AVANCES EN TERAPU T ICA Frmacos inotrpicos y vasoactivos J.

Balcells

Avances en teraputica

Frmacos inotrpicos y vasoactivos

JOAN BALCELLS
Servicio de Cuidados Intensivos Peditricos. Hospital Materno-Infantil Vall dHebron. Barcelona. Espaa. jbalcell@vhebron.net

Puntos clave
El tratamiento del fracaso circulatorio puede dividirse en: optimizacin de la precarga cardaca y soporte farmacolgico de la circulacin. Debe procederse de forma secuencial y corregir primero la precarga cardaca para considerar despus el empleo de frmacos de accin cardiovascular. Desde el punto de vista clnico no se ha conseguido evidenciar ningn beneficio del empleo de dopamina a dosis bajas ( 5 g/kg/min) como profilaxis o tratamiento de la disfuncin renal. La milrinona es til en pacientes peditricos sometidos a ciruga cardaca como profilaxis del sndrome de bajo gasto cardaco postoperatorio. El inters del empleo de la vasopresina en el shock sptico es debido a que, en esta situacin, sus concentraciones plasmticas estn disminuidas y adems existe una hipersensibilidad a sus efectos presores. El levosimendn ha demostrado ser til para mejorar la hemodinmica, los sntomas y la supervivencia tanto de pacientes afectados de bajo gasto cardaco de cualquier etiologa como de pacientes afectados de infarto miocrdico agudo con clnica de insuficiencia cardaca.

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La obtencin y el transporte de oxgeno a los tejidos es una de las funciones vitales de nuestro organismo. Los principales encargados de dicha funcin son los sistemas respiratorio, cardiovascular y hematopoytico (serie roja) (tabla 1). La disfuncin del sistema cardiovascular, por su papel central en el transporte de oxgeno, con frecuencia implica una situacin de riesgo vital, bien sea potencial o inminente. El enfoque teraputico de la disfuncin del sistema cardiovascular debe incluir la valoracin de la funcin respiratoria, el contenido de hemoglobina de la sangre y el anlisis de qu aspectos de la funcin cardiocirculatoria deben modificarse. El tratamiento especfico del fracaso circulatorio puede dividirse en 2 apartados: optimizacin de la precarga cardaca y soporte farmacolgico de la circulacin. Desde un punto de vista racional, debe procederse de forma secuencial y corregir primero la precarga cardaca para considerar despus el empleo de frmacos de accin cardiovascular; ahora bien, en mltiples ocasiones la gravedad del cuadro clnico obliga a intervenir simultneamente sobre la precarga y sobre los otros determinantes de la funcin cardiocirculatoria. Sin embargo, el empleo de frmacos inotrpicos o vasoactivos sin atender al estado de la volemia puede llevar no slo al fracaso teraputico, sino generar iatrogenia potencialmente fatal. El abanico de frmacos de accin cardiovascular es amplsimo, y esta revisin se limitar a aquellos de uso intravenoso con indicacin en cuadros agudos.

fundamentalmente inotrpico especialmente indicado en situaciones que cursen con disfuncin sistlica aislada. La adrenalina encuentra su aplicacin principal en la reanimacin cardiopulmonar, tanto en nios como en adultos. En nios, sin embargo, con frecuencia se emplea como intropo de segunda lnea cuando la respuesta a la dopamina o la dobutamina se considera insuficiente. La isoprenalina, por su accin especialmente crontropa, queda limitada al tratamiento farmacolgico de la bradicardia que cursa con deterioro hemodinmico. La dopexamina es un nuevo simpaticomimtico diseado como inodilatador (inotrpico y vasodilatador), pero que ha despertado ms inters como frmaco potencialmente capaz de mejorar la perfusin esplcnica en pacientes adultos sometidos a ciruga de alto riesgo o en pacientes crticos2. En los primeros, parece tener un efecto positivo sobre la perfusin esplcnica y/o renal, pero no existen datos concluyentes para establecer recomendaciones para su uso clnico. En los segundos no se ha demostrado que la dopexamina tenga ningn efecto positivo sobre la perfusin esplcnica o renal. La experiencia en nios es escasa, sin estar establecidas sus indicaciones clnicas en pacientes peditricos3-5.

Inhibidores de la fosfodiesterasa III

En los ltimos aos, varios inhibidores de la isoenzima III de la fosfodiesterasa (amrinona, milrinona, enoximona) se han incorporado al tratamiento del sndrome de bajo gasto cardaco. Su accin est mediada por la inhibicin de la degradacin del adenosinmonofosfato cclico intracelular. Slo la milrinona ha con-

Simpaticomimticos
Los frmacos simpaticomimticos de accin cardiovascular se agrupan desde el punto de vista qumico en: a) catecolaminas endgenas, como la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina; b) catecolaminas sintticas, como la isoprenalina y la dobutamina, y c) simpaticomimticos no catecolamnicos, como la dopexamina. El tipo de receptor sobre el que actan y el efecto farmacolgico predominante quedan reflejados en la tabla 2. El rango de dosis queda recogido en la tabla 3. La dopamina es probablemente el intropo ms empleado. Aunque desde el punto de vista farmacolgico se distinguen distintas acciones segn la dosificacin empleada, desde el punto de vista clnico no se ha conseguido evidenciar ningn beneficio del empleo de dopamina a dosis bajas ( 5 g/kg/min) como profilaxis o tratamiento de la disfuncin renal1. La dobutamina es un frmaco Tabla 1. Determinantes del transporte de oxgeno

Tabla 2. Farmacodinmica de los simpaticomimticos

Frmaco Mecanismo dp/dt FC VC VD

Dopamina Dobutamina Dopexamina Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol

DA1,1,1,2 1, 2 2, DA1 1, 2, 1 1, 1 1, 2

+++ +++ ++ +++ + +

+ ++ + ++ + +++

++++ +++ ++++

+ ++ ++

dp/dt: contractilidad miocrdica; FC: frecuencia cardaca; VC: efecto vasoconstrictor; VD: efecto vasodilatador.

Tabla 3. Dosificacin de los simpaticomimticos

Contenido arterial de oxgeno

Funcin respiratoria Hemoglobina

Gasto cardaco

Frmaco

Dosis

Dopamina Dobutamina Dopexamina Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol

2,5-20 g/kg/min 5-30 g/kg/min 0,5-6 g/kg/min 0,05-2 g/kg/min 0,05-2 g/kg/min 0,05-1 g/kg/min

Precarga Contractilidad Poscarga Frecuencia cardaca

Presin de perfusin tisular

Presin arterial

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solidado su posicin, dado que, con efectos farmacolgicos similares, es compatible con ms frmacos en el punto de inyeccin y presenta menor incidencia de efectos adversos. Sus efectos hemodinmicos consisten en un aumento del gasto cardaco, reduccin de las resistencias vasculares sistmicas y pulmonares, as como reduccin de las presiones de llenado ventricular. Tambin se le han atribuido propiedades beneficiosas respecto a la relajacin ventricular (efecto lusotrpico). Recientemente se ha validado su uso en pacientes peditricos sometidos a ciruga cardaca como profilaxis del sndrome de bajo gasto cardaco postoperatorio empleada a dosis de 0,75 g/kg/min6.

Prostaglandinas
La prostaglandina E1 es un frmaco imprescindible en el manejo de recin nacido afectado de cardiopata congnita. Su empleo (a dosis de 10 a 100 ng/kg/min) para mantener el conducto arterioso permeable es crucial para la estabilizacin preoperatoria de los nios afectados de cardiopatas en las que la circulacin sistmica o la pulmonar son dependientes de la permeabilidad del ductus. El epoprostenol en infusin continua y sus anlogos (iloprost inhalado) son frmacos de referencia en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria. Ambos frmacos han demostrado su eficacia en ensayos clnicos7-9 y son de eleccin en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria que no responde a los tests de vasodilatacin.

tuacin, sus concentraciones plasmticas estn disminuidas y adems existe una hipersensibilidad a sus efectos presores10. As, en el shock sptico refractario a expansin de la volemia y catecolaminas, la vasopresina puede potenciar la vasoconstriccin por una va de activacin celular alternativa. La terlipresina es un anlogo sinttico no selectivo de la vasopresina con una afinidad por los receptores V1 algo superior a la de la vasopresina. Su vida media es de unas 6 h, lo que permite su administracin en bolo. Hasta ahora, los datos que existen sobre el empleo de vasopresina o sus anlogos en el shock sptico deben considerarse preliminares pero esperanzadores. La terlipresina se ha ensayado a dosis de 0,02 mg/kg en pacientes peditricos con shock sptico, con resultados positivos desde el punto de vista de respuesta cardiovascular11.

Sensibilizadores al calcio
El levosimendn es un nuevo frmaco que pertenece a la familia de los sensibilizadores al calcio. Su actividad intropa positiva est mediada por un cambio conformacional de la troponina C que la hace ms sensible a los cambios en la concentracin intracelular de calcio (tabla 5). De este modo, dado que no incrementa la concentracin intracelular de calcio, sino la sensibilidad de la troponina C a l, es capaz de inducir un incremento de la contractilidad miocrdica sin aumentar el consumo miocrdico de oxgeno. No interfiere, sin embargo, con la funcin diastlica, ya que la afinidad del levosimendn por la troponina C es dependiente de las concentraciones de calcio intracelular, las cuales diminuyen durante la distole. El levosimendn es adems vasodilatador por su efecto sobre los canales K+ dependientes de la ATPasa. El efecto neto es un incremento del volumen del latido y del ndice cardaco sin incremento del consumo miocrdico de oxgeno ni interferencia con la funcin diastlica12. La vida media de levosimendn es de 1 h, pero se metaboliza a un compuesto activo (OR-1896) que tiene una vida media de 70-80 h y posee la misma actividad que el levosimendn. As, cabe esperar un efecto prolongado del frmaco una vez terminada su infusin13. El levosimendn ha demostrado ser til para mejorar la hemodinmica, los sntomas y la supervivencia tanto de pacientes afectados de bajo gasto cardaco de cualquier etiologa14 como de pacientes afectados de infarto miocrdico agudo con clnica de insuficiencia cardaca15. El rango de dosis empleado en pacientes Tabla 5. Sensibilizadores al calcio: acciones del levosimendn
Estabiliza el cambio conformacional de la troponina C unida al calcio Accin dependiente de la concentracin de calcio Acta durante la sstole ventricular No incrementa el calcio intracelular No hay sobrecarga celular de calcio durante la distole Apertura de canales de potasio dependientes de la adenosintrifosfato Vasodilatacin
Ca++: calcio. K+: potasio. ATP: adenosin-monofosfato. 48

Agonistas de la vasopresina
La vasopresina (hormona antidiurtica) es un nonapptido producido en el hipotlamo y secretado a la circulacin sistmica desde la neurohipfisis. La vida media plasmtica es de 5-15 min. Sus principales acciones fisiolgicas son la retencin de agua en el rin y la contraccin del msculo liso vascular. Cada una de estas acciones se realiza a travs de la activacin de receptores especficos (tabla 4): los receptores V1 estn localizados en el msculo liso vascular y los receptores V2 se encuentran en la superficie basolateral de las clulas del tbulo contorneado distal y tbulo colector. El inters del empleo de la vasopresina en el shock sptico es debido a que, en esta siTabla 4. Receptores de la vasopresina
Receptores Localizacin y funcin

Receptores V1

Localizados en el msculo liso vascular Movilizacin del Ca++ intracelular Vasoconstriccin

Receptores V2

Localizados en el tbulo contorneado distal y tbulo colector Reclutamiento de acuaporina 2 Reabsorcin de agua

Receptores V3

Localizados en la adenohipfisis e islotes pancreticos Generacin de NO y GMPc Molulacin de la secrecin de ACTH

Ca++: calcio; NO: xido ntrico; GMPc: guanosinmonofosfato clclico; ACTH: corticotropina.

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adultos oscila entre dosis de carga de 6-24 g/kg e infusiones de 0,1-0,4 g/kg/min. En pediatra existen escasos datos que indican que el perfil farmacocintico en nios es similar al de los adultos, pero es posible que sea ms apropiado ajustar la dosificacin en nios en relacin con la superficie corporal en lugar del peso16.

5.

6. 7.

8.

Bibliografa
10. 11.

9.

Importante

Muy importante

Metaanlisis Ensayo clnico controlado

12. 13.

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Bibliografa recomendada
Marik PE. Low-dose dopamine: a systematic review. Intensive Care Med. 2002;28:877-83. Mutlu GM, Factor P. Role of vasopressin in the management of septic shock. Intensive Care Med. 2004;30:1276-91.

El autor realiza una revisin sistemtica de la evidencia existente en relacin con el empleo de dopamina a dosis bajas como prevencin y/o tratamiento de la disfuncin renal aguda. Sus conclusiones son relevantes para la prctica clnica dada la gran difusin que dicha indicacin ha tenido y an tiene en algunas unidades de crticos.
Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, Kulik TJ, Nelson DP, Chang AC, et al. Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation. 2003;107:996-1002.

Amplia revisin de la fisiologa de la vasopresina, de la fisiopatologa del shock sptico en relacin con la vasopresina, de la evidencia clnica de su utilidad en dicha situacin y de las posibles precauciones o contraindicaciones para su empleo.
Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202.

ste es uno de los escasos ensayos clnicos que existen sobre el uso de frmacos vasoactivos en pacientes peditricos. Se estudia el empleo de milrinona de forma profilctica en 238 nios sometidos a ciruga cardaca y se demuestra su utilidad en la prevencin del sndrome de bajo gasto cardaco postoperatorio.

Ensayo clnico en pacientes adultos que compara el empleo de levosimendn frente a dobutamina en el tratamiento del sndrome de bajo gasto cardaco. Incluye a 203 pacientes y demuestra que las ventajas tericas del levosimendn tienen su traduccin en la aplicacin clnica de dicho frmaco.

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