Introduo

Antibiticos so substncias qumicas, naturais ou sintticas, que tm a capacidade de impedir a multiplicao de bactrias ou de destru-las, sem ter efeitos txicos para o homem ou animal. As principais fontes de antibiticos usados hoje em clnica so produtos naturais: fungos (Penicillium produtor de Penicilina) ou bactrias. No entanto, j h alguns anos, existem antibiticos totalmente sintticos (como as sulfamidas). Os antibiticos so totalmente ineficazes contra os vrus. Antimicrobiano um termo genrico que pretende englobar todas as substncias qumicas com atividade sobre os diferentes microrganismos: antibiticos ou antibacterianos (quando atuam em bactrias); antivirais - quando atuam em vrus; antifngicos (quando atuam em fungos) e antiparasitrios (quando atuam em parasitas). Os antibiticos podero ter uma atividade bactericida se matam as bactrias ou uma atividade bacteriosttica se apenas inibem a multiplicao e o crescimento bacteriano. Neste ltimo caso, o hospedeiro infectado tem tempo para ativar a sua resposta imunitria e eliminar o agente infeccioso, enquanto que em casos de doentes com sistemas imunitrios debilitados e incapazes de destruir o agente bacteriano so preferencialmente utilizados os antibiticos com ao bactericida. Em qualquer dos casos, os antibiticos atuam atacando a parede bacteriana, a membrana celular ou outros constituintes bacterianos necessrios para a vida e reproduo bacteriana. Neste trabalho irei abordar os antibiticos e antiparasitrios, suas classes uso clnicos e mecanismos de ao.

ANTIBACTERIANO
Substncia produzida por vrias espcies de microrganismos (bactrias, fungos, actinomicetes) que impedem o crescimento de outros microrganismos. Exceo: sintticos, sulfonamidas e quinolonas. Muitos dos microrganismos so classificados como Gram-positivos ou Gramnegativos. Esta classificao baseia-se na colorao ou no dos microrganismos pelo mtodo de Gram, porm o seu significado ultrapassa de longe o conceito de uma simples reao de colorao emprica. Os microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos diferem em vrios aspectos, e no apenas na estrutura da parede celular, que possui implicaes na ao dos antibiticos. A parede celular dos microrganismos Gram-positivos uma estrutura relativamente Simples, de 15-50nm de espessura. Consiste em cerca de 50% de peptidoglicanos em cerca de 40-45% de polmeros cidos (que resultam da elevada polaridade da superfcie celular e que apresentam carga negativa) e em cerca de 5-10% de protenas e polissacardeos. A camada de polmeros fortemente polares influencia a penetrao de molculas ionizadas e favorece a entrada de compostos com carga positiva, como a estreptomicina, na clula. A parede celular dos microrganismos Gram-negativos muito mais complexa. A partir da membrana plasmtica, de dentro para fora, consiste nos seguintes componentes: Um espao periplasmtico, que contm enzimas e outros componentes; Uma camada de peptidoglicanos de 2nm de espessura, que forma 5% da massa da parede celular, frequentemente ligada a molculas de lipoprotena que se projetam para fora; Uma membrana externa, que consiste numa dupla camada de lipdios, semelhante, em alguns aspectos, membrana plasmtica; contm molculas de protena e, em sua face interna, apresenta lipoprotenas ligadas ao peptideoglicano; Polissacardeos complexos, que representam importantes componentes da

superfcie externa; esses polissacardeos diferem nas diferentes cepas de bactrias e constituem os principais determinantes da antigenicidade do microrganismo. Os polissacardeos complexos constituem as endotoxinas que, in vivo, desencadeiam vrios aspectos da reao inflamatria, ativando o complemento, causando febre etc. Alm disso, existem protenas na membrana externa, que formam canais transmembrana repletos de gua, denominados "porinas, atravs dos quais os antibiticos hidroflicos podem deslocar-se livremente. A dificuldade em penetrar

nessa complexa camada externa constitui, provavelmente, a razo pela qual alguns antibiticos so menos ativos contra bactrias Gram-negativas do que contra bactrias Gram-positivas. Esta a base da extraordinria falta de suscetibilidade de Pseudomonas aeruginosa maioria dos antibiticos - um patgeno que pode causar infeces potencialmente fatais em pacientes neutropnicos e em pacientes com queimaduras e feridas. O lipopolissacardeo da parede celular tambm atua como importante barreira contra a penetrao. Os antibiticos que tm problemas de penetrao incluem a benzilpenicilina (penicilina G), a meticilina, os macroldios, a rifampicina, o cido fusdico, a vancomina, a bacitracina e a novobiocina.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SNTESE OU NA AO DO FOLATO SULFONAMIDAS

Na dcada de 1930, Domagk foi o primeiro a demonstrar que um agente quimioterpico era capaz de influenciar a evoluo de uma infeco bacteriana. A substncia utilizada era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pr-frmaco inativo in vitro, exigindo o seu metabolismo in vivo para produzir o produto ativo - a sulfanilamida. Desde ento, foram desenvolvidas numerosas sulfonamidas, que continuam sendo teis. Dentre os exemplos de sulfonamidas de uso clnico, destacam-se a sulfadiazina a sulfadimidina, o sulfametoxazol (de ao curta), a sulfametopirazina (de ao longa), a sulfassalazina (pouco absorvida pelo trato gastrintestinal), e o sulfametoxazol (administrado com trimetoprima, sendo a combinao conhecida como co-trimoxazol).

Usos clnicos das sulfonamidas:

Combinadas com trimetoprima (co-trimoxazol) para Pneumocystis carinii. Combinadas com pirimetamina para a malria resistente a frmacos (Tabela e para a toxoplasmose). Na doena intestinal inflamatria e como agente antiinflamatrio - utiliza-se a sulfassalazina (combinao de sulfapiridina-aminossalicilato). Para queimaduras infectadas (sulfadiazina de prata administrada topicamente). Para algumas infeces sexualmente transmitidas(por exemplo, tracoma, clamdia, cancroide). Para infeces respiratrias; na atualidade, este uso limita-se a um pequeno nmero de condies especiais (por exemplo, infeco por Nocrdia). Para a infeco aguda do trato urinrio (raramente utilizadas hoje em dia).

Mecanismo de ao
A ao das sulfonamidas consiste em inibir o crescimento das bactrias, e no em mat-las, isto , trata-se de uma ao bacteriosttica, e no bactericida. A ao anulada pela presena de pus e produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para escapar da necessidade de cido flico. A resistncia, que comum, mediada por plasmdeos e resulta da sntese de uma enzima insensvel ao frmaco.

TRIMETOPRIMA
A trimetoprima assemelha-se, na sua estrutura, ao componente pteridina do folato. A semelhana estreita o suficiente para confundir a enzima bacteriana relevante. A trimetoprima est quimicamente relacionada ao agente antimalrico, a pirimetamina. Ambos os agentes so antagonistas do folato. A diidrofolato redutase bacteriana muitas vezes mais sensvel trimetoprima do que enzima equivalente no ser humano. A trimetoprima mostra-se ativa contra a maioria dos patgenos bacterianos comuns, sendo tambm bacteriosttica. Algumas vezes, administrada na forma de mistura com o sulfametoxazol, numa combinao denominada co-trimoxazol. Como as sulfonamidas afetam um estgio mais inicial na mesma via metablica das bactrias, isto , a sntese de folato pode potencializar a ao da trimetoprima.

Usos clnicos da trimetoprima/co-trimoxazol K

Para infeces do trato urinrio e das vias respiratrias; em geral, prefere-se a trimetoprima isoladamente. Para a infeco por Pneumocystis carinii, que provoca pneumonia em pacientes com AIDS; o co-trimoxazol utilizado em altas doses.

Antibiticos -lactmicos
Antibiticos beta-lactmicos (apresenta o anel beta-lactmico fundido com o anel tiazolidnico): correspondentes aos subgrupos das penicilinas, cefalosporinas,

carbapanmicos, monobactmicos. As penicilinas e as cefalosporinas possuem estruturas similares.

Mecanismos de ao
Todos os antibiticos p-lactmicos interfere na sntese do peptideoglicano da parede celular bacteriana. Aps a sua fixao a stios de ligao na bactria (denominados

protenas de ligao da penicilina, das quais pode haver sete ou mais tipos em diferentes microrganismos), os antibiticos (3-lactmicos inibem a enzima de transpeptidao que forma ligaes cruzadas das cadeias peptdicas ligadas ao arcabouo do peptideoglicano). O evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da bactria. Alguns microrganismos possuem enzimas autolticas defeituosas e so inibidos, mas no lisados - descritos como "tolerantes".

PENICILINAS
As penicilinas obtidas de culturas dos fungos Penicillium notatum e Penicillium chrysogenum, possuem em sua composio um cido penicilnico, e, tendo como ncleo o cido penicilnico (derivadas do cido 6-aminopenicilnico). So consideradas penicilinas naturais: Benzilpenicilina ou penicilina G; penicilina G procana; penicilina G benzatina; penicilina V ou Fenoximetilpenicilina. A benzilpenicilina usada nas formas livre, de sais sdicos ou potssicos. Todos os produtos naturais, aps sofrerem transformaes qumicas, originaram os derivados semissintticos. As principais indicaes da penicilina so: Infeces cutneas, articulares, sseas, vias urinrias, sendo tambm frequentemente utilizada em casos de faringite, laringite, meningite, bronquite, sfilis, gonorreia, endocardite. Constituindo a primeira escolha para muitas infeces, algumas vezes o tratamento com penicilinas iniciado de modo emprico quando se acredita que o microrganismo sensvel penicilina, enquanto so aguardados os resultados dos exames laboratoriais necessrios para a identificao do microrganismo responsvel pela infeco, e, a respectiva sensibilidade a antibiticos. A oxacilina, a nafcilina, a cloxacilina e a dicloxacilina so consideradas penicilinas antiestafiloccicas porque so resistentes as penicilinases. A ampicilina e a amoxicilina so eficazes contra bactrias gram-negativas sendo denominadas penicilinas de espectro ampliado. A amoxicilina menos afetada pela presena do alimento no trato gastrointestinal do que a ampicilina. A amoxicilina possui boa atividade contra a Salmonela, enquanto a ampicilina apresenta boa atividade contra a Shigella. Raramente so utilizadas as penicilinas no tratamento da meningite em funo da incapacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. A carbenicilina, a ticarcilina, e, a piperacilina so denominadas penicilinas antipseudomonas porque tem ao contra Pseudomonas aeruginosa. A benzilpenicilina no atravessa a barreira hematoenceflica quando no h inflamao no SNC porque a penicilina circula ligada a albumina do plasma, mas, em caso de inflamao do SNC, como meningite, a barreira hematoenceflica fica comprometida tornando as aberturas (da

barreira) grandes o suficiente que viabilizam a passagem da penicilina. A ampicilina e a amoxicilina so consideradas aminopenicilinas, sendo que a amoxicilina menos afetada pela presena do alimento no trato gastrointestinal do que a ampicilina. A amoxicilina possui boa atividade contra a Salmonella, enquanto a ampicilina apresenta boa atividade contra a Shigella. Raramente so utilizadas as penicilinas no tratamento da meningite em funo da incapacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. A penicilina G ineficaz na terapia das infeces causadas por organismos produtores de penicilinase como estafilococos, bacilos, E. coli, P. aeruginosa e M. tuberculosis. Pois, a penicilinase provoca a hidrlise do anel beta-lactmico da penicilina G originando o cido penicilico inativo. O uso das penicilinas resistentes penicilinase deve ser reservado para as infeces causadas por estafilococos produtores de penicilinase. A oxacilina (Staficilin-N) especfica para bactrias gram-positivas. Oxacilina, cloxacilina, nafcilina e dicloxacilina so resistentes penicilinase (produzida pelos microrganismos), sendo eficazes contra os estafilococos, principais produtores da penicilinase.

Usos clnicos das penicilinas

As penicilinas so administradas por via oral ou, nas infeces mais graves, por via intravenosa, e frequentemente em combinao com outros antibiticos. Os usos incluem: - meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina, altas doses por via intravenosa; - infeces sseas e articulares (por exemplo, por Staphylococcus aureus): flucloxacilina; - infeces cutneas e dos tecidos moles (por exemplo, causadas por Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; - picadas de animais: co-amoxiclav; - faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina; - otite mdia (os microrganismos comumente envolvidos incluem S. pyogenes, Haemophilus influenzae): amoxicilina; - bronquite (infeces mistas comuns): amoxicilina; - pneumonia: amoxicilina; - infeces do trato urinrio (por exemplo, por Escherichia coli): amoxicilina; - gonorreia: amoxicilina (mais probenecida) - sfilis: benzilpenicilina procana;

- endocardite (por exemplo, causada por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis); - infeces graves por Pseudomonas aeruginosa: piperacilina. Esta lista no exaustiva. Algumas vezes, o tratamento com penicilinas iniciado empiricamente quando se acredita ser o possvel microrganismo etiolgico sensvel penicilina, enquanto se aguardam os resultados dos testes laboratoriais para identificar o microrganismo e estabelecer a sua sensibilidade a antibiticos.

CEFALOSPORINAS
As cefalosporinas apresentam maior atividade em geral contra bactrias gramnegativas em comparao com os compostos do tipo da penicilina G, sendo consideradas como segunda escolha para muitas infeces. As cefalosporinas possuem um cido cefalospornico, e, so obtidas por Cephalosporium acremonium e Streptomyces lactamdurans. As principais indicaes clnicas das cefalosporinas so: Pneumonia (causada por microrganismos sensveis; infeces das vias urinrias, principalmente na gravidez ou em pacientes que no respondem a outros antibiticos); sinusite (como exemplo, o cefadroxil por via oral); infeco do trato biliar; meningite, como a ceftriaxona (Rocefin) (Triaxin), e, a cefotaxima (Claforan); septicemia, por exemplo, a cefuroxima (Zinnat) (Zinacef).A cefazolina (Kefazol) (Cefamezin) o antibitico mais utilizado como profiltico na maioria das cirurgias.

Usos clnicos das cefalosporinas:

Septicemia (por exemplo, cefuroxima, cefotaxima). Pneumonia causada por microrganismos sensveis. Meningite (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxima). Infeco do trato biliar. Infeco do trato urinrio (particularmente durante a gravidez ou em pacientes que no respondem a outros frmacos). Sinusite (por exemplo, cefadroxil).

Outros antibiticos p-Lactmicos

CARBAPENENS E MONOBACTMICOS
Os Carbapenens e os monobactmicos foram desenvolvidos para tratamento das infeces por microrganismos Gram-negativos produtores de p-lactamases, resistentes s penicilinas.

CARBAPENENS
O imipenem, um exemplo de carbapenen, atua da mesma forma que os outros plactmicos. Apresenta espectro de atividade antimicrobiana muito amplo, sendo ativo contra numerosos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, tanto aerbicos quanto anaerbicos. Todavia, muitos dos estafilococos "resistentes meticilina" so menos sensveis, e surgiram cepas resistentes de P. aeruginosa durante a terapia. O imipenem era originalmente resistente a todas as P-lactamases, porm alguns microrganismos apresentam, hoje em dia, genes cromossmicos que codificam p-lactamases capazes de hidrolisar o imipenem. Os efeitos indesejveis assemelham-se aos observados com outros P-lactmicos, sendo a nusea e os vmitos mais frequentemente registrados. Pode ocorrer neurotoxicidade com concentraes plasmticas elevadas.

MONOBACTMICOS
O principal monobactmico o aztreonam, um P-lactmico monocclico simples com complexo substituinte em R3 que resistente maioria das p-lactamases. Este frmaco apresenta espectro incomum- mostra-se ativo apenas contra bastonetes aerbicos Gramnegativos, incluindo pseudomonas, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae; no exerce nenhuma ao contra microrganismos Gram-positivos ou anaerbicos. administrado por via parenteral e apresenta meiavida plasmtica de 2 horas. Em geral, os efeitos indesejveis assemelham-se aos de outros antibiticos P-lactmicos; todavia, o aztreonam no apresenta necessariamente reao cruzada imunolgica com a penicilina e seus produtos e habitualmente no provoca reaes alrgicas em indivduos sensveis penicilina.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SNTESE DE PROTENAS BACTERIANAS TETRACICLINAS

As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro. O grupo inclui a tetraciclina, a oxitetraciclina, a doxiciclina e a minociclina.

Mecanismo de ao
As tetraciclinas atuam ao inibir a sntese de protenas aps a sua captao nos microrganismos sensveis por transporte ativo.

Espectro antibacteriano
O espectro de atividade antimicrobiana das tetraciclinas muito amplo e inclui bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., espiroquetas e alguns protozorios (por exemplo, amebas). A minociclina tambm eficaz contra N. meningitidis e tem sido utilizada para erradicar esse microrganismo da nasofaringe dos portadores. Entretanto, muitas cepas de microrganismos tornaram-se resistentes a esses agentes, diminuindo a sua utilidade. A resistncia transmitida principalmente por plasmdeos, e, visto que os genes que controlam a resistncia s tetraciclinas esto estreitamente associados aos genes para a resistncia de outros antibiticos, os microrganismos podem tornar-se simultaneamente resistentes a muitos frmacos.

Usos clnicos das tetraciclinas:

Antibiticos de primeira escolha para riquetsioses, infeces por micoplasma e clamdias, brucelose, clera, peste e doena de Lyme. Segunda escolha para infeces por vrios microrganismos diferentes. Mostram-se teis nas infeces mistas das vias respiratrias e na acne. Uma indicao da demeclociclina distinta de sua ao antimicrobiana consiste na hiponatremia crnica causada por secreo inapropriada de hormnio antidiurtico (por exemplo, por alguns tumores pulmonares malignos), visto que o frmaco inibe a ao deste hormnio.

CLORANFENICOL
O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de Streptomyces. O mecanismo de ao consiste em inibio da sntese proteica. O cloranfenicol liga-se subunidade 5. OS do ribossomo bacteriano, no mesmo local que a eritromicina e clindamicina.

Espectro antibacteriano
O cloranfenicol possui amplo espectro de atividade antimicrobiana, incluindo microrganismos Gram-negativos e Gram-positivos, bem como riqutsias. E bacteriosttico para a maioria dos microrganismos, porm bactericida para H. influenzae. A resistncia, que mediada por plasmdeos, causada pela produo de cloranfenicol acetiltransferase.

Usos clnicos do cloranfenicol:

O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para infeces graves nas quais o benefcio do frmaco superior ao risco de toxicidade incluindo:

- infeces causadas por Haemophilus influenzae resistente a outros frmacos; - meningite em pacientes que no podem utilizar penicilina. E tambm seguro e eficaz na conjuntivite bacteriana (administrao tpica). Mostra-se eficaz na febre tifoide; todavia, a ciprofloxacina ou a amoxicilina e o cotrimoxazol possuem eficcia semelhante e so menos txicos. O cloranfenicol deve ser utilizado com muita cautela em recm-nascidos, visto que a inativao e a excreo inadequadas do frmaco podem levar ao desenvolvimento da "sndrome do beb cinzento" - vmitos, diarreia, flacidez, baixa temperatura e pigmentao acinzentada, que est associada a uma taxa de mortalidade de 40%. Se a sua administrao for essencial, preciso determinar as concentraes plasmticas, devendo-se ajustar a dose de acordo cornos nveis alcanados. Podem ocorrer reaes de hipersensibilidade, bem como distrbios gastrintestinais e outras sequelas da alterao da microbiota intestinal.

AMINOGLICOSDIOS
Os aminoglicosdios formam um grupo de antibiticos de complexa estrutura qumica, que se assemelham entre si na sua atividade antimicrobiana, caractersticas farmacocinticas e toxicidade. Os principais agentes incluem: Gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina, netilmicina e neomicina.

Mecanismo de ao
Os aminoglicosdios inibem a sntese de protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana celular atravs da bactria depende, em parte, do transporte ativo oxignio dependente por um sistema transportador poliamnico. Os aminoglicosdios possuem ao mnima contra microrganismos anaerbicos. O cloranfenicol bloqueia esse sistema de transporte. O efeito dos aminoglicosdios bactericida, sendo potencializado por agentes que interferem na sntese da parede celular.

MACROLDIOS
Durante 40 anos, a eritromicina foi o nico antibitico macroldio de uso clnico geral. (O termo "macroldio" est relacionado estrutura desses frmacos - um anel de lactona de vrios membros ao qual esto fixados um ou mais desoxiacares.) Na atualidade, dispese de vrios antibiticos macroldios e antibiticos relacionados, dentre os quais os dois mais importantes so a claritromicina e a azitromicina.

Mecanismo de ao
Os macroldios inibem a sntese de protenas bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao. Sua ao pode ser bactericida ou bacteriosttica, dependendo, o efeito, da concentrao alcanada e do tipo de microrganismo. Os frmacos ligam-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano, e o stio de ligao o mesmo que o do cloranfenicol e da clindamicina, de modo que os trs tipos de agentes podem competir se forem administrados concomitantemente.

LINCOSAMIDAS
A clindamicina mostra-se ativa contra cocos Gram-positivos, incluindo muitos estafilococos resistentes penicilina e muitas bactrias anaerbicas, como espcies de Bacteroides. Seu mecanismo de ao envolve a inibio da sntese de protenas, semelhante ao dos macroldios e do cloranfenicol. A clindamicina pode ser administrada por via oral ou por via parenteral. Distribuem-se amplamente pelos tecidos (incluindo o osso) e lquidos corporais, porm no atravessa a barreira hematoenceflica. Ocorre captao ativa do frmaco nos leuccitos. A meia-vida de 21 horas. Parte do frmaco metabolizada no fgado, e os metablitos, que so ativos, so excretados na bile e na urina.

CIDO FUSIDICO
O cido fusdico um antibitico esteroide de espectro estreito, principalmente ativo contra bactrias Gram-positivas. Atua ao inibir a sntese de protenas. O fusidato de sdio bem absorvido pelo intestino e distribui-se amplamente pelos tecidos. Parte do frmaco excretada na bile, enquanto certa quantidade metabolizada.

AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE II FLUOROQUINOLONAS

As fluoroquinolonas incluem os agentes de amplo espectrociprofloxacina,

levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina, bem como os frmacos de espectro mais estreito utilizados nas infeces do trato urinrio, a cinoxacina e o cido nalidxico. (Este ltimo, que foi a primeira quinolona, no fluorado, esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA girase), a enzima que produz uma superespiral negativa no DNA, permitindo, assim, a transcrio ou replicao).

Espectro antibacteriano e uso clnico

A ciprofloxacina a fluoroquinolona mais comumente utilizada, que ser descrita como prottipo. Trata-se de um antibitico de amplo espectro, eficaz contra microrganismos tanto Gram-positivos quanto Gram-negativos. Exibe excelente atividade contra as Enterobacteriaceae (os bacilos Gram-negativos entricos), incluindo muitos microrganismos resistentes s penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosdios, sendo tambm eficaz contra H. influenzae, N. gonorrhoeae produtora de penicilinase, espcies de Campylobacter e Pseudomonas. Entre os microrganismos Gram-positivos, os estreptococos pneumococos so apenas fracamente inibidos, e observa-se uma elevada incidncia de resistncia estafiloccica. A ciprofloxacina deve ser evitada nas infeces por estafilococos resistentes meticilina. Do ponto de vista clnico, as fluoroquinolonas so mais bem utilizadas para infeces por bastonetes e cocos Gram-negativos, facultativos e aerbicos.

Usos clnicos das fluoroquinolonas:

Infeces complicadas do trato urinrio (norfloxacina, ofloxacina). Infeces respiratrias causadas por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cstica. Otite externa invasiva causada por R aeruginosa. Osteomielite bacilar Gram-negativa crnica. Erradicao de Salmonella typhi em portadores. Gonorreia (norfloxacina, ofloxacina). Prostatite bacteriana (norfloxacina). Cervicite (ofloxacina). Antrax.

Agentes antibacterianos diversos

Antibiticos glicopeptdicos, como, por exemplo, vancomicina. A vancomicina bactericida e atua ao inibir a sntese da parede celular. E utilizada por via intravenosa para infeces estafiloccicas resistentes a mltiplos frmacos e por v ia oral no tratamento da colite pseudomembranosa. Os efeitos indesejveis consistem em ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Polimixinas, como, por exemplo, colistina. So bactericidas e atuam ao desagregar as membranas celulares bacterianas. Produzem grave neurotoxicidade e

nefrotoxicidade e so apenas utilizadas topicamente.

Frmacos tuberculostticos
Para evitar o aparecimento de microrganismos resistentes, utiliza-se a terapia combinada, por exemplo, trs frmacos no incio e dois frmacos posteriormente.

Frmacos de primeira linha

A isoniazida mata as micobactrias em crescimento ativo no interior das clulas do hospedeiro; o mecanismo de ao envolvido permanece desconhecido. Quando administrada por via oral, penetra nas leses necrticas, bem como no lquido cefalorraquidiano (LCR). Os "acetiladores lentos" (geneticamente determinados) respondem de modo satisfatrio. A isoniazida possui baixa toxicidade. A deficincia de piridoxina aumenta o risco de neurotoxicidade. No ocorre resistncia cruzada com outros agentes. A rifampicina um poderoso agente ativo por via oral, que inibe a RNA-polimerase das micobactrias. Penetra no LCR. Os efeitos indesejveis so infrequentes (embora tenha ocorrido grave leso heptica). A rifampicina induz as enzimas hepticas envolvidas no metabolismo de frmacos. Pode-se verificar o rpido desenvolvimento de resistncia. O etambutol inibe o crescimento das micobactrias atravs de um mecanismo desconhecido. E administrado por via oral e pode penetrar no LCR. Os efeitos indesejveis so incomuns; pode ocorrer neurite ptica. Pode-se verificar o rpido aparecimento de resistncia. A pirazinamida um agente tuberculosttico contra micobactrias intracelulares, que atua atravs de um mecanismo desconhecido. Quando administrada por via oral, penetra no LCR. Pode-se verificar o rpido desenvolvimento de resistncia. Efeitos indesejveis: aumento dos nveis plasmticos de urato, hepatotoxicidade com altas doses.

Frmacos de segunda linha

A capreomicina administrada por via intramuscular. Os efeitos indesejveis consistem em leso renal e do nervo craniano VIII.

A ciclosserina possui amplo espectro. Inibe uma fase inicial da sntese de peptideoglicano. Quando administrada por via oral, penetra no LCR. Os efeitos indesejveis afetam principalmente o SNC.

A estreptomicina, um antibitico aminoglicosdico, atua ao inibir a sntese de protenas bacterianas. E administrada por via intramuscular. Os efeitos indesejveis consistem em ototoxicidade (principalmente vestibular) e nefrotoxicidade. Hoje em dia, raramente utilizada.

Frmacos antiprotozorios
Os principais protozorios que produzem doenas em seres humanos so os que causam malria, amebase, leishmaniose, tripanossomase e tricomonase.

Terapia antimalrica e ciclo de vida do parasita

Os frmacos utilizados no tratamento de ataque agudo de malria (isto , para cura clnica ou supressiva) atuam sobre os parasitas do sangue; podem curar infeces por parasitas (por exemplo, P. falciparum) e no apresentam estgio exoeritrocitrio. Os frmacos utilizados para quimioprofilaxia (profilticos causais) (isto , para preveno dos ataques de malria numa rea da doena) atuam sobre os merozotas que emergem das clulas hepticas. Os frmacos utilizados para cura radical mostram-se ativos contra os parasitas no fgado. Alguns frmacos atuam sobre os gametcitos e impedem a transmisso pelo mosquito.

Agentes antimalricos
A cloroquina um esquizonticida sanguneo, que atua ao inibir a hemepolimerase - a enzima que torna incuo a heme livre txico (derivado da digesto da hemoglobina). Em geral, administrada por via oral (meia-vida de 50 horas) e concentra-se no parasita. Os efeitos indesejveis consistem em distrbios gastrintestinais, tonteira e urticaria; as injees intravenosas na forma de bolo podem causar arritmias. A quinina um esquizonticida sanguneo. E administrada por via oral (meia-vida de 10horas), mas pode ser administrada por infuso IV, se necessrio. Os efeitos indesejveis consistem em desconforto do trato gastrintestinal, zumbido, viso turva e, em altas doses, arritmias e distrbios do SNC. Em certas ocasies, a sua administrao est associada ocorrncia de "febre hemoglobinrica". Em geral, administrada em terapia de combinao com:- pirimetamina, um antagonista do

folato, que atua como esquizonticida sanguneo lento, administrada por via oral (meia-vida de 4 dias); e- dapsona, uma sulfona, administrada por via oral(meia-vida de 24 48 horas); ou- sulfadoxina, uma sulfonamida de ao longa(meia-vida de 7-9 dias). O proguanil, um antagonista do folato, um esquizonticida sanguneo lento, com alguma ao sobre as formas hepticas primrias de P. vivax. administrado por via oral (meia-vida de 16 horas). A mefloquina um agente esquizonticida sanguneo ativo contra P. falciparum e P. vivax. administrada por via oral e atua ao inibir a heme polimerase do parasita. O incio de ao lento, e a meia-vida de 30 dias. A primaquina mostra-se eficaz contra os hipnozotas hepticos e tambm ativa contra os gametcitos. E administrada por v ia oral, com meia-vida de 36 horas. Os derivados da artemisinina so amplamente utilizados na sia e na frica, porm ainda no foram aprovados na Europa ou Estados Unidos. Trata-se de agentes esquizonticidas sanguneos de ao rpida, eficazes contra o P falciparum e o P. vivax. A atovaquona (em combinao com proguanil) utilizada no tratamento da malria aguda e no complicada por P. falciparum. A combinao eficaz por via oral.

Amebase e agentes amebicidas.

A amebase uma infeco por Entamoeba histolytica, produzida pela ingesto de cistos deste microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em trofozotas, que aderem s clulas epiteliais do clon atravs de uma lectina na membrana do parasita, que exibe semelhana com as protenas de aderncia do hospedeiro. A seguir, o trofozota provoca lise da clula do hospedeiro (da o termo histolytica) e invade a submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os macrfagos ativados pelo IFNy que, de outro modo, o matariam. Esses processos podem resultar em disenteria, embora, em muitos indivduos, possa ocorrer infeco intestinal crnica na ausncia de disenteria. O parasita pode invadir o fgado, levando ao desenvolvimento de abscessos hepticos, e, em alguns indivduos, verifica-se o desenvolvimento de granuloma amebiano (ameboma) na parede intestinal. Alguns indivduos so "portadores" - abrigam o parasita sem desenvolver doena manifesta; entretanto, os cistos aparecem nas fezes e podem infectar outros indivduos. Os cistos podem sobreviver fora do corpo durante pelo menos uma semana em ambiente mido e frio. Os principais frmacos utilizados atualmente incluem: o metronidazol, o tinidazol e a diloxanida.

Esses agentes podem ser utilizados em combinao. Os frmacos de escolha para as diversas formas de amebase so os seguintes: Na amebase intestinal invasiva aguda, resultando em grave disenteria amebiana aguda: metronidazol (ou tinidazol) seguido de diloxanida; Na amebase intestinal crnica: diloxanida; Na amebase heptica: metronidazol seguido de diloxanida; No estado de portador: diloxanida.

Metronidazol
O metronidazol mata os trofozotas de E. histolytica, porm no exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se do frmaco mais eficaz disponvel para a amebase invasiva afetando o intestino ou fgado, embora seja menos eficaz contra microrganismos presentes na luz do intestino. Acredita-se que o metronidazol atue atravs da leso do DNA do trofozoto por produtos txicos de oxignio formados pelo parasita a partir do frmaco.

Leishmaniose e agentes leishmanicidas.

O parasita ocorre em duas formas - uma forma flagelada, encontrada no mosquitoplvora (o inseto vetor) que se alimenta em animais de sangue quente, e uma forma Os principais frmacos utilizados no tratamento da leishmaniose visceral incluem compostos de antimnio pentavalente, estibogliconato de sdio e antimoniato de meglumina. Todavia, a resistncia a esses agentes est aumentando. Outros frmacos utilizados na leishmaniose incluem a anfotericina incorporada a lipossomas e o metronidazol que eficaz contra as leses cutneas.

Tricomonase e agentes Tricomonicidas

O principal microrganismo do gnero Trichomonas que produz doena no ser humano T. vaginalis. As cepas virulentas provocam inflamao da vagina nas mulheres e, algumas vezes, da uretra nos homens. O principal frmaco utilizado na terapia o metronidazol, embora esteja havendo aumento da resistncia ao metronidazol. O tinidazol em altas doses tambm eficaz, com poucos efeitos colaterais.

Toxoplasmose e agentes toxiplamticos.

O T. gondii um protozorio que infecta gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal infectado podem infectar o ser humano, dando origem a esporozotas e, em seguida, a trofozotas e, por fim, a cistos nos tecidos. Em muitos indivduos, a toxoplasmose

 autolimitada ou at mesmo assintomtica, porm a infeco pelo protozorio durante a gravidez pode causar doena grave no feto. Os indivduos imunocomprometidos (por exemplo, pacientes com AIDS) tambm so muito suscetveis. O tratamento de escolha consiste em pirimetaminasulfadiazina (cujo uso deve ser evitado em gestantes); so tambm utilizadas a trimetoprima-sulfametoxazol o pentamidina por via parenteral, e, mais recentemente, a azitromicina mostrou-se promissora.

Frmacos anti-helmnticos
Os seres humanos constituem os hospedeiros primrios (definitivos) na maioria das infeces helmnticas; em outras palavras, os helmintos, em sua maioria, tm a sua reproduo sexual no hospedeiro humano, produzindo ovos ou larvas que so eliminados do corpo e infectam o hospedeiro secundrio (intermedirio).Existem dois tipos clinicamente importantes de infeces helmnticas - as infeces em que o verme vive no tubo digestivo do hospedeiro e aquelas em que o verme estabelece residncia em outros tecidos do hospedeiro. Para ser eficaz, um frmaco anti-helmntico precisa ser capaz de penetrar na cutcula do verme ou ter acesso a seu trato alimentar. Essa exigncia por si s representa uma dificuldade no desenvolvimento de frmacos anti-helmnticos eficazes, visto que alguns vermes so exclusivamente hematfagos (isto , alimentam-se de sangue), enquanto outros so descritos como vermes que se "nutrem de tecidos". Por conseguinte, a via de administrao e a dose dos anti-helmnticos so importantes e devem ser escolhidas cuidadosamente, visto que, no se pode esperar um consumo de quantidades suficientes do frmaco pelos vermes parasitas para ser eficaz (para uma reviso deste problema e de outros problemas associados ao uso de frmacos anti-helmnticos). O anti-helmntico pode atuar ao produzir paralisia do verme ou ao lesar sua cutcula, resultando em digesto parcial ou rejeio do parasita por mecanismos imunolgicos. Os frmacos anti-helmnticos tambm podem interferir no metabolismo do verme, e, como as necessidades metablicas desses parasitas variam enormemente de uma espcie para outra, os frmacos altamente eficazes contra determinado tipo de verme podem ser ineficazes contra outros tipos.

Benzimidazis
Os anti-helmnticos benzimidazis incluem o mebendazol, o tiabendazol e o albendazol. Esses compostos so agentes de amplo espectro, constituindo um dos principais grupos de anti-helmnticos utilizados clinicamente. Ligam-se (J-tubulina livre, inibindo a sua polimerizao e interferindo, assim, na captao de glicose dependente de microtbulos pelo verme). Possuem ao inibitria seletiva sobre a funo microtubular dos

helmintos, sendo 250-400 vezes mais potentes nos helmintos do que no tecido dos mamferos. O efeito leva tempo para se manifestar, e os vermes podem ser expelidos apenas depois de vrios dias.

Praziquantel
O praziquantel um frmaco anti-helmntico de amplo espectro. Trata-se do frmaco de escolha para o tratamento de todas as espcies de esquistossomos, sendo eficaz na cisticercose, que antigamente no tinha tratamento eficaz. Atua ao aumentar a permeabilidade do nematdeo ao Ca2+, causando contrao da musculatura e, por fim, paralisia e morte do verme. O praziquantel tambm modifica o parasita de modo a torn-lo suscetvel s respostas imunes normais do hospedeiro. O frmaco afeta no apenas os esquistossomos adultos, mas tambm as formas imaturas e as cercarias a forma do parasita que infecta os seres humanos ao penetrar na pele.

Piperazina
A piperazina pode ser utilizada no tratamento de infeces por scaris (A. lumbricoides) e por oxiros (E. vermicularis). Inibe reversivelmente a transmisso neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o cido gama-aminobutrico (GABA), o neurotransmissor inibitrio dos canais de cloreto regulados por G A B A no msculo do nematdeo. Os vermes paralisados so expelidos vivos.

Pirantel
O Pirantel um derivado da tetraidropirimidina, que se acredita atue ao despolarizar a juno neuromuscular dos helmintos, causando espasmo e paralisia. Possui tambm alguma atividade anticolinestersica. Ocorre pouca absoro pelo trato gastrintestinal aps a sua administrao oral - mais de 5 0% do frmaco so eliminados nas fezes

Oxamniquina
A Oxamniquina ativa contra S. mansoni, afetando as formas tanto maduras quanto imaturas, embora tenha sido hoje em dia substituda, em grande parte, pelo praziquantel. O mecanismo de ao pode envolver intercalao no DNA, e sua ao seletiva pode estar relacionada capacidade do parasita de concentrar o frmaco. Verificou-se o desenvolvimento de resistncia em algumas reas geogrficas.

Dietilcarbamazina
A dietilcarbamazina um derivado da piperazina, que ativa contra filarases causadas por W. bancrofti e L . loa. A dietilcarbamazina remove rapidamente as microfilarias da circulao sangunea e possui efeito limitado sobre os vermes adultos nos linfticos, enquanto exerce pouca ao sobre as microfilarias in vitro. Foi sugerido que o frmaco modifica o parasita, tornando-o suscetvel s respostas imunes normais do hospedeiro. Alm disso, pode interferir no metabolismo do araquidonato do hospedeiro.

Concluso
Em linhas gerais, aps esta pesquisa, conclu que h centenas de antibiticos, alguns dos quais so apenas utilizados a nvel hospitalar, estando a maior parte includos em oito grandes grupos. So classificados de acordo com a sua estrutura qumica de base. Os constituintes de cada grupo de antibiticos surgem da adio ou substituio de radicais estrutura base, com o objetivo de aperfeioar as suas propriedades antibacterianas e farmacolgicas. H bactrias que so naturalmente resistentes aos antibiticos, pois se adaptaram para sobreviver na sua presena, desenvolvendo os mecanismos necessrios para tal. Os mecanismos de resistncia so hereditrios, isto , uma bactria transmite sua descendncia a resistncia aos antibiticos; mas pode ainda transmiti-lo s bactrias circundantes que coabitam com a bactria resistente. desta forma que as bactrias que vivem no corpo humano sem nos causar problemas (comensais) se tornam resistentes. Um problema que existe que os antibiticos no diferenciam entre as bactrias que coabitam conosco (comensais) e as bactrias agressivas (as patogenias, que causam as infeces). As bactrias patogenias podem j ser resistentes aos antibiticos quando entram no nosso organismo. Como as bactrias comensais no podem defender-se, quando tomamos inutilmente um antibitico este pode elimin-las, embora sejam necessrias ao nosso organismo.

Referncias Bibliogrficas
E. Stitzil Robert, R.CRAIG, Charles. FARMACOLOGIA MODERNA COM APLICAO CLNICA: 6Ed. H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore FARMACOLOGIA: traduo da 5 Edio Americana.