido (Kp alto), ms se va a acumular en l; pero tarda ms en alcanzar
el equilibrio de distribucin.
El volumen de distribucin de la Cloroquina es de 13000 litros:
a) La concentracin plasmtica cuando la cantidad de frmaco es de 200 mg, ser...
b) La cantidad de cloroquina en el organismo cuando la concentracin plasmtica es de 20 g/l ser...
c) El porcentaje de frmaco en el organismo que est fuera del plasma ser...
a)

b)

6
c)

9997 99

97
Por eso el volumen de distribucin es tan alto.
Explica por qu la Penicilina se distribuye antes al msculo que tiene un flujo (Q/V
T
) de 0025 ml/min/ml tejido,
que al cerebro, que tiene Q/V
T
=05 ml/min/tejido. Mientras que por ejemplo, al Tiopental le sucede lo
contrario.
NOTA: la afinidad (K
P
) de cada frmaco por los tejidos es la misma.
88

Hay dos condicionantes de la velocidad de distribucin: el flujo y la capacidad del frmaco para atravesar las
membranas.
En el caso de la Penicilina, el flujo no es el factor limitante porque si lo fuera, el frmaco llegara antes al cerebro que
al msculo. El factor limitante es la permeabilidad: la Penicilina es polar, por lo que no atraviesa la BHE.
En el caso del Tiopental, como llega antes al tejido ms irrigado, la velocidad de distribucin est condicionada por el
flujo.
21-04-2008
Tema 12.- Unin a protenas plasmticas y a componentes tisulares.
1. Unin de frmacos a protenas plasmticas.
Cuando el frmaco es absorbido y accede al torrente circulatorio, puede permanecer libre o unirse a protenas
plasmticas.
Las protenas que hay en sangre tienen una gran capacidad para fijar sustancias endgenas y exgenas.
Hay ms de 60 protenas en sangre; pero, la protena ms implicada en procesos de distribucin es la albmina:
PM: 65000-69000; concentracin: 35-50g/L (60% de las protenas plasmticas).
A pH 74 est cargada negativamente (PI: 55).
Posee lugares de unin para frmacos de carcter cido y bsico.
La segunda protena en importancia para unir frmacos es la o
1
glucoprotena cida:
PM: 41000-44000; concentracin: 04-1 g/l.
Naturaleza cida debido a que tiene restos de cido silico.
Une frmacos de carcter bsico.
Las lipoprotenas tambin son importantes, sobre todo cuando se trata de frmacos lipoflicos. Sus uniones son
menos especficas (se unen a frmacos cuando los otros sitios de unin estn saturados).
Luego estn las globulinas que son capaces de establecer uniones especficas con ciertos frmacos como los
corticosteroiedes.
Y, por ltimo est el fibringeno.
Caractersticas de la unin de un frmaco a una protena.
F + P FP Equilibrio dinmico (unin reversible)
Esta unin se puede establecer con enlaces de tipo electrosttico, van der Waals, dipolos, interacciones hidrofbicas
o puentes de hidrgeno.
En la misma protena pueden existir varios sitios de unin (la misma protena puede interaccionar con varios
frmacos al mismo tiempo) y varios tipos de uniones (tipos de enlaces que se pueden formar).
Por ejemplo, la albmina tiene una alta capacidad para unir frmacos; pero, la constante de afinidad del proceso de
unin suele ser bastante baja. En cambio, la oglucoprotena cida tiene menor capacidad para unir frmacos, pero
los que une los une con alta afinidad.
Siempre que se da un proceso de este tipo: F + P FP, puede ocurrir una saturacin respecto a la protena de sus
lugares de unin.
Adems, se pueden establecer procesos competitivos del frmaco con otro frmaco o con una sustancia endgena.
89

Los frmacos se clasifican en tres grupos, segn su tendencia a unirse a las protenas:
a) Grado de unin escasa: menos del 20% de la dosis se encuentra unida a la protena.
b) Frmacos de grado de unin intermedio: se unen del 20-90%.
c) Frmacos de grado de unin alto: se unen ms del 90% a las protenas plasmticas.
En la diapositiva se ven frmacos que se une en ms de un 70% a las protenas plasmticas (A= frmaco que tiene
carcter cido, B= frmaco que tiene carcter bsico, N= frmaco que tiene carcter neutro).
Protena con dos lugares iguales para unir frmacos:


slo se establece un tipo de unin, pero hay dos sitios de unin.



Protena con dos tipos de unin y cinco sitios de unin (3 + 2):

Estructura de la albmina:
Se caracteriza por tener 4 sitios de unin y cada
frmaco interacciona en un sitio determinado:
En el sitio I pueden interaccionar la Warfarina,
Sulfonamidas, Fenitona, Valproico y Fenilbutazona.
En el sitio II: Diazepam, Penicilinas semisintticas y
AINEs.
El sitio III es casi exclusivo para el Tamoxifeno.
El sitio IV para la Digitoxina.
Parmetros que caracterizan el proceso de unin.
El proceso de unin a protenas plasmticas viene caracterizado por:
Ka= constante de asociacin de la unin (o constante de afinidad).
p= tipos de unin.
n= puntos de unin.
fu= fraccin de principio activo libre.
Mtodos de estudio:
Hay distintos mtodos de estudio (dilisis en equilibrio, ultrafiltracin, ultracentrifugacin y microdilisis), que se
basan en la separacin fsica de dos especies: el frmaco libre y el frmaco unido a protenas; y, que se pueden
aplicar in vitro e in vivo.
a) Dilisis en equilibrio:
El procedimiento consiste en introducir en un saco (membrana de dilisis) una disolucin de suero o plasma que
contenga una protena plasmtica en concreto. As, se puede cuantificar exactamente cul es la afinidad de un
frmaco por esa protena. Y, el saco de dilisis estar en una disolucin tampn.
90

La membrana slo deja difundir el frmaco libre (el frmaco unido no saldr). Por tanto, en funcin del tiempo, se va
cuantificando la concentracin de frmaco en la disolucin externa al saco de dilisis.

[]
[] []

Si se sabe cunto frmaco se pone inicialmente en el saco y si se va cuantificando la concentracin libre en el medio
externo, aplicando la frmula es fcil conocer la fraccin libre (fu).
La ventaja de esta tcnica es que permite trabajar en un entorno con condiciones muy bien controladas
(temperatura controlada, membrana de dilisis comercializadas con un coste establecido).
El inconveniente es que se tarda mucho tiempo en alcanzar el equilibrio, lo que puede ser un problema si el frmaco
se degrada por hidrlisis. Adems, el frmaco, a veces, se adsorbe a otros componentes del equipo de dilisis; por lo
que la concentracin que se valora de frmaco como frmaco libre ser ms pequea que la real.
b) Ultrafiltracin:
Se utiliza un cartucho de ultrafiltracin en el que se pone una muestra de plasma con el frmaco libre y el frmaco
unido a protenas plasmticas sobre la membrana de filtracin. Este sistema se somete a una fuerza centrfuga que
provoca que parte del plasma con el frmaco libre sea capaz de atravesar el filtro. Luego, se recoge el filtrado y ah
se determina la concentracin de frmaco libre.
Este sistema se utiliza mucho en la prctica porque es sencillo. El problema es que a medida que progresa la
filtracin, se va concentrando sobre el filtro la protena que no pasa; es decir, se va incrementando la concentracin
de protena en el sistema, lo que puede provocar que el equilibrio F + P FP se desplace mucho hacia la derecha
(que se una ms frmaco que en condiciones normales). Si esto ocurre, se modifica la constante de afinidad.
Adems, tambin puede ocurrir que el frmaco se adsorba al cartucho de filtracin y no se valore todo el frmaco
libre.
c) Ultracentrifugacin:
Se coge la muestra, se mete en un tubo de centrfuga, se somete a centrifugacin; y, en el sobrenadante queda el
frmaco libre y en el sedimento el frmaco unido a protenas.
Tambin es un procedimiento sencillo. Y, es til para frmacos hidrofbicos en los que la concentracin de frmaco
libre suele ser pequea.
Inconvenientes: el frmaco libre puede precipitar con la protena. O, si la velocidad y el tiempo de centrifugacin son
cortos, pueden permanecer protenas en el sobrenadante.
d) Microdilisis:
Permite determinar in vivo (en el paciente) directamente la fraccin de frmaco libre. Para ello, mediante un
procedimiento quirrgico se inserta una sonda de manera que quede la parte de la membrana de dilisis dentro del
capilar sanguneo (para determinar el frmaco libre que no est unido a protenas plasmticas) o dentro del espacio
extracelular (para determinar el frmaco no unido a protenas tisulares). Con el tiempo, se alcanzar un equilibrio
entre el frmaco libre dentro y fuera de la sonda.
La muestra se recoge en un colector.
El problema es que la sonda tiene que estar implantada bastante tiempo en el individuo (incmodo y doloroso); por
eso, no se utiliza mucho. Adems, el volumen de lquido que se va recogiendo en el colector suele ser muy pequeo,
91

lo que implica disponer de una tcnica analtica que permita determinar las concentraciones de frmaco en
volmenes muy pequeos.
Modelos matemticos:
a) Mtodo de Scatchard (es el ms utilizado):
Suponiendo que la protena slo tiene un sitio de unin para el frmaco; es decir, estequiometria 1:1.
Se establecer un equilibrio del siguiente tipo:


[]
[] []
[] [] []
Se define r como el cociente del nmero de moles del frmaco unido (concentracin molar de la unin frmaco-
protena) y el nmero de moles totales de protena ([] []):

[]
[] []


[] []
[] [] []

[]
[]

Suponiendo una protena con varios sitios de unin, todos ellos idnticos (p=1); es decir estequiometria n:1
(n= molculas de frmaco o sitios de unin idnticos; y, 1=protenas).

[]
[]

Si se representa r (molculas de frmaco unidas por mol de protenas) frente a la concentracin de frmaco, se
obtiene una curva que tiende asintticamente al valor n (moles de frmaco que interaccionan por mol de protena):

Cuando hay suficiente concentracin de frmaco libre, se pueden saturar todos los puntos de unin de protenas; y,
en ese momento, r=n.
Y, cuando r=n/2:

[]
[]


[] [] []

[]

Por tanto, cuando r=n/2, la concentracin del frmaco es igual a 1/Ka.
Para linealizar:

[]
[]
[] []
Dividiendo todo entre la concentracin de frmaco:
92

[]
[]

[]
[]

[]

Al representa r/[F] frente a r se obtiene la ecuacin de una lnea recta, cuya pendiente cambiada de signo da el valor
de Ka; y, la ordenada en el origen es nKa.

Es ms exacto calcular el Ka a partir de la pendiente de todos esos puntos que a partir del trazado curvo, en el que
slo se utiliza un punto para determinar el Ka. Adems, como Ka se conoce a partir de la pendiente, es fcil
determinar n.
Suponiendo que existe ms de un tipo de unin, cada uno con su constante de afinidad:
En este caso hay que calcular los moles de frmaco que estn unidos al sitio 1 entre el nmero de sitios 1 + el
nmero de moles que estn unidos al sitio 2 entre el nmero total de sitios 2 de la protena +...
En este caso (en el que hay sitios de unin con distinta afinidad), la representacin de r/[F] frente a r ser una lnea
curva. A partir de cada segmento rectilneo de esta curva, se obtiene la Ka para cada uno de los distintos tipos de
unin.
En el siguiente grfico, slo hay dos segmentos rectilneos:
- Cada inicial: permite calcular, a partir de la pendiente
cambiada de signo, Ka
1
; y la ordenada en el origen es n
1
Ka
1
.
- Pendiente final: la pendiente cambiada de signo es Ka
2
; y
la ordenada en el origen de la extrapolacin es n
2
Ka
2
.

En el caso de las protenas plasmticas, es difcil que tengan ms
de dos uniones distintas con frmacos.

Lo que interesa es saber la concentracin de frmaco libre.
Cuando se administran concentraciones teraputicas de un
frmaco, no se suele alcanzar la saturacin de la protena; es decir, que en el torrente sanguneo hay pocas
molculas de frmaco respecto a las molculas de protenas. Por tanto, en el equilibrio F + P FP, la concentracin
de protenas que participan en la unin ([FP]) ser muy inferior a la protena total; es decir, que la concentracin de
protena libre es prcticamente igual a la protena total.
93

Por tanto, si [P] permanece constante, la fraccin de frmaco libre (fu) va a permanecer constante (la fu es la
responsable del efecto teraputico).
Esto es en condiciones teraputicas; pero si se produce una sobredosificacin, va a haber mucho frmaco en el
sistema, lo que va a desplazar el equilibrio hacia la derecha. Y, si se saturan los lugares de unin, puede darse el caso
de que la fraccin de frmaco libre se incremente. Esto tiene unas implicaciones teraputicas muy importantes,
porque slo el frmaco libre es capaz de abandonar los capilares sanguneos y distribuirse a los distintos tejidos; y, si
aumenta mucho la fraccin de frmaco libre, se puede superar la concentracin txica en el tejido.
Si la dosis no es muy alta, y no hay riesgo de que se saturen las protenas, llega con monitorizar la concentracin
total de frmaco; pero, si se sospecha que la fraccin de frmaco libre puede estar cambiando, es necesario
cuantificar la concentracin de frmaco libre en plasma.
Es obligatorio cuantificar la concentracin de frmaco libre:
Cuando la fraccin de frmaco libre es inferior al 10-30% (cuando el frmaco tiene mucha tendencia a unirse
a protenas).
Cuando el paciente tiene un proceso fisiolgico o patolgico en el que se ven alteradas las concentraciones
de protenas plasmticas.
Cuando se aplican tratamientos en los que los frmacos compiten por la misma protena.
Y, cuando se observa que el paciente presenta una respuesta inesperada a una cierta dosis de frmaco.
Principales causas de modificacin en la unin FP:
a) Protena:
Cambi su concentracin plasmtica.
Sufri una modificacin morfolgica-estructural que le impide interaccionar con el frmaco.
Las situaciones en las que pueden variar las protenas son:
Factores fisiolgicos:
Edad: las concentraciones plasmticas de protena en ancianos y en recin nacidos son menores a las de un
adulto joven normal; por tanto, la concentracin de frmaco libre va a ser mayor (se puede producir
sobredosificacin).
Embarazo: en general, a medida que progresa el embarazo, disminuye la concentracin de albmina; y, hacia
el final del embarazo aumenta la o
1
glucoprotena cida.
Factores patolgicos:
Insuficiencia renal y/o heptica.
Enfermedades inflamatorias.
Tumor maligno o benigno.
Infarto de miocardio.
Quemaduras...
b) Frmaco:
Hay otro frmaco o una sustancia endgena que compite con el frmaco por la unin a la protena.


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Interacciones entre frmacos con la misma afinidad por la albmina:
Los antiinflamatorios no esteroideos interaccionan con la Fenilbutazona, los Salicilatos y la Indometacina.
Los anticoagulantes orales, con la Warfarina.
Los antidiabticos orales con la Tolbutamida.
Los antiepilpticos, con la Fenitona y el Valproico.
Si se administran juntos los frmacos de uno de estos grupos, la fraccin de frmaco libre de cada uno de ellos se
incrementa.
Consecuencias de la unin frmaco-protena:
El frmaco libre es el nico que es capaz de hacer el efecto farmacolgico. Y, el frmaco que est unido a las
protenas acta como reservorio, pues el equilibrio F + P FP es dinmico; y, a medida que difunde frmaco libre
hacia los tejidos, se va desplazando el equilibrio hasta que se vuelve a alcanzar, lo que hace que haya frmacos que
permanezcan mucho tiempo.
Todo factor que modifique la fraccin de frmaco libre va a provocar un cambio en la actividad farmacolgica.
Si hay mucho frmaco libre, aunque otras molculas desplacen el frmaco unido, la concentracin de frmaco libre
apenas se afecta; pero, si hay mucho frmaco unido y hay una sustancia competidora que desplace a dicho frmaco,
la concentracin de frmaco libre se incrementa mucho (lo que tiene una gran repercusin en el efecto
farmacolgico).
- Influencia sobre el volumen de distribucin:
Si los frmacos se unen mucho a las protenas plasmticas, su volumen de distribucin es pequeo porque no van a
poder abandonar el torrente circulatorio (se quedarn confinados en los tres litros).
Cuanto mayor es la unin de frmaco-protena, menor es la fraccin de frmaco libre y menor es la velocidad de
distribucin.
La unin frmaco-protena tambin condiciona el aclaramiento (velocidad con la que se elimina el frmaco del
organismo); hay dos casos:
Frmacos que presentan una elevada razn de extraccin: son frmacos que se eliminan muy bien, tanto el
frmaco libre como el unido; y, por lo tanto, no influye la unin del frmaco a la protena.
Si la razn de extraccin es baja (es lo ms frecuente), slo se elimina el frmaco libre; y, por lo tanto, la
velocidad de eliminacin depende mucho de la fraccin de frmaco libre.
Se puede relacionar la vida media de eliminacin con el volumen de distribucin.
- Frmacos para los que una modificacin en la unin a protenas tiene consecuencias teraputicas:
Los frmacos que tienen una fuerte unin a protenas plasmticas a concentraciones teraputicas (>90%).
Los frmacos que tienen un pequeo volumen de distribucin.
Los frmacos que tienen un estrecho margen teraputico.
2. Unin de frmacos a glbulos rojos.
Los glbulos rojos representan el 45% del volumen de la sangre y pueden unir compuestos endgenos y exgenos,
bien en la membrana o que penetren dentro del hemate.
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En general, se observa una relacin lineal entre el cociente de la concentracin de frmaco en los hemates entre la
concentracin de frmaco total y la concentracin de frmaco libre en plasma:
A mayor concentracin de frmaco libre, mayor concentracin de
frmaco en el hemate.
Ejemplo: en el caso de la Ciclosporina, si la concentracin de frmaco es
baja, Cb/C=15; y, a concentraciones ms elevadas, Cb/C es
aproximadamente 1.
Los hemates tambin se saturan y a concentraciones muy altas, la
relacin Cb/C no sigue aumentando.
As, hay frmacos que se administran dentro de hemates (en transfusiones).
3. Unin de frmacos a componentes tisulares.
Una vez que el frmaco libre abandona el torrente circulatorio, llegar al tejido donde se puede unir a componentes
tisulares.
Es muy difcil determinar la unin a los distintos componentes tisulares, pero esta unin debe ser reversible, porque
si no se produce la muerte celular.
Componentes tisulares que se unen a distintos frmacos:
Material Frmaco unido
ADN
Melanina

Tejidos calcificados
Mucopolisacridos
Fracciones celulares
Transcortina
Dihidrofolato reductasa
Agentes antineoplsicos y antimalricos
Cloroquina, Fenotiazinas (puede ser malo porque producen sensibilizacin a la luz a nivel
ocular)
Tetraciclinas
Aminas
Sustancias lipoflicas bsicas
Corticosteroides
Metotrexato

4. Dependencia del volumen de distribucin de la unin a protenas plasmticas y a componentes tisulares.
Modelo en el que el frmaco se reparte entre el plasma (V
P
) y un tejido (V
T
):
La cantidad total de frmaco en el organismo (X) es igual a la cantidad en plasma ms la
cantidad en tejido:

La fraccin de frmaco libre en plasma es igual a la concentracin de frmaco libre en plasma entre la concentracin
de frmaco total:
96

Y, la fraccin de frmaco libre en el tejido es igual a la concentracin de frmaco libre en el tejido dividido entre la
concentracin de frmaco total en el tejido:

En el equilibrio C
LT
= C
LP
; y, por tanto se pueden eliminar:

Por tanto, el volumen aparente de distribucin es igual a:

Siendo:
V= volumen aparente de distribucin.
V
P
= volumen de plasma.
V
T
= volumen de tejido.
fu = fraccin de frmaco libre en plasma.
fu
T
= fraccin de frmaco libre en tejido.
Por tanto, segn la ecuacin recuadrada, el volumen de distribucin se incrementa a medida que aumenta la
fraccin libre en plasma.
22-02-2008
Modelo en el que el frmaco se reparte entre el plasma (V
P
) y varios tejidos (V
T
):
La ecuacin global del proceso de volumen de distribucin es:

Siendo:
V
P
= volumen de distribucin en plasma.
(

= sumatorio del volumen de cada tejido por la fraccin de frmaco libre en plasma entre la
fraccin de frmaco libre en tejido. Conocer esto es prcticamente imposible; por tanto, lo que se suele hacer es
sumar el volumen acuoso de todos los tejidos:

Donde:
V
Text
= volumen extraplasmtico al que accede el frmaco (suma de todos los volmenes tisulares).
fu
Text
= fraccin de frmaco libre en el volumen extraplasmtico.
El volumen total extraplasmtico al que puede acceder un frmaco es de 12 litros para los frmacos que son capaces
de salir del plasma y llegar al espacio intersticial (es decir, para los frmacos muy polares y de PM muy alto, por lo
que no pueden penetrar en las clulas del tejido); y, ser de 39 litros (12+27) para los frmacos que adems de salir
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del torrente circulatorio y baar el lquido intersticial, son capaces de penetrar en las clulas (es decir, para los
frmacos lipoflicos o de PM bajo).
Tema 13.- Distribucin de frmacos a zonas especiales del organismo: SNC y placenta.
1. Distribucin de frmacos al Sistema Nervioso Central.
El cerebro est rodeado y protegido por un sistema de membranas y fluidos extravasculares que dificultan el acceso
de los frmacos al tejido cerebral. Este complejo sistema incluye tres tipos de barreras que dificultan la distribucin
intracerebral:
a) La barrera hemato-enceflica est formada por la pared vascular de los capilares que irrigan el cerebro y est
constituida por clulas epiteliales distribuidas de forma compacta, sin poros, ni canales acuosos; y, recubiertas
por unas estructuras denominadas astrocitos.
b) La barrera hemato-cefalorraqudea est constituida por la pared vascular de los plexos coroideos. Estos plexos
tienen la funcin de secretar lquido cefalorraqudeo y son impermeables a las protenas y presentan una baja
permeabilidad a otras sustancias.
c) La barrera cefalorraqudea-cerebral (es menos importante que las anteriores) est constituida por la piamadre
y evita el paso de sustancias desde el LCR hacia el cerebro.
Las sustancias pequeas no polares o poco polares y que tienen una lipofilia elevada y adems no se encuentran
ionizadas en el torrente circulatorio (pH=74) son capaces de atravesar estas barreras y de acceder al tejido cerebral.
Dentro de este grupo de sustancias estn en general todos los gases, los barbitricos y frmacos derivados de
sustancias naturales que ejercen su accin a nivel cerebral.
Por el contrario, las molculas con una polaridad muy alta, o ionizadas en el torrente circulatorio, presentan una
gran dificultad para atravesar estas barreras. De hecho, estas sustancias no son capaces de atravesar la barrera
hematoenceflica, sino que pueden llegar al cerebro de manera retardada, atravesando primero la barrera hemato-
cefalorraqudea y luego la barrera cefalorraqudea-cerebral.
Para la mayora de frmacos que acceden al SNC, los niveles de frmaco que se alcanzan en el cerebro son ms
elevados que en el fluido cefalorraqudeo. As, por ejemplo, la concentracin de Fenitona en pacientes que sufren
crisis epilpticas es unas 6 veces superior en el cerebro que en el tejido cefalorraqudeo; y, el Propanolol alcanza una
concentracin 250 veces ms alta en el cerebro que en el lquido cefalorraqudeo.
La presencia de estas barreras dificulta mucho que puedan acceder al cerebro los antimicrobianos y los
antineoplsicos; por lo que para forzar el paso de un frmaco a travs de la BHE, sobre todo cuando hay que tratar
un tumor a nivel cerebral, lo que se hace es poner un suero hiperosmtico directamente en la arteria cartida y en
ese suero se mete el antineoplsico. Esta hiperosmolaridad se provoca utilizando una concentracin elevada de
Manitol y provoca que se separen un poco las clulas de las paredes de los vasos y que aumente la permeabilidad a
los frmacos.
La distribucin al SNC siempre est limitada por la permeabilidad (nunca por la irrigacin del tejido, ya que el
cerebro est muy bien irrigado).

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En algunos casos para ciertos frmacos, se describi el transporte mediado por protenas; y, para ello, pueden
utilizar tres tipos de transporte:
a) Utilizar un transportador natural de nutrientes: as pasan los frmacos que tengan hexosas, aminas,
pptidos... en su estructura, como la Levodopa.
b) Transportadores especficos de bases dbiles: anfetamina, lidocana, cimetidina...
c) Transportadores especficos de cidos dbiles: bencilpenicilina, AZT...
En el momento del nacimiento, la BHE no est completamente formada; por lo tanto, frmacos que en un adulto
normal apenas llegan al SNC, en un beb s pueden llegar y pueden provocar problemas de neurotoxicidad.
En las paredes de los capilares que irrigan el SNC hay unos sistemas enzimticos que actan como sistema de
proteccin para degradar sustancias antes de que penetren en el cerebro (por ejemplo, degradan noradrenalina).
2. Distribucin de frmacos a travs de la barrera placentaria.
La placenta consiste fundamentalmente en tejido fetal implantado en la decidua de la pared uterina materna.
La placenta proviene de la especializacin del corin, que es la capa ms externa del embrin en desarrollo, y en
gran parte presenta una estructura en vellosidades de elevada rea superficial y que est expuesta a los tejidos
maternos.
La placenta est irrigada por dos redes vasculares: una fetal y otra materna, que estn ntimamente relacionadas
entre s; de manera que la distancia que tiene que recorrer una sustancia para llegar desde la sangre materna hasta
la sangre fetal, y viceversa, es de tan slo 2-3 m. Y, el rea de intercambio de sustancias es de aproximadamente
12m
2
en una placenta madura.
En la especie humana, los capilares del lado materno de la placenta estn constituidos por sinusoides que baan
directamente las vellosidades fetales y que tienen una estructura muy parecida a la del intestino delgado (permiten
el paso de sustancias lipdicas, impiden el paso de sustancias muy polares y controlan el transporte de iones y de
otras sustancias biolgicamente importantes).
Los frmacos a travs de la barrera placentaria pasan sin dificultades por difusin, por eso las mujeres embarazadas
no pueden tomar casi ningn medicamento.
Siempre que la mujer embarazada tome un medicamento hay que evaluar la toxicidad en el feto.
Aunque tiene la ventaja de que como pasan por difusin, en el caso de detectarse una enfermedad fetal, es posible
tratar al feto administrndole a la madre el frmaco correspondiente. Ejemplo: fetos con toxoplasmosis o con
deficiencias enzimticas.
La diferencia de pH entre la sangre fetal (pH=73) y la sangre materna (pH=74) es muy pequea. Por lo tanto, a
travs de esa barrera placentaria pueden pasar frmacos con un grado de lipofilia adecuada, que no se encuentren
ionizados y cuyo PM no sea muy alto.
Si el frmaco est muy unido a las protenas plasmticas de la madre, va a ver dificultado su paso a travs de la
barrera placentaria (porque slo difunde el frmaco libre); y, una vez que acceda a la sangre fetal, el frmaco
tambin puede permanecer libre o unirse a las protenas plasmticas fetales.
Frmacos que se unen a las protenas de sangre fetal y materna: Sulfonamidas, Barbitricos,
Anticonvulsivantes, Analgsicos narcticos, Esteroides, Antibiticos, Antihistamnicos H2, Ortopramidas
(metoclopramida).
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Clasificacin de los frmacos en funcin de su teratogenicidad (dao que pueden causar en el feto):
Hay cinco categoras:
- Clase A: son los ms seguros. Se hicieron estudios en mujeres y se comprob que no hay ningn riesgo para
el feto durante toda la gestacin.
- Clase B: se hicieron estudios en animales y se comprob que no existe riesgo; o bien se observ que en
algunas especies animales hay riesgo de toxicidad o malformacin fetal, pero en la informacin de los
estudios con mujeres parece que no existe riesgo para la especie humana.
- Clase C: se hicieron estudios con animales y se vio que hay un cierto riesgo para el feto del animal; y, no se
ensayaron en mujeres.
Estos frmacos slo se deben administrar a una mujer embarazada cuando compense correr un pequeo
riesgo para tratar una enfermedad que est sufriendo el feto o la madre.
- Clase D: existen estudios en animales que prueban que son teratgenos.
Slo se deben administrar cuando est en riesgo la vida de la madre (el beneficio para la madre compensa el
riesgo para el feto).
- Clase X: inaceptable. Nunca se debe dar a una mujer embarazada, pues se producira malformacin en el
feto.
Los estudios de teratogenecidad son obligatorios cuando sale un nuevo frmaco al mercado.