NOTAS CLNICAS

Sndrome orofaciodigital asociado a agenesia hipofisaria

M. Buo, J. Pozo, M.T. Muoz, M. Espejo y J. Argente
Departamento de Pediatra. Universidad Autnoma de Madrid. Seccin de Endocrinologa Peditrica. Hospital Nio Jess. Madrid. (An Esp Pediatr 2000; 52: 402-406)

El SOFD constituye un grupo heterogneo de alteraciones genticas que tienen en comn anomalas faciales, orales y digitales con distintos patrones de herencia mendeliana. Se han descrito, al menos 9 formas clnicas de este sndrome (I-IX), habindose comunicado 2 casos de SOFD asociados a agenesia hipofisaria.

hermanos con SOFD y agenesia hipofisaria sugiere la posibilidad de que se trate de una nueva variante de SOFD.

Palabras clave :
Sndrome orofaciodigital. Agenesia hipofisaria.

Objetivos
1. Describir el caso de un paciente afectado de sOFD, en el que se asocian agenesia hipofisaria y panhipopituitarismo. 2. Analizar si la asociacin de agenesia hipofisaria a SOFD representa una nueva variante clnica de este sndrome.

ORAL-FACIAL-DIGITAL SYNDROME ASSOCIATED WITH AGENESIS OF THE PITUITARY GLAND

Oral-facial digital syndrome (OFDS) consists of a group of heterogeneous genetic disorders with different patterns of inheritance. These disorders share facial, oral and digital abnormalities. At least 11 types of this syndrome have been described (I-IX) and the association between OFDS type II and absent pituitary has recently been reported in the case of two brothers.

Paciente
Varn de 11 meses de edad, remitido por talla baja. Presentaba un sndrome malformativo con anomalas orales (paladar ojival, lengua lobulada, hamartoma sublingual, frenillos laterales), faciales (nariz pequea con raz hundida, alas nasales hipoplsicas, macizo facial hipoplsico, frente abombada, orejas de implantacin baja, estenosis de coanas) y digitales (poli y clinodactilia en manos y pies), tpicas del SOFD. Otros hallazgos clnicos: micropene, criptorquidia bilateral, escroto hipoplsico, incisivo maxilar nico y obesidad, Datos auxolgicos: talla, 60,6 cm (-5,9 DE); peso, 7,9 kg (-2 DE); IMC, 21,35 (+2,2 DE); PC, 42,5 cm (-4,3 DE); velocidad de crecimiento, 5,8 cm/ao para 16 meses (-3,8 DE). Pruebas complementarias: cariotipo 46, XY; los estudios hormonales demuestran la existencia de una deficiencia combinada de GH, TSH y, posiblemente, de gonadotrofinas; RMN craneal, silla turca aplanada, sin que se identifique parnquima hipofisario, con tallo hipofisario adelgazado. Actualmente el paciente se encuentra en tratamiento con levotiroxina sdica y hormona de crecimiento.

Objectives
1. To describe the case of patients with OFDS associated with the absence of the hypophysis and panhypopituitarism. 2. To analyse whether the association between the agenesis of the hypophysis with OFDS represents a new type of this syndrome.

Patient
An 11-month-old male infant presented with a malformation syndrome with oral (Gothic palate, lobulated tongue with lateral frenulae and hamartomas) facial (a small nose with flattened nasal root and hypoplastic nostrils, small facial skeleton, high forehead, low-implanted ears, stenosis of the choana) and digital malformations (polyand clinodactyl hands and feet) typical of OFDS. In addition to these findings, at the age of 11 months he had growth retardation (length 5.9 SD), obesity, mild psychomotor delay, a single upper incisor, micropenis and undescended testes. Endocrinologic studies showed combined GH, TSH, LH and FSH deficiency. Cranial magnetic resonance imaging showed a smooth sella turcica, lac-

Resumen
Las manifestaciones clnicas del paciente son sugerentes de un SOFD tipo II, asociado a agenesia hipofisaria.

Conclusin
La asociacin infrecuente de agenesia hipofisaria y panhipopituitarismo, as como la descripcin previa de 2

Correspondencia: Prof. J. Argente Oliver. Seccin de Endocrinologa Peditrica. Hospital Nio Jess. Avda. Menndez Pelayo, 65. 28009 Madrid. Recibido en enero de 2000. Aceptado para su publicacin en febrero de 2000.

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king the pituitary gland, and the absence of the normal sign of neurohypophysis. Replacement therapy with GH and 1-thyroxine was started.

Summary
We report a patient with the clinical characteristics of OFDS type II, associated with the absence of hypophysis and panhypopituitarism.

Conclusion
The infrequent association of agenesis of the pituitary gland and panhypopituitarism with OFDS, and the previous report of two brothers with this syndrome and the same association, suggests that this is a new type of OFDS.

Key words:
Oro-facial-digital syndrome. Agenesis of the pituitary gland.

INTRODUCCIN
El sndrome orofaciodigital (SOFD) constituye un grupo heterogneo de alteraciones genticas, con distintos patrones de herencia mendeliana, que tienen en comn la presencia de anomalas faciales, orales y digitales1. Se pueden encontrar, adems, malformaciones renales, oculares y del sistema nervioso central. Se han descrito, al menos, 11 formas clnicas diferentes de este sndrome (I a XI)2. El solapamiento entre sus manifestaciones clnicas y la ausencia de marcadores citogenticos, bioqumicos o moleculares especficos hacen que, en ocasiones, pueda resultar difcil distinguir entre los diferentes tipos de SOFD. Por otro lado, determinados sndromes, como el Pallister-Hall, con defectos en la lnea media, pueden tener tambin manifestaciones clnicas similares3. Recientemente, se ha descrito en dos hermanos la asociacin de SOFD tipo II y agenesia hipofisaria4. Los autores sugieren que esta asociacin podra representar, bien un nuevo tipo de SOFD, o bien un ejemplo de la variabilidad fenotpica dentro de los SOFD. Describimos un nuevo paciente con signos y sntomas de SOFD tipo II asociado a agenesia hipofisaria y panhipopituitarismo. El hallazgo de este nuevo paciente, no relacionado con los descritos previamente, apoyara la posibilidad de que se trate de una nueva forma clnica de SOFD.

Figura 1. Paciente a la edad de 2 aos. Ntense el paladar ojival y la presencia de un incisivo superior nico.

OBSERVACIN

CLNICA

Varn de 11 meses de edad, tercer hijo de padres sanos, no consanguneos, con tallas normales. Tena una hermana de 3 aos, sana, y un hermano haba fallecido a las 12 h de vida como resultado de una malformacin de la lnea media cerebral y holoprosencefalia, desco-

nocindose si presentaba otras anomalas o malformaciones. El embarazo fue normal, salvo que se observ un retraso en el crecimiento intrauterino a las 17 semanas de gestacin. A las 37 semanas se practic cesrea por sufrimiento fetal (bradicardia). El peso al nacer fue de 2.200 g (< p10)5, la longitud de 46 cm (p25)5 y el permetro ceflico de 31,2 cm (p10)5. En el momento del nacimiento se observaron mltiples anomalas faciales, orales y digitales. El paciente presentaba un macizo facial pequeo, con frente abombada, orejas de implantacin baja, nariz pequea con raz nasal hundida, alas nasales hipoplsicas y estenosis de coanas. El paladar era ojival, y la lengua, lobulada, con frenillos laterales. En la zona sublingual se observaba una pequea tumoracin, correspondiente a un hamartoma, que se extirp al mes de vida. Los dedos de las manos eran cortos, y presentaba una polidactilia postaxial con clinodactilia del quinto dedo bilateral. Los pulgares de ambos pies eran anchos y desviados en varo, con polidactilia preaxial en el pie derecho. El pene era pequeo (longitud, 1,5 cm; dimetro, 0,7 cm), el escroto, hipoplsico, y los testes no

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TABLA 1. Resultados de las pruebas hormonales

Tests de estimulacin de GH Test de clonidina.......GH basal < 0,5 ng/ml; pico < 0,5 ng/ml Test de GHRH............GH basal < 0,5 ng/ml; pico: 0,85 ng /ml IGF-I: 16 ng /ml (VN: 265 17,2) IGFBP-3: 0,27 mg/l (VN: 3,2 0,1) IGFBP-1: 93,3 mg/l (VN: 11,2 1,39) Test de LHRH............ LH y FSH basal y pico < 0,5 mUI/ml Prolactina: 6,5 ng/ml (VN: 1,26 - 25) Funcin tiroidea T4-libre: 0,7 ng/ml (VN: 1 - 1,8) TSH: 3 mUI/ml (VN: 0,5 - 5) Ritmo de cortisol Matutino: 289 ng/ml (VN: 80 - 200) Vespertino: 158 ng/ml (VN: 20 - 90)
VN: valor normal.

de un panhipopituitarismo asociado. Los estudios endocrinolgicos realizados pusieron de manifiesto la existencia de una deficiencia combinada de hormona estimulante del crecimiento (GH), tiroestimulante (TSH), luteinizante (LH) y foliculostimulante (FSH), con valores normales de prolactina y cortisol (tabla 1). La resonancia nuclear (RN) cerebral mostr una silla turca aplanada, sin parnquima hipofisario aparente y con ausencia de la hiperseal habitual correspondiente a la neurohipfisis (fig. 2). Los potenciales evocados visuales y auditivos fueron normales. El paciente se encuentra en tratamiento con GH, a dosis de 0,7 Ul/kg/semana, y levotiroxina sdica, a dosis de 5 g/kg/da. Ambos testculos descendieron a la bolsa tras tratamiento con gonadotropina corinica (4.500 Ul).

DISCUSIN
El SOFD fue descrito por primera vez por el genetista noruego Mohr, en 1941, al estudiar una familia en la que cuatro de 7 hermanos mostraban un cuadro sindrmico caracterizado por la presencia de poli, sin, y braquidactilia, lengua lobulada con protrusiones papiliformes y otras alteraciones en la mandbula y el crneo7. Posteriormente, en 1967, Rimoin y Edgerton propusieron que este sndrome debera denominarse sndrome orofaciodigital tipo II8, ya que en 1954 se describi el considerado tipo I, por Papillon y Leage. Desde entonces, se han descrito diversos tipos de SOFD, hasta un total de 11 en la actualidad, de los cuales los ms frecuentes son los tipos I y II. Nuestro paciente presentaba un cuadro sindrmico con malformaciones faciales, orales y digitales caractersticas de un SOFD. Algunas de stas, como la hexadactilia postaxial bilateral en las manos y la polidactilia preaxial en los pies, son caractersticas del SOFD tipo II. La ausencia de malformaciones en los progenitores y el antecedente de un hermano fallecido por una lesin de lnea media, que podra corresponder a un cuadro clnico relacionado de mayor gravedad, sugieren un patrn hereditario recesivo. El tipo de herencia junto con la ausencia de determinadas manifestaciones clnicas consideradas ms o menos caractersticas y especficas de algunos de los tipos de SOFD, permite descartar stos9; tal es el caso de los tipos I (herencia dominante ligada al X), III (anomalas oculares), IV (displasia tibial), VI (polidactilia central e hipoplasia de cerebelo), IX (coloboma retiniano), XI (anomalas retinianas). Nuestro paciente mostraba tambin algunas manifestaciones comunes con el sndrome de Pallister-Hall, como polidactilia postaxial, frenillo lingual, micropene y aplasia hipofisaria. No obstante, careca de hamartoblastomas hipotalmicos, dato casi patognomnico de este sndrome, adems de otros hallazgos como ano imperforado y malformaciones renales y cardacas. Nuestro paciente, sin embargo, presentaba manifestaciones clnicas similares a las de los dos hermanos des-

eran palpables. Se realiz un cariotipo, que fue normal (46, XY), adems de otras exploraciones complementarias para descartar anomalas asociadas, como ecografa abdominal, estudio cardiolgico y mapa seo, que fueron normales. A tenor de las anomalas faciales, orales y digitales, el paciente fue diagnosticado de SOFD. A la edad de 11 meses se observaron, asociados al cuadro clnico previo: discreta hipotona con leve retraso psicomotor; marcado hipocrecimiento; obesidad de predominio en la parte baja del abdomen, caderas y muslos, pelo ralo, y presencia de un incisivo superior nico (fig. 1). El pene continuaba siendo pequeo, y se palpaban ambos testculos en la salida del orificio inguinal externo. La longitud era de 60,6 cm (5,9 DE)6, el peso de 7,9 kg (2 DE)6, el ndice de masa corporal de 21,4 (+2,2 DE)6 y el permetro ceflico de 42,5 cm (4,3 DE)6. La velocidad de crecimiento durante el primer ao de vida haba sido muy inferior a la normal: 14,5 cm/ao (2,7 DE). Estos hallazgos apuntaron hacia la existencia

Figura 2. Resonancia nuclear magntica cerebral a la edad de 1 ao y 6 meses.

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TABLA 2. Caractersticas clnicas

Malformacin SOFD II SPH Paciente Caso 1* Caso 2* Caso a** Caso b**

Ndulos linguales Frenillo lingual Polidactilia postaxial Polidactilia preaxial Polidactilia central Clino o sindactilia Cardiopata congnita Agenesia hipofisaria Hamartoma hipotalmico Micropene Ano imperforado

+ + + + _ + _ _ _ _ _

_ + + + _ + + + + + +

+ + + + _ + _ + _ + _

_ + + + _ + _ + _ + _

+ + + + _ + _ + _ + _

_ _ _ _ _ _ _ + _ _ _

_ _ + _ _ _ _ + _ + _

SOFD II: sndrome orofaciodigital tipo II; SPH: sndrome de Pallister Hall. *Pacientes descritos por Shashi et al4; **pacientes descritos por Al-Gazali et al15.

critos por Shashi et al4 (tabla 2) y, como stos, tambin es un varn, lo que apuntara hacia un patrn hereditario recesivo ligado al X, o bien, como en el caso del SOFD tipo II, un patrn autosmico recesivo. Hay que resear que existen tambin diferencias clnicas considerables no slo entre nuestro paciente y los ya descritos, sino tambin entre stos entre s. Uno de los hermanos descritos por Shashi et al4 presentaba lesiones oculares (colobomas retinianos y del nervio ptico), ms caractersticas de un SOFD tipo IX que de un tipo II, que no estaban presentes en el otro hermano, y tampoco en nuestro paciente. Los dos hermanos presentaban atrofia cerebral y una deficiencia notable de todas las hormonas antehipofisarias; por el contrario, en nuestro paciente, no existe atrofia cortical, el retraso psicomotor es, hasta el momento, muy leve, el hipotiroidismo no es intenso y la secrecin de cortisol es normal. Aunque infrecuentes, se haban descrito anomalas del sistema nervioso central en pacientes con SOFD, clsicamente consideradas propias del tipo I, y con posterioridad tambin del tipo VI. En 1983, Haumont y Pelc describieron dos pacientes con SOFD tipo II con la anomala de Dandy-Walker10, asociacin descrita 5 aos ms tarde por Guillerot y Koulicher11 en un tercer paciente. Estos mismos autores, Haumont y Pelc10, propusieron entonces la existencia de dos variantes de SOFD tipo II: una con y otra sin afectacin del sistema nervioso central. Posteriormente, tras las descripcin y caracterizacin de los distintos tipos de SOFD, y con el empleo cada vez ms frecuente de la RN para el estudio del sistema nervioso central, se han descrito con mayor frecuencia dichas alteraciones, incluidas las anomalas de la lnea media y las alteraciones de la migracin neuronal. Entre ellas, las ms frecuentes en el SOFD tipo I son agenesia del cuerpo calloso, quistes cerebrales, hidrocefalia, porencefalia, hamartoma hipotalmico, hipoplasia del vrmix cerebeloso, polimicrogiria, heterotopia cortical periventricular, he-

terotopia subaracnoidea, entre otras12; en el SOFD tipo VI, hipoplasia o aplasia del vrmix cerebeloso, hamartoma hipotalmico, anomala de Dandy-Walker. En el resto de los SOFD, las anomalas del sistema nervioso central son menos frecuentes, pero han sido igualmente descritas. As, en el tipo III destaca la hipoplasia del vrmix cerebeloso; en el tipo IV, polimicrogiria, porencefalia, anomala de Dandy-Walker; en el tipo VII, se ha descrito el agrandamiento de los ventrculos. En cuanto al SOFD tipo II, adems de las mencionadas anomalas, tambin se incluyen polimicrogiria, malformacin de Dandy-Walker y atrofia cerebelosa13, entre otras. Se han comunicado casos de agenesia de hipfisis y de hipogonadismo hipogonadotrpico asociados a SOFD tipo VI14, pero acompaados en ambos casos de las dos manifestaciones caractersticas de este tipo de SOFD: la hipoplasia cerebelosa y la polidactilia en Y. Estos hallazgos no se encontraron en nuestro paciente ni en los de Shashi et al4. Recientemente, se han descrito dos hermanos con hallazgos clnicos de SOFD tipo VI (sndrome de Varadi) asociado a hipoplasia hipofisaria y panhipopituitarismo15, como sucede en nuestros pacientes y en los descritos por Shashi et al4. Ambos presentaban alteraciones oculomotoras, dismorfia facial y disgenesia del vrmix cerebeloso, con mnimas manifestaciones orales, como el paladar ojival. Uno de ellos tena polidactilia postaxial de ambas manos y de un pie, mientras que el otro no presentaba anomalas digitales. Los dos tenan rasgos fenotpicos propios de los dficit congnitos de GH, tales como frente prominente, raz nasal hundida, desproporcin craneofacial, adems del hipocrecimiento, al igual que nuestro paciente, y respondieron favorablemente a la terapia hormonal. En la RN cerebral, junto con la hipoplasia cerebelosa, hallazgo caracterstico del SOFD tipo VI, se encontraban agenesia hipofisaria, neurohipfisis ectpica y ausencia de tallo hipofisario.

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Se ha descrito la presencia de agenesia hipofisaria o hipoplasia hipofisaria, en ocasiones con neurohipfisis ectpica, en cuadros clnicos de deficiencia de GH o de deficiencias hipofisarias mltiples no ligadas a SOFD, as como en el ya comentado sndrome de Pallister-Hall. Algunos autores han sealado que las manifestaciones clnicas comunes y las alteraciones de la lnea media que pueden encontrarse en los tipos IV y VI de SOFD, as como en el sndrome de Pallister-Hall, podran ser el resultado de una nica entidad de expresin variable. En resumen, describimos un paciente con caractersticas clnicas de SOFD tipo II, asociado a agenesia de hipfisis y deficiencia hormonal mltiple. Dicha asociacin slo se ha descrito en una ocasin, en dos hermanos, proponindose que podra tratarse de un nuevo tipo de SOFD. Aunque el hallazgo de un nuevo paciente con esta asociacin apoyara esta posibilidad, la variabilidad clnica que presentan los tres pacientes descritos hasta el momento no permite descartar que la agenesia hipofisaria sea el resultado de un sndrome de lnea media de intensidad variable asociado al SOFD y, posiblemente tambin, a otros sndromes con afectacin de la lnea media y con manifestaciones clnicas similares. En cualquier caso, el hecho de que un SOFD pueda asociarse a agenesia hipofisaria debe tomarse en consideracin, al objeto de poder predecir y tratar tempranamente las graves complicaciones de un hipopituitarismo congnito.

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