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ANSIOLTICOS, SEDANTES E HIPNTICOS BENZODIAZEPINAS

INTRODUCCION
Las BZD estn entre las medicinas ms corrientemente prescritas en el mundo. En el ao 1985, se prescribieron 61 millones de recetas en los Estados Unidos (4% de todas las prescripciones), encontrndose seis BZD entre los 25 productos ms prescritos. La primera usada con fines ansiolticos fue el Clordiazepxido. Actualmente se han llegado a sintetizar casi 200 BZD, y en el mercado existen alrededor de 50. FARMACOQUIMICA: Se denomina BZD a un ncleo qumico bsico a partir del cual, por sustituciones en las posiciones 1, 4 y 5, se obtienen una serie de frmacos derivados con propiedades ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes y/o relajantes musculares. Triazolam D SOMESE Amp x 5, 15 y 50 mg Tab x 0,125 y 0,25 mg

BZD PREPONDERANTEMENTE ANTICONVULSIVANTE Clonazepa RIVOTRIL Comp x 0,5 y 2 mg n Gts oral x 2,5 mg/ml

BZD PREPONDERANTEMENTE RELAJANTE MUSCULAR Tetrazepan MYOLASTAN Comp x 50 mg

CLASIFICACION DE BZD
1. Segn el producen: BZD ANSIOLITICAS Bromazepan Lorazepan Bentazepan Alprazolam Cloxazolam Ketazolam efecto preponderante que

FARMACOCINETICA:
Se absorben bien por V.O. alcanzando picos plasmticos entre los 30 minutos y las 8 horas. Tienen metabolismo heptico (solicitar pruebas hepticas previas). Aunque pueden provocar induccin enzimtica, este efecto es de poca significancia clnica en humanos. Alta biodisponibilidad y liposolubilidad. Atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica por su alta liposolubilidad Usar por va I.V. en casos muy especficos. En caso de va I.M., utilizar el msculo deltoides; las nicas BZD que tienen una absorcin predictible por esta va son el Midazolam y el Lorazepam. En sujetos obesos o en ancianos su actividad puede prolongarse por la unin a tejido graso y disminucin del metabolismo heptico respectivamente. Son frmaco depresores selectivos del SNC.

PREPONDERANTEMENTE LEXOTAN , ANSIUM ATIVAN TIADIPON A ALPAZ, XANAX TOLESTAN ATENUAL , SEDATIVA L TRANXENE Tab x 3 y 6 mg Tab x 1 y 2 mg Tab x 25 mg Tab x 0,25, 0,5 y 1 mg Comp x 1 y 2 mg Comp x 30 mg

ACCION FARMACOLOGICA:
Cps x 5 y 10 mg Comp x 10 y 20 mg

Clorazepato Clordiazepox ido Clobazam

MECANISMO DE ACCION
Facilitan la transmisin gabargica y disminuyen el recambio de algunos neurotransmisores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina y dopamina, lo que contribuye a su efecto sedativo y ansioltico. Al incrementar la actividad del receptor de BZD (sitio-w), estrechamente en contacto con el complejo inico GABAA, permiten una mayor activacin de los canales de Cl- por el GABA, permitiendo que el ion fluya al interior de la membrana, inhibiendo la excitabilidad neuronal. Los receptores de BZD son de dos tipos: w1 y w2.

FRISIUM, URBADAN

BZD PREPONDERANTEMENTE HIPNOTICAS Flunitrazepan ROHYPNO Comp x 1 mg L Lormetazepa BIDORMIL Comp x 1 y 2 mg n Estazolam SEDAREST Tab x 2 mg Midazolam DORMONI Comp x 15 mg,

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Los w1, son los ms comunes en el cerebelo y corteza cerebral y participan en la mediacin del sueo. Los w2 influyen en la cognicin, memoria y control motor. Se hallan principalmente a nivel de la corteza (accin anticonvulsivante), hipocampo y amgdala (accin ansioltica), y en menor cantidad en el tlamo y base del cerebro (accin sedativa). ltimamente se ha estado trabajando en el desarrollo de agonistas parciales que posean efectos ansiolticos, pero sin sedacin ni sndrome de abstinencia como es el caso del Abecarnil.

simptica protegiendo al paciente de la arritmia cardaca sbita). Agitacin de cualquier naturaleza (mana, psicosis...), Lorazepam I.M., Clonazepam. Laxitud muscular A dosis convencionales no producen efectos importantes en el sistema cardiorespiratorio; incluso en sobredosis suelen ser seguras y no producen marcada depresin respiratoria (por el incremento compensatorio del volumen corriente) siempre y cuando no se combinen con otros depresores del SNC como el alcohol. La depresin respiratoria y/o hipotensin y taquicardia se presentan ms que todo con dosis preanestsicas de Midazolam, especialmente si se combina con grandes dosis de Fentanilo. Disminucin de la agudeza mental y de las habilidades motoras (Las BZD se asocian a un riesgo 4.9 veces mayor de accidentalidad automotriz que el de los sujetos controles) Agitacin paradjica (Diazepam, Clordiazepxido) Sedacin, somnolencia Potenciacin de los efectos de barbitricos o alcohol o antidepresivos. Fotosensibilidad (visin borrosa) Despertar prematuro con insomnio de rebote (Triazolam, Midazolam). Ataxia con dosis altas o en ancianos y mayor riesgo de cadas (el riesgo se incrementa en 1.8 veces). Pueden ser teratognicas (paladar hendido) Alergias cutneas y cefaleas La amnesia antergrada (relacionada con aspectos biogrficos) se presenta 1 a 3 horas despus de la toma de BZD de accin corta principalmente como en el caso del Triazolam por compromiso de la transferencia de datos a las reas corticales hipocmpicas donde son almacenados (memoria episdica), sin compromiso de la memoria inmediata, ni de la retrgrada. Presentan menor riesgo de abuso y dependencia que los barbitricos. Sndrome de apnea obstructiva del sueo Miastenia gravis Insuficiencia respiratoria Hepatopata (disminuir la dosis). Insuficiencia renal (disminuir la dosis en un tercio por disminucin de la albmina). Glaucoma Embarazo y lactancia (Categora D) Menores de 18 aos (?) Est demostrado que los alcohlicos y sus parientes cercanos tienen un mayor riesgo de abuso de BZD (tolerancia cruzada) y por ello debe evitarse la prescripcin de estos

RAM

EFECTO FARMACOLOGICO:
Segn el tipo de BZD empleada pueden producir efecto: ANSIOLITICO: Son frmacos que reducen los diversos estados de hiperexcitacin nerviosa (tensin, ansiedad, angustia), sin mayor o ninguna tendencia al sueo. HIPNTICO: Son frmacos que inducen un estado de sueo semejante al natural, es decir, reversible ante determinados estmulos externos. ANTICONVULSIVANTE: Son frmacos que suprimen o inhiben las convulsiones de diversos orgenes, entre ellos la epilepsia. RELAJANTE MUSCULAR: Son frmacos que relajan la musculatura esqueltica indicndose en las contracturas e hipertona muscular.

INDICACIONES
Ansiedad generalizada (BZD de vida media intermedia o larga y de inicio de accin rpido). Ansiedad anticipatoria en Trastorno de pnico (Alprazolam, Clonazepam, Lorazepam, Diazepam). Ansiedad por retirada del respirador Reaccin aguda al estrs Induccin y/o mantenimiento del sueo (en insomnio por ansiedad, con BZD de vida media corta y de rpido inicio de accin; tambin tiles en pesadillas, terrores nocturnos y sonambulismo por la disminucin de la fase 4). Preanestesia y postquirrgicos Sndromes convulsivos (epilepsia) y status epilptico (Diazepam) Relajantes musculares (Diazepam,) Alcoholismo agudo (fase de abstinencia) Sndromes dolorosos de corta duracin Enfermedades psicosomticas (colon irritable) Endoscopias, cateterismos Agitacin senil psicomotriz Delirium (como auxiliar de los antipsicticos : Diazepam, Clordiazepxido o Lorazepam I.V.) Reacciones distnicas agudas o mioclnicas (Diazepam, Clonazepam). Infarto agudo del miocardio, Diazepam, 2-10 mg, 2 a 4 veces al da (disminuye la excitacin

CONTRAINDICACIONES

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psicofrmacos en tales pacientes.

POSOLOGIA
Para iniciar tratamiento, dar la mitad de la dosis promedio e ir incrementando en un 25% la dosis cada 2 das hasta la mejora. Revisar cada 2 a 4 meses. Para suspender, disminuir el 25% cada 3 das. La interrupcin brusca puede dar ataxia, parestesias, depresin, insomnio, despersonalizacin e incremento de la sensibilidad a estmulos. Por todo lo anterior, deben darse las dosis ms bajas posibles, evitando utilizarlas como hipnticos por ms de 10 noches y como ansiolticos por ms de 5 semanas, en especial si se utiliza Alprazolam, Triazolam o Lorazepam y en pacientes con Trastorno de pnico (uso crnico) o con trastorno de personalidad pasivoagresiva, histrinica, somatoforme o astnica.

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CLASIFICACION DE BZD Las BZD son clasificadas en tres grupos segn la duracin de su accin. Se mencionarn slo aspectos no contemplados en los apartes anteriores: 1. DE ACCIN CORTA: Son las BZD que ms posibilidad tiene de desarrollar sndrome de abstinencia. Su vida media en promedio es inferior a 5 horas; suelen implicarse en intentos suicidas y poseen metabolitos activos. TRIAZOLAM Farmacocintica: (vida media = 3-8 h). Farmacodinamia: Rpido inicio de accin; no altera el sueo REM; disminuye la fase 4, pero incrementa el tiempo total de sueo disminuyendo el nmero de despertares durante el mismo. Indicaciones: Hipntico. Preanestsico. Dosis: 0.125-0.5 mg/da Precaucin: Mayores reacciones paradojales (insomnio de rebote) y amnesia antergrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol o Itraconazol debido a la competicin enzimtica (CYP3A) que podra conducir a un incremento de los niveles plasmticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardacas (Varhe et al., 1994). MIDAZOLAM Indicaciones: Hipntico potente, preanestsico. Dosis: 3.25-15 mg/da; 0.15-0.2 mg/kg (nios) Precaucin: Puede dar amnesia antergrada. No debe darse concomitantemente con Ketoconazol, Itraconazol o Rifampicina debido a la competicin enzimtica (CYP3A3/4) que podra conducir a un incremento de los niveles plasmticos de los azoles y por ende a un alto riesgo de arritmias cardacas o a la disminucin significativa de los niveles plasmticos y del efecto teraputico de la BZD por la administracin de Rifampicina concomitante. 2. DE ACCIN INTERMEDIA: Tienen una vida media promedio de 6 a 12 horas. Oxazepam Farmacocintica: Inicio de accin lento Indicaciones: Ansioltico; de eleccin en ancianos y pacientes con trastornos renales o hepticos.

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Dosis: 30-60 mg/da en 3 tomas. Lorazepam Indicaciones: Ansioltico potente; puede ser til en Trastorno de pnico; seguro en ancianos, nefrpatas y hepatpatas, pero presenta grandes riesgos de sndrome de abstinencia. Dosis: 0.5-6 mg/da (2 mg) V.O. o S.L. (0.05 mg/kg/da). Mximo 10 mg I.M. (absorcin rpida constante = 1.5 horas) o I.V. Alprazolam Indicaciones: Trastorno de pnico (solo o asociado) (Chouinard et al., 1982 ; Ballenger et al., 1988 Schweizer et al., 1988 ; Charney & Woods, 1989); ansioltico potente (Munjack et al., 1989); ansiedad asociada con sntomas depresivos (sensibiliza los receptores 5-HT2) (Hoehn-Saric et al., 1988). Dosis: En ansiedad, 0.25-0.5 mg 3 veces / da; en trastorno de pnico, 1.5-6 mg/da (mximo 8 mg) divididos en 3 a 4 tomas. Precauciones: Debido a su metabolismo por la CYP3A3/4, debe tomarse con precaucin en pacientes que reciben concomitantemente Ketoconazol, Terfenadina, macrlidos o Nefazodone. Temazepam Indicaciones: Hipntico con sedacin residual mnima (leve en las maanas). Imita el sueo fisiolgico y por ello se acerca al hipntico ideal. Dosis: 15-30 mg/da. Flunitrazepam Indicaciones: Hipntico, sedante, preanestsico. Dosis: 1-4 mg/da (mximo 6) por mximo 4 semanas. En ancianos utilizar 0.5 mg. Precauciones: Amnesia antergrada, pero sin sntomas de abstinencia. Clonazepam Farmacodinamia: Efecto GABA modulador al unirse a las subunidades especficas del receptor GABAA. Indicaciones: Hipntico, sedante potente, anticomicial; Trastorno de pnico (solo o asociado) a dosis de 3-6 mg/da; Trastorno bipolar resistente (profilaxis y episodio manaco) a dosis de 2-16 mg/da; Trastorno de Tourette, detoxificacin de BZD, T.O.C., mioclonas nocturnas, agitacin, agresividad (Chouinard et al., 1983) y discinesia tarda. Dosis: 1.5-10 mg/da (mximo 20) en 2 a 3 tomas (iniciar con 0.5 mg c/12 horas) (0.07-1 mg./kg./da). Niveles plasmticos en epilepsia mioclnica = 15-75 ngr./ml. Efectos adversos: Ataxia, sedacin, disfuncin sexual. Precauciones: Evitar su uso concomitante con IMAO's, anticoagulantes y anticonvulsivantes. 3. DE ACCIN PROLONGADA: Vida media promedio de ms de 12 horas (50-120 horas por sus metabolitos). Tienden a acumularse con repetidas dosis, lo que incrementa el riesgo de sedacin diurna y disminucin de concentracin y memoria. Suelen ser de baja potencia. FLURAZEPAM Farmacodinamia: El porcentaje de sueo REM se disminuye, con un incremento en la etapa 2 del NREM y reduccin de la 3 y 4. Indicaciones: Hipntico. Dosis:

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15-45 mg/da (30) Precauciones: Como hipntico, el efecto puede prolongarse en el da. Usar con cuidado en ancianos. Sndrome de retiro menos severo. CLORAZEPATO Indicaciones: Ansioltico Dosis: 20 mg/da (10-50). Precauciones: No usar en pacientes con aclorhidria, ni anemia perniciosa, ni con anticidos. DIAZEPAM Indicaciones: Relajante muscular; en tratamiento de supresin de drogas psicotrpicas. Anticomicial. Ansioltico. Trastorno de pnico (Noyes et al., 1984). Dosis: 5-40 mg/da como ansioltico en 2 a 4 tomas. 10 mg / da como hipntico. La administracin I.M. o I.V. puede repetirse cada 3 a 4 horas; la dosis en nios es de 0.04-0.2 mg / kg. CLORDIAZEPXIDO Farmacocintica: Primera BZD. Metabolitos activos: Desmetildiazepxido (vida media = 10-18 horas); Demoxepam (vida media = 14-95 horas) y Desmetildiazepam. Poco potencial de abuso por inicio lento de accin. Indicaciones: Ansioltico. Se ha descrito alguna utilidad en depresiones ansiosas, asociado a Amitriptilina, 10 mg/da. til en detoxificacin alcohlica. Dosis: 15-100 mg/da. En caso de sntomas de abstinencia severos, 50-100 mg I.V. cada 2 a 4 horas si es necesario. BROMAZEPAM Farmacocintica: Metabolito activo: 3-hidroxibromazepam (vida media mayor de 20 horas). Indicaciones: Ansioltico (sin ser hipntico, ni miorelajante); fobias y agresin (0.15 mg/kg). Dosis: 1.5-12 mg/da QUAZEPAM Farmacocintica: Metabolitos activos: 2-oxoquazepam y N-dealquil-2-oxoquazepam (desalquilflurazepam) (vidas medias = 39 y 73 horas respectivamente). indicaciones: Hipntico Dosis: 7.5-15 mg / da HIPNOTICOS NO BENZODIAZEPINICOS ZOPICLONA Farmacodinamia: Hipntico no BZD del tipo de las ciclopirrolonas que se fija a los receptores BZD w-1 y w-2 del cerebro, con poca somnolencia diurna, similar al placebo e inferior a la producida por el Temazepam. Produce disminucin de la latencia del sueo y de la etapa 1 menor que la producida por BZD (Fleming et al., 1988). Incrementa el tiempo total de sueo, sin afectar la arquitectura de las etapas 3 y 4. Aumenta la latencia del REM y disminuye su duracin (Kim et al., 1993). Efectos adversos: Puede dar trastornos de memoria antergrada durante el primer da de tratamiento. Potencia la accin sedante-hipntica de los barbitricos, alcohol y BZD. No produce sntomas de abstinencia an despus de administraciones superiores a 3 semanas. No afecta la funcin respiratoria central o perifrica. Los efectos adversos ms frecuentemente reportados fueron : Nusea vmito (4.2%), Boca seca (8.4%), Sabor amargo (15.1%).

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Dosis: 3.75-7.5 mg/da (4.5 mg) en la noche. Sin diferencias en su efecto hipntico cuando se compara con Nitrazepam, Flunitrazepam, Triazolam o Temazepam (Wheatley, 1985). ZOLPIDEM Farmacodinamia: Es una imidazopiridina no relacionada con las BZD, pero se une selectivamente a los sitios w-1 de los receptores benzodiacepnicos. No produce tolerancia ni insomnio de rebote e incrementa las fases II, III y IV sin afectar el sueo REM. Sin embargo, un estudio comparativo con Triazolam y Temazepam revel similares efectos sobre el aprendizaje, memoria y ejecucin a estos compuestos. Indicaciones: Insomnio transitorio (mximo por 20 das) y geritrico. Su uso prolongado puede estar asociado a los mismos inconvenientes de las benzodiacepinas. Un estudio comparativo con Alprazolam en 122 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, mostr una menor presentacin de sndromes de abstinencia a dosis de 150 mg./da (divididos en 3 tomas) (p = 0.044). El medicamento en general fue bien tolerado (Frattola et al., 1994). Dosis: 10 a 20 mg en la noche. Precauciones: Puede llevar a sedacin residual al da siguiente y potenciar los efectos sedantes del alcohol. AMOBARBITAL SDICO Farmacocintica: Como todos los barbitricos, se deriva del cido barbitrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina). Se absorbe rpidamente por estmago cuando se administra por va oral. Se metaboliza a nivel heptico por oxidacin, produciendo metabolismos inactivos que se excretan rpidamente por orina. Puede llevar a la induccin enzimtica cuando se administra en forma crnica (Rall, 1993). Farmacodinamia: Incrementa los procesos inhibitorios del SNC mediados por el GABA, con accin sobre el sistema reticular activante mesenceflico. No desplaza a las BZD de su receptor, incrementa su afinidad por el mismo, ya que acta directamente sobre el ionforo de Cl- dependiente de receptores GABAA incrementando la duracin de su apertura (a diferencia de las BZD que incrementan slo la frecuencia de apertura) (Nishino et al., 1995). Disminuye la latencia del sueo, incrementa la etapa 2 y disminuye las etapas 3 y 4. Prolonga adems, la latencia del REM y disminuye el nmero de ciclos y la duracin total del mismo. Indicaciones : Hipntico (actualmente de poco uso para esta indicacin) y preanestsico; induce el sueo en un tiempo de 20-60 minutos, con un efecto que dura unas 4 horas. Puede ser usado parenteralmente para producir una relajacin que facilite la entrevista psiquitrica, para permitir la disminucin del trastorno por experiencias negativas previas y es til en el diagnstico de catatona al conducir a la movilizacin de estos pacientes (McCall et al., 1992). Dosis: 65-200 mg antes de dormir; 6 mg/kg/da en nios. En la forma parenteral (I.M. o I.V.) pueden utilizarse hasta 500 mg. Efectos adversos: Por ser un supresor de la respiracin a nivel del tallo cerebral, puede causar depresin respiratoria fatal a dosis teraputicas en pacientes con apnea del sueo. Se contraindica en pacientes con porfiria, por incrementar la sntesis de porfirina como todos los barbitricos. Se requiere gran precaucin en pacientes con trastornos hepticos por la posibilidad de llevar a una sobredosis. En pacientes consumidores crnicos, la suspensin abrupta puede llevarlos a presentar ansiedad, agitacin, temblor y convulsiones. En caso de sobredosis (10 veces la dosis hipntica usual) la muerte puede ocurrir en un 0.5% a 10% de los casos (Rall, 1993). Puede producir disforia paradjica, hiperactividad y alteracin cognitiva. Como todos los barbitricos, difiere de las BZD en su alto poder adictivo, alto grado de tolerancia y dependencia y su bajo ndice teraputico. Puede afectar el metabolismo de los anticoagulantes, anticonvulsivantes, corticoides, ACTH, estrgenos y progesterona (anticonceptivos orales), antidepresivos heterocclicos. MEPROBAMATO Farmacocintica: Perteneciente a los carbamatos. Baja unin a protenas plasmticas. La vida media inicial se

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incrementa a 24 a 48 horas con la administracin crnica. Farmacodinamia: Causa depresin del SNC ms no anestesia, llevando a suprimir comportamientos en respuesta a eventos adversos previos en animales. Deprime los reflejos espinales polisinpticos ms que los monosinpticos (accin ms selectiva que a de los barbitricos) (Rall, 1993). Tiene propiedades anticonvulsivantes similares a la Etosuximida, pudiendo agravar las convulsiones tnico-clnicas generalizadas. No se conocen receptores especficos para su accin; se postula que puede actuar a travs de la inhibicin del complejo BZD-GABA-ionforo de cloro, pero al parecer su unin al receptor BZD es cinco veces menor de lo requerido para la inhibicin competitiva con las BZD. Otros postulan que la accin central del Meprobamato est asociada con la potenciacin de la liberacin de adenosina endgena, al inhibir su recaptacin; esto explicara los efectos depresores del SNC y de los reflejos espinales. Finalmente, tambin se ha postulado su accin sobre el recambio de noradrenalina a nivel cerebral, disminuyen el estrs asociado al incremento de sta (Cole & Yonkers, 1995). Indicaciones: Ansioltico, comparable a las BZD y superior al placebo (Rickels et al., 1988). Dosis: 400 mg a la hora de acostarse (hipntico); iniciar con 200 - 400 mg / da e incrementar en caso de ser necesario. La dependencia fsica se ha observado con dosis tan bajas como 3200 mg / da. Actualmente se deja como ltimo recurso cuando las BZD u otros ansiolticos han fallado (Cole & Yonkers, 1995). Precauciones: Al formar un bezoar a nivel del estmago, en caso de sobredosis el paciente puede presentar fluctuaciones del estado de conciencia por disolucin del bezoar. La dosis letal es de 12.000 mg (30 tabletas) (Rall, 1993). Mayor riesgo de adiccin que las BZD y los barbitricos. El sndrome de abstinencia se caracteriza por ansiedad, intranquilidad, debilidad, delirium y convulsiones.

BUSPIRONA Farmacocintica: Rpida y completa absorcin por va oral (que disminuye cuando se administra con alimentos) (Mattila et al., 1982). Biodisponibilidad limitada por el primer paso metablico. t.mx = 40-90 minutos. UAP = 95%; vida media = 2.5 (2-11) horas. Inicio de accin de hasta 7 semanas. Tiene metabolismo heptico por hidroxilacin; metabolitos activos: 5-hidroxibuspirona y 1-pirimidilpiperazina [1-PP] (que posee 1/4 de la actividad de la molcula original, pero ms por efecto antagonista a2 noradrenrgico a nivel del locus coeruleus que serotoninrgico, lo que posiblemente contribuye al empeoramiento del trastorno de pnico cuando se administra esta medicacin) (Tollefson et al., 1991). Eliminacin renal: 29-63% y fecal: 18-38% (Eison & Temple, 1986). Farmacodinamia: Agonista de receptores 5-HT1A somatodendrticos en las neuronas serotoninrgicas del rafe medio disminuyendo las tasas de disparo espontneas de stas (Meller et al., 1990), lo que conduce a la disminucin de serotonina y sus metabolitos en el ncleo estriado, el hipocampo y el septum. La Buspirona puede tambin hiperpolarizar clulas piramidales hipocmpicas inhibiendo su disparo. El efecto acumulativo de reduccin de los impulsos serotoninrgicos al hipocampo y reas lmbicas y corticales parece explicar los efectos comportamentales de las azapironas en algunos modelos animales de ansiedad (Taylor, 1989). La Buspirona tiene tambin una moderada afinidad por receptores D2, puede elevar los niveles de prolactina y probablemente de la hormona del crecimiento (Riblet et al., 1982 ; Meltzer et al., 1983). Tiene efectos similares al de los antagonistas del GABA (diferentes a las BZD) (Skolnick & Paul, 1982) e incrementa la actividad de neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus (diferente a las BZD); por lo tanto, tiene poco efecto sobre la funcin psicomotora o cuando se asocia al alcohol, sin producir sndrome de abstinencia, ni dependencia fsica (Moskowitz & Smiley, 1982 ; Mattila et al., 1982 ; Cole et al., 1982); carece de efecto sedante (1/3 menor que las BZD), anticonvulsivante y relajante muscular, al activar la noradrenalina (Riblet et al., 1982 ; Eison & Temple, 1986). Indicaciones: Tratamiento alternativo a las BZD del trastorno de ansiedad generalizada cuando se presenta marcada sensibilidad a los efectos sedativos (con efectos similares al Diazepam, Clorazepato, Alprazolam y Lorazepam) (Goldberg & Finnerty, 1979 ; 1982 ; Feighner et al., 1982 ; Schweizer et al., 1982 ; Rickels et al., 1982 ; 1988), pero es de eleccin en pacientes donde los sntomas

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ansiosos son de tipo cognitivo ms que somtico (siendo en esto muy superior al Diazepam y al Clorazepato) : hostilidad, rabia, preocupacin, dificultad en la concentracin, depresin y fatiga (Rickels et al., 1982 ; Goldberg & Finnerty, 1982) ; o en pacientes ansiosos con enfermedades pulmonares [Buspirona ha sido dada a pacientes con apnea del sueo con una disminucin significativa en el nmero de apneas por hora y mejora en todas las medidas de sueo (Mendelson et al., 1991) y no deprime la respuesta ventilatoria hipercpnica (al CO2) como si lo hace el Diazepam] (Rapoport et al., 1991). A pesar de la adecuada sustentacin de la eficacia de la Buspirona como ansioltico en numerosos estudios controlados, para muchos clnicos sigue existiendo la duda sobre si el frmaco es igual de eficaz a las BZD. Esto posiblemente se debe al progresivo inicio de su actividad (debe esperarse la respuesta en un perodo de 3 a 4 semanas (Pecknold et al., 1989)), a que su eficacia es dependiente de la dosis (la cual debe ser titulada hasta llegar a niveles de 20 mg./da como mnimo) y a que el paciente tiene poca adherencia a un tratamiento en el que se requieren varias tomas al da. Sin embargo, el trastorno de ansiedad generalizada es de curso crnico y recurrente, lo cual exige una terapia prolongada en la mayora de los casos con el consabido riesgo de abuso o adicin a las BZD y de un sndrome de abstinencia ante la suspensin abrupta, lo cual no ha sido evidenciado con Buspirona. Un estudio muestra que un 65% pacientes que fueron asignados al grupo de Clorazepato seguan experimentando la necesidad de consumir el ansioltico al cabo de 40 meses, versus ningn paciente asignado al grupo de Buspirona (Feighner, 1987 ; Rickels & Schweizer, 1990). Puede usarse concomitantemente con BZD en casos resistentes, insomnio severo y al inicio, mientras se logra la respuesta a la Buspirona (Udelman & Udelman, 1990), pero teniendo en cuenta que la respuesta subjetiva a la Buspirona en estos pacientes ser menos favorable que la de aquellos que nunca han recibido BZD. La eficacia de la Buspirona puede incrementarse con el tiempo; un estudio abierto a largo plazo en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, mostr incremento de la mejora clnica de un 50% a los 3 meses a un 70% a los 6 meses, aunque con una tasa de recadas elevada (Feighner, 1987); sin embargo, la suspensin del medicamento puede no requerir adicin de otras sustancias o su reiniciacin hasta por varias semanas (Rickels et al., 1988). Por el efecto noradrenrgico de su metabolito activo, la 1-pirimidinilpiperazina, puede tener eficacia en pacientes con alcoholismo y alto nivel de ansiedad (en la detoxificacin y en la prevencin del consumo), incluso en forma directamente proporcional a los niveles sanguneos de dicho metabolito (Kranzler & Myers, 1989 ; Tollefson et al., 1991). Incluso, ha sido asociada a reduccin de la ansiedad comn en pacientes alcohlicos, que en algunos casos los lleva a la recada posterior a la abstinencia (Kranzler et al., 1994). El consumo de cigarrillo se puede disminuir tambin, a pesar que el paciente no exhiba sntomas de ansiedad previos al inicio del tratamiento ; el paciente puede experimentar reduccin de la ansiedad de abstinencia y de la fatiga (Gawin et al., 1989). En un estudio placebo controlado doble ciego, se evidenci un efecto antidepresivo superior al placebo (65% vs. 28%) con dosis promedio de 57 mg. / da en 143 pacientes con depresin mayor y al menos moderadas cantidades de ansiedad (HAM-A > 15) (Rickels et al., 1991) ; sin embargo, debido a la ausencia de publicaciones que comparen Buspirona con un antidepresivo es poco prudente recomendarlo para tal fin. Otros autores encuentran apropiado el uso de la Buspirona en el manejo de la depresin refractaria como medicamento adicional al antidepresivo convencional, ya que se ha demostrado su efecto incrementador de la respuesta (Jacobsen, 1991 ; Joffe & Schuller, 1993). Una tercera opcin, con pocos trabajos que la sustenten es el uso de la Buspirona en depresin ansiosa, donde parece ser efectiva no slo en los sntomas ansiosos, sino tambin en los depresivos a dosis altas (Fabre, 1990 ; Rickels et al., 1991). Otra indicacin sugerida es el tratamiento de la discinesia tarda, extrapiramidalismo y acatisia inducidos por antipsicticos, con altas dosis de Buspirona (entre 80 y 180 mg./da), posiblemente debido a la disminucin de la supersensibilidad de los receptores D2 a travs de su efecto agonista parcial (D'Mello et al., 1989 ; Moss et al., 1993). Su efecto es similar al de la Amantadina para controlar la catalepsia inducida por antipsicticos (Goff et al., 1991). La Buspirona puede tener efectos favorables en pacientes agitados con demencia (Tiller et al., 1988 ; Gelenberg, 1994), lesin cerebral (Yudofsky et al., 1990 ; Gualtieri, 1991), autismo (Realmuto et al., 1989) o retardo mental (Ratey et al., 1989 ; 1991). El estudio comparativo de Liebowitz et al., revel que la Buspirona haba sido efectiva en el control de la fobia social en dos tercios de los 80 pacientes que ingresaron al estudio ; en el mismo, el Atenolol no fue superior al placebo. Las dosis van de 30 a 60 mg / da (Liebowitz et al., 1991 ; Schneier et al., 1993).

IDAC /FARMACIA

QF. ALBERTO CANELO BLAS

La Buspirona es poco eficaz para bloquear los sntomas de abstinencia por BZD, e incluso podra incrementar la ansiedad ; los efectos ansiolticos de la Buspirona son menores en pacientes con historia de descontinuacin reciente de BZD (Schweizer et al., 1982). En el TOC los resultados son divergentes ; Pato et al. encontraron que los pacientes tratados con Buspirona (60 mg./da) exhiban tasas de respuesta (reduccin del 20%) similares a los que tomaban Clomipramina (Pato et al., 1991). Otros autores la descubrieron eficaz como medicamento adicional a la Fluoxetina (Markovitz et al., 1990 ; Jenike et al., 1991). Sin embargo, estos estudios no han sido replicados o han sido cuestionados por otros donde incluso se menciona empeoramiento del cuadro clnico (Jenike & Baer, 1988 ; Tanquary & Masand, 1990 ; Pigott et al., 1992 ; McDougle et al., 1993 ; Grady et al., 1993). Dosis: 15-30 mg/da (60 mg./da) divididos en 3 tomas. Iniciar con 5 mg. 3 veces al da y luego adicionar 5 mg. cada dos das hasta alcanzar dosis de 15 mg. 3 veces al da. Este proceso puede tomar unas 2 semanas y se lleva a cabo con el fin de disminuir los efectos adversos. Efectos adversos: Seis efectos adversos son estadsticamente de mayor incidencia con Buspirona que con placebo : Mareo 30 minutos despus de la ingestin (15%), nuseas (8%), cefalea (6%), nerviosismo (5%) e insomnio (2%). Otros efectos menos frecuentes son la disforia o sedacin a dosis mayores de 30 mg/da que mejoran con el tiempo de administracin, excitabilidad, fotopsias, parestesias, sudoracin, boca seca, diarrea, taquicardia, dolor pectoral, confusin, depresin mental, efectos neurolgicos y musculoesquelticos, fiebre, visin borrosa, disminucin de la concentracin, bostezos, tinnitus, irritabilidad gstrica, pesadillas, fatiga... (Newton et al., 1982 ; Gelenberg, 1994 ; USP-DI, 1997). Al ser comparada con las BZD, todos los estudios coinciden en que no se presenta trastorno alguno en las funciones cognitivas en el rango teraputico con Buspirona, ya sea en pacientes ansiosos o en voluntarios sanos (Moskowitz & Smiley, 1982). En un estudio comparativo se demostr que mientras el Lorazepam causaba un significativo y sostenido trastorno en las habilidades motoras, el equilibrio y la memoria, Buspirona slo produjo un breve y modesto efecto en la memoria (Sellers et al., 1992). Interacciones medicamentosas: No dar con IMAO's por el riesgo de hipertensin arterial (Ciraulo & Shader, 1990a). No dar concomitantemente con Digoxina, Ciclosporina o Disulfiram (riesgo de mana ?) (Iruela et al., 1991). Al darse con Diazepam, incrementa los niveles plasmticos de Desmetildiazepam en un 20%. Su administracin concomitante con antipsicticos puede disminuir los efectos extrapiramidales de stos, pero puede incrementar sus niveles plasmticos a un 26% como en el caso del Haloperidol (Baughman, 1994). Puede reversar la disfuncin sexual causada por los ISRS (Goff et al., 1991 ; Gelenberg, 1994), sin que se presenten interacciones peligrosas entre estos compuestos por la accin bimodal de la Buspirona; incluso puede potenciar el efecto antidepresivo de los ISRS (Joffe & Schuller, 1993). Precauciones: No es carcinognica, ni mutagnica, ni teratognica, ni adictiva (Cole et al., 1982). Riesgo en embarazo: Categora B. Puede excretarse por leche. Debe tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia heptica o renal. TANDOSPIRONA Farmacodinamia: Posee una alta afinidad y selectividad por receptores 5-HT1A. Se une tanto a los receptores somatodendrticos como a los postsinpticos con la misma afinidad. Acta como un agonista completo de los autoreceptores 5-HT1A somatodendrticos y como agonista parcial de los postsinpticos (Godbout et al., 1991). Indicaciones: Potente ansioltico y dbil antidepresivo (distimia). Eficacia similar a la Buspirona a pesar de poseer un mayor efecto serotoninrgico (Eison, 1990).

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farmacocinticas)