Metabolismo do Glicognio O excesso de glicose convertido em formas polimricas de armazenamento, e no caso dos animais vertebrados e muitos micro-organismos, em forma

ma de glicognio. Nos vertebrados, o glicognio, a reserva energtica dos animais, encontrado principalmente no fgado e no msculo esqueltico, podendo apresentar at 10% do peso do fgado e 1 a 2% do peso do msculo. O glicognio armazenado em grandes grnulos citoslicos, na forma de partculas eltron-densas. A ele so agregados complexos do glicognio junto s enzimas que o sintetizam e o degradam (e sua maquinaria de regulao) continuamente. A partcula bsica do glicognio a partcula , com cerca de 55.000 resduos de glicose (interligados por ligaes -1,4 e ramificaes -1,6). O glicognio armazenado no msculo esqueltico encontra-se sob forma de ATP, uma moeda energtica, sendo, portanto uma fonte de energia rpida para o metabolismo aerbico e anaerbico. J o glicognio heptico serve para a manuteno de glicemia, com um reservatrio de glicose para os outros tecidos quando no h glicose disponvel (entre as refeies ou no jejum); isto especialmente importante para os neurnios do crebro, que no podem usar cidos graxos (gordura) como combustveis. O glicognio do fgado esgota-se no intervalo de 12h e 24h. A quantidade de glicognio armazenada nos mamferos bem menor que a quantidade de gordura armazenada. O glicognio tambm pode ser obtido atravs da dieta, sendo degradado no intestino, e para isso necessrio um conjunto especfico de enzimas hidrolticas que convertem glicognio em glicose livre. Para o metabolismo do glicognio h dois processos essenciais: a sua degradao e sntese. A estes processos, d-se o nome de glicogenlise e glicognese, respectivamente. Em linhas gerais, para que ocorra a degradao de glicognio a glicose-1-fosfato, pela glicogenlise, o indivduo deve estar no estado de jejum breve/curto (cerca de 18h) quando o organismo necessita utilizar as reservas devido ausncia de glicose. Para que ocorra, portanto, a sntese de glicognio, pela glicognese, o indivduo deve estar no estado alimentado, ps-absortivo, onde se h o excesso de glicose, como reserva energtica. A maioria dos msculos esquelticos do corpo humano uma mistura de fibras vermelhas (possuem muita mitocndria e mioglobina; fluxo sanguneo rico; converso

de glicognio em gs carbnico e gua) e fibras brancas (menos mioglobina e mitocndrias; converso de glicognio lactato). Desta forma, o exerccio fsico mobiliza glicognio muscular para formao de ATP. DEGRADAO DO GLICOGNIO: GLICOGENLISE Glicognio heptico: degradado produzindo glicose para manter a glicemia. Glicognio muscular: degradado para produzir energia para a prpria fibra muscular em contrao intensa.

No msculo esqueltico e no fgado, as unidades de glicose das ramificaes externas (equivalente s extremidades redutoras, possuem hidroxila heterosdica livre) entram na via glicoltica pela ao de trs enzimas: 1) Glicognio-fosforilase; 2) Enzima de desramificao; 3) Fosfoglicomutase; A degradao do glicognio catalisada pela glicognio-fosforilase. Esta enzima catalisa a reao na qual uma ligao -1,4 entre dois resduos de glicose em suas extremidades no redutoras atacada por um fosfato inorgnico (Pi), removendo o resduo terminal na forma de glicose-1-P esta reao de fosforlise, onde parte da energia da ligao glicosdica preservada pela formao do ster de fosfato, que a glicose-1-fosfato. Um importante cofator na reao da glicognio-fosforilase o piridoxal-fosfato, onde o seu grupo Pi quem promove o ataque (resulta na clivagem) ligao glicosdica. A glicognio-fosforilase vai agindo repetidamente sobre as ligaes -1,4 das extremidades no redutoras at que, ao findar 4 resduos de glicose de um ponto de ramificao, ela pra (a enzima) para sofrer ao de outra enzima, a de desramificao (formalmente chamada de oligo -1,6 a -1,4 glican-transferase). A enzima de desramificao catalisa duas reaes sucessivas ( bifuncional) que removem as ramificaes: primeiro na forma de transferase, removendo um bloco de trs resduos de glicose da ramificao para uma extremidade no redutora prxima, a qual religado por uma ligao -1,4; segundo, na forma de glicosidase, onde o resduo remanescente no ponto de ramificao, em ligao -1,6, ento liberado como glicose livre. A glicose-1-fosfato (glicose livre, produto final da glicognio-fosforilase) convertida em glicose-6-fosfato pela terceira enzima envolvida no processo de glicogenlise, a fosfoglicomutase (catalisa uma reao reversvel) doa um grupo fosforil ao C6 e aceita um grupo fosforil em C1. Quando formada no msculo esqueltico, a glicose-6-P pode entrar na gliclise e servir como fonte de energia para a contrao muscular. Quando no fgado, a degradao de glicognio serve para liberar glicose para o sangue quando o nvel glicmico no mesmo encontra-se diminudo (como entre as refeies), por isso requer a enzima glicose-6-fosfatase presente neste rgo e nos rins. A G6P,

A PP1 (fosforilase--fosfatase) atua sobre o mm em repouso, removendo os grupos fosforil da GPa, convertendo-a em GPb. FIK A DIKA

que formada no citosol, sofre hidrlise da glicose-6-fosfatase na superfcie do lmen do retculo endoplasmtico aps ser transportada para o mesmo atravs de um transportador especfico T1. Acredita-se que os produtos resultantes, Pi e glicose sejam transportados de volta para o citosol por transportadores tambm especficos, o T2 e T3, sendo que a glicose deixa o hepatcito por um outro transportador, o GLUT2 presente na membra plasmtica. Os msculos e tecido adiposo no podem converter glicose-6-P em glicose atravs da degradao de glicognio porque no possuem a enzima glicose-6-fosfatase; portanto, estes tecidos no fornecem glicose para o sangue. REGULAO DA GLICOGNIO-FOSFORILASE: esta enzima no msculo esqueltico existe em duas formas interconversveis: glicognio-fosforilase a, cataliticamente ativa, e glicognio-fosforilase b, menos ativa. A GPb predomina no mm em repouso, mas que numa atividade muscular intensa, a adrenalina capaz de converter a GPb em GPa, sua forma mais ativa. Ainda h a atuao do glucagon na ativao da GPb em GPa, sendo o local desta converso nos hepatcitos e no nos micitos. Como ocorre? Em sntese, o glucagon/adrenalina liga-se a um receptor proteico especfico na membrana plasmtica dos hepatcitos/micitos, estimulando a protena Gs, que atravs de uma conformao proteica, sua subunidade liga-se a adenilato ciclase, que converte ATP em cAMP, que por sua vez ativa protenas-quinases (mais especificamente PKA), que atravs de tantas outras cascatas de sinalizaes vai ativando e/ou desativando, por fosforilao, outras molculas. A PKA ativa ser responsvel pela fosforilao da fosforilase-b-quinase, que catalisa e fosforila os resduos presentes nas duas subunidades idnticas da glicogniofosforilase, ativando-a e estimulando, desta forma, a degradao de glicognio. Esse resultado no msculo corresponde ao combustvel para a gliclise sustentar a contrao muscular para a resposta de luta ou fuga sinalizada pela adrenalina. No fgado, a degradao do glicognio age contra a baixa glicose sangunea sinalizada pelo glucagon, liberando glicose. No msculo ocorre regulao da glicognio-fosforilase por modificaes covalentes. O Ca2+, que o sinal para a contrao muscular, liga-se fosforilase-b-quinase deixandoa em sua forma mais ativa, que a fosforilase-a-quinase, pela ao da calmodulina. O acmulo de cAMP devido contrao vigorosa no msculo, resultado da degradao de ATP, se liga a PKA ativando-a, acelerando a liberao da glicose-1-P a partir do glicognio. Quando os nveis de ATP esto normais, o ATP bloqueia o stio alostrico para converso em cAMP, causando a inativao da fosforilase-quinase. No fgado, a glicognio-fosforilase regulada hormonalmente. Aqui, a forma desfosforilada totalmente inativa. glicose no sangue, o glucagon ativa a fosforilase-b-quinase, convertendo-se em sua forma mais ativa, a fosforilase-aquinase, que d incio a liberao da glicose para o sangue. Quando os nveis de glicose esto normalizados, a glicose entra nos hepatcitos ligando-se a um stio alostrico inibitrio da fosforilase a. O stio alostrico para a glicose permite a glicognio-

Glicognio-fosforilase a ou b (GPa ou denominada sendo GPb) est posteriormente como fosforilase a ou b. FIK A DIKA

fosforilase heptica atuar como seu prprio sensor de glicose e responder adequadamente s alteraoes na glicose sangunea.

MECANISMO DE CASCATA DA AO DA ADRENALINA E DO GLUCAGON Tanto a adrenalina nos micitos quanto o glucagon nos hepatcitos ligam-se a receptores especficos de superfcie e ativam uma protena de ligao a GTP, Gs. Esta protena quando ativada provoca uma elevao na [cAMP], mediante converso do ATP em cAMP pela adenilato ciclase, o que ativa PKA. Isto inicia uma cascata de fosforilaes; PKA ativa a fosforilase-b-quinase, que ativa a gligognio-fosforilase. Sendo que nos micitos, para que a PKA possa ativar a fosforilase-b-quinase que se encontra inativa nessas clulas, h necessidade de [Ca2+]. Na forma de GPa ativa, o [cAMP] nos micitos permite a posterior degradao de glicognio em glicose-1-P, enquanto que nos hepatcitos a forma ativa de GPa j encaminha para a degradao de glicognio em glicose. Tais caractersticas causam amplificao do sinal inicial. A degradao de glicognio decorrente fornece glicose, que no micito pode suprir o ATP (via gliclise) para a contrao muscular e no hepatcito liberada para o sangue para se opor glicose sangunea baixa.

REVIEW ~ TRS FORMAS DE REGULAO DA GLICOGNIO-FOSFORILASE 1) Alostrica; 2) Modificao Covalente; 3) Hormonal; A regulao alostrica d-se da seguinte forma (resumidamente, sem detalhes): 1) A adrenalina une-se ao seu receptor especfico; 2) O receptor ocupado causa troca do GDP ligado protena Gs (estimulatria e neste caso inativa) por GTP, ativando a Gs; 3) A subunidade da Gs move-se at a adenilato ciclase, ativando-a; 4) A adenilato ciclase catalisa a formao de cAMP a partir de ATP; 5) O cAMP ativa a PKA; 6) A fosforilao das protenas celulares pela PKA causa resposta celular adrenalina; 7) Quando ocorre a degradao do cAMP, no h ativao da PKA (pela ao da enzima fosfodiesterase, um nucleotdeo cclico). GLICOGNSE Corresponde sntese de glicognio, que ocorre em quase todos os tecidos animais, mas mais importante no fgado e no msculo esqueltico. A condensao de um nucleosdeo-trifosfato com uma hexose-1-fosfato para formar um nucleotdeo de acar tem uma pequena variao de energia livre positiva, mas a reao libera pirofosfato (PPi) que rapidamente hidrolisado pela pirofosfatase inorgnica, reao esta que fortemente exergnica. O ponto de partida para a sntese de glicognio a glicose-6-P: a primeira reao a da glicoquinase no fgado ou hexoquinase em tecidos perifricos que converte a glicose livre na presena de ATP em glicose-6-P + ADP.

Para dar incio sntese do glicognio, a fosfoglicomutase transforma glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato. O produto da ao da fosfoglicomutase, a glicose-1-P convertida na presena de UTP (nucleotdeo carreador da glicose para a sntese de glicognio) pela ao da UDPglicose-pirofosforilase a UDP-glicose (um nucleotdeo de acar) + PPi. O UDP formado convertido de volta a UTP pela enzima nucleosdeo difosfato quinase (UDP + ATP UTP + ADP). UTP perde 2Pi UMP. O UMP por sua vez pega o Pi da glicose-1-P e transforma-se em UDP-glicose (UDPG), atravs da ao enzimtica da UDPG pirofosforilase. Quando ocorre a formao de UDPG a partir da juno do UMP com o grupo fosforil da glicose, este apresenta consigo o grupamento pirofosfato (PPi), que sofre ao de uma enzima denominada de pirofosfatase inorgnica, transformando o PPi em 2 molculas de fosfato inorgnico 2Pi (processo irreversvel). A insulina, um hormnio anablico, importante por aqui: seu aumento acarreta o aumento da sntese de glicognio, que faz com que ocorra a ativao da enzima glicognio sintase em seu stio alostrico. A glicognio sintase transfere o resduo glicosil ativado de UDPG para o C4 de um resduo da cadeia de glicognio em crescimento para formar nova ligao glicosdica do grupo hidroxilado C1 do acar ativado. A glicognio sintase no forma as reaes glicosdicas -1,6, quem as forma a glicosil4,6-transferase (a enzima de ramificao). Ramificao: uma vez formada uma cadeia com pelo menos 11 resduos, uma enzima ramificadora remove um bloco de cerca de 7 resduos e transfere para a outra cadeia para produzir ligao -1,6. Resduos adicionais de glicose podem ser ligados nova ramificao pela glicognio-sintase. O efeito biolgico da ramificao tornar a molcula mais solvel e aumentar o nmero de stios acessveis glicognio-fosforilase e glicognio-sintase, as quais agem somente nas extremidades no redutoras. A glicogenina uma protena iniciadora ou primer necessrio para a sntese de glicognio, assim como a enzima que catalisa essa montagem. Assim, s ocorre ao da glicognio sintase caso aja previamente a atuao da glicogenina. Esta enzima capaz de se auto glicosidar, ou seja, forma uma cadeia de resduos glicosil nela mesma com ligaes -1,4. A glicogenina catalisa duas reaes diferentes: o ataque inicial pelo grupo hidroxlico da Tyr194 sobre o C1 da parte glicosil da UDP-glicose resulta em um resduo de Tyr glicosilado. O C1 de outra molcula de UDP-glicose agora atacado pelo grupo hidroxlico do C4 da glicose terminal, e essa sequncia se repete at formar uma molcula nascente de glicognio com oito resduos de glicose unidos por ligaes glicosdicas -1,4. FORMA HEPTICA O fgado responsvel por sintetizar, armazenar e degradar o glicognio, alm de manter estveis as taxas de glicemia. A ocorrncia de uma disfuno heptica devido ao depsito de glicognio com hepatomegalia e hipoglicemia.