Variabilidad en el volumen del hipocampo debido a trastornos psicolgicos: memoria y estados o alterados

Introduccin o
Se han desarrollado multitud de estudios basados en las funciones relacionadas con el hipocampo. Esta estructura cerebral, ubicada en el lbulo o temporal segn indica la gura 1, se ha vinculado a ciertos tipos de memou ria, inhibicin...por lo que juega un papel importante en el condicionamiento o de las emociones. Algunos estados de animo como el nerviosismo o la preocupacin, pro o vocan reacciones en el organismo como sudoracin o subidas de tensin que o o conllevan la liberacin en mayor medida de cortisol. El cortisol es una horo mona que produce el organismo para controlar los niveles de tensin. Existen o trabajos que muestran que el aumento de estas hormonas ante una situacin o de estres provocan un deterioro en la zona del hipocampo. Por tanto, se puede formular la hiptesis de que exista un envejecimiento o cerebral prematuro en personas que viven bajo muchas situaciones de tensin o frente a personas ((tranquilas)). Un estudio estructural [3] muestra que el volumen del hipocampo se reduce en pacientes con trastorno de estrs postraumtico crnico (TEPT). e a o Actualmente, un nuevo estudio relaciona el aumento en el volumen del hipocampo con la recuperacin del TEPT. Para analizarlo, se compar el volumen o o del hipocampo de veteranos de guerra que se recuperaron, con los veteranos con TEPT crnico. o El resultado fue que los recuperados, en general, presentaba un mayor volumen del hipocampo que los veteranos crnicos. Adems, un anterior estudio o a 1

2 relaciona el uso de antidepresivos con un aumento del volumen del hipocampo en las personas con TEPT, lo que sugiere que el tratamiento del trastorno de estrs postraumtico podr verse como una recuperacin cerebral y no e a a o como un alivio de los s ntomas.

Figura 1: Localizacin del hipocampo o Otro art culo [4] expone que una situacin depresiva puede eliminar las o neuronas que se acaban de producir en el hipocampo. Es una relacin dio recta del anterior estudio, puesto que el origen t pico de la depresin es la o exposicin continua situaciones de estrs. o e De forma inversa, los tratamientos con antidepresivos funcionan como regeneradores de neuronas atroadas, adems de promover la generacin de las a o mismas. Puesto que el volumen de las estructuras cerebrales dependen del tamao de las neuronas que lo forman, la atroa neuronal desembocar en n a su disminucin. o Todos estas expresiones de ansiedad se relacionan, de forma que el organismo responde con un aumento de tensin, que provoca un aumento de o cortisol en sangre y su correspondiente lesin neuronal en la zona del hipoo campo, y por tanto, la disminucin de su volumen. o Es un estudio prctico, puesto que la atroa producida en las neuronas, a en estos casos, son procesos reversibles tratables con medicamentos antidepresivos, con los que se producen y recuperan neuronas [6]. En caso de que estas enfermedades fueran s ntomas de una disminucin en el volumen del o hipocampo y no una causa de ello, podr tratarse. a

3 Adems, existen numerosos estudios en los que se relaciona el hipocampo a con la memoria. La relacin de la memoria con el hipocampo hace que el tema o de investigacin ms extendido sea la cuanticacin del volumen de esta zona o a o en individuos que sufren alzheimer como en [5]. Mediante el uso de imgenes a de RM se concluye que stos presentan un menor volumen hipocampal que e los individuos sanos, con una clara prdida de memoria de experiencias. e Este proyecto pretende relacionar el trastorno psicolgico de cualquier o sujeto a esta prdida de memoria y la variabilidad en el volumen del hipoe campo. Las imagenes de RM resultantes de un grupo de sujetos pueden ser analizadas para ello. Con la metodolog propuesta en este documento, se a seguirn una serie de pasos tras los que se puede cuanticar el volumen de a la estructura cerebral a estudiar.

Materiales y sujetos usados

Hay evidencias de que el volumen del hipocampo var con respecto a la a edad y el sexo: las mujeres presentan un volumen hipocmpico ligeramente a mayor que los hombres, y adems ste decrece conforme aumenta la edad. a e El estudio se llevar a cabo con un grupo de, por ejemplo 40 voluntarios. a Para poder relacionar su sexo con los resultados obtenidos, se clasicarn en a dos grupos formados por el mismo nmero de sujetos: hombres y mujeres. u Todos van a pertenecer al mismo rango de edad, con una diferencia mxima a de 5 aos para que el factor edad no inuya en los resultados. n Los voluntarios sern seleccionados basndose en su historia cl a a nica. La mitad de ellos, es decir, 10 hombres y 10 mujeres, tendrn s a ntomas de estrs, e depresin o ansiedad. El resto de individuos cl o nicamente sanos formar el a grupo de control, uno para cada sexo. Todos los sujetos deben tener una evaluacin cl o nica con historia neurolgica, psicolgica y psiquitrica que valide los experimentos. Para ello, o o a deben ser sometidos a test psicolgicos elaborados por psiclogos, psiquiao o tras y neurlogos. De ellos podr extraerse informacin sobre aspectos como o a o los hbitos, pensamientos o sentimientos de los sujetos. a Para la obtencin de unos resultados correctos, deben excluirse algunos o sujetos. Se descartarn a los que presenten desrdenes alimentarios, puesto a o que alteran los primeros resultados correspondientes a la tensin arterial y o nivel de cortisol. Tambin a los que tomen algn tipo de medicacin que e u o afecte en los aspectos de inters, como los antidepresivos, que alterar el e an proceso de atroa neuronal.

4 Las imagenes de RM se tomarn desde el mismo equipo de 1.5 T y despus a e sern procesadas para su anlisis mediante FSL. Para mantener idnticas a a e referencias, se debe prestar a la posicin del paciente. Adems, las imgenes o a a se revisarn para asegurar que no existen errores de seal. a n Los resultados parciales se pueden representar como en la tabla propuesta a continuacin. Los sujetos sometidos a estudio se dividen en 4 grupos: mujeo res (M), mujeres sintomticas (MSint), hombres (H), y hombres sintomticos a a (HSint). M ... ... (1) MSint H + ... + ... (1) (2) HSint + + (2)

Tensin o Nivel de cortisol Volumen hipocampo

A cada uno de ellos se le realizan pruebas de tensin arterial, nivel de o cortisol en sangre, y resonancia magntica cuyo anlisis cuanticar el voe a a lumen del hipocampo de cada individuo. Una vez obtenidos los resultados, habr que tener en cuenta la distincin de sexo entre ellos para su correcta a o comparacin. o

Metodolog a emplear a
Tras hacer las correspondientes pruebas psicolgicas que conrmen los o trastornos en los pacientes sintomticos y que los controles no presentan a s ntomas, se procede a la medicin de la tensin arterial y anlisis sangu o o a neo. Los resultados de los sujetos estresados deben presentar unos niveles de cortisol en sangre y de tensin ms elevados que los sujetos de control. o a

Figura 2: Diferentes cortes como resultado de una resonancia magntica e

5 Mdicos experimentados en el campo deben realizar test de memoria. Se e pueden realizar preguntas o enfrentarles a situaciones reales para analizar su capacidad de memorizar, como la lectura de una serie de palabras y pedir que las repita. Se obtienen las secuencias de RM y se procede al procesamiento de las imgenes que permita seleccionar unicamente la estructura del hipocampo a en cada sujeto para la medida de su volumen, siguiendo la metodolog que a se presenta a continuacin. o Como ya se hab comentado, el anlisis de las imgenes consistir en a a a a una serie de pasos con el uso del programa FSL. Las imgenes obtenidas a en la resonancia magntica de un sujeto, como las mostradas en la gura 2, e pueden ser optimizadas mediante un ltrado, de forma que se consiga una disminucin del ruido y una mayor homogenidad de intensidad en los tejidos, o que ser el factor que nos facilite diferenciarlos correctamente. a

Figura 3: Filtrado con SUSAN Este ltrado se realizar mediante la herramienta SUSAN. Para mostrar un a ejemplo de los resultados que se van obteniendo en el proceso de cuanticacin, se utilizar una imagen de RM en la que se muestra el corte coronal de o a un sujeto cualquiera. Un posible resultado se muestra en la gura 3. La segmentacin de los principales tejidos requiere la eliminacin de teo o jidos no cerebrales, debido a que podr dar confusin entre intensidades. an o Por tanto, el siguiente paso es la extraccin cerebral. o Este proceso sigue los pliegues principales basndose en umbrales de ina tensidad. La herramienta BET ofrece una extraccin automtica, en la que o a un modelo deformable se adapta a la supercie cerebral. Hay opciones que evitan la aparicin de otras estructuras no cerebrales como es el caso de los o ojos o el cuello.

Figura 4: Extraccin cerebral con BET o Para este caso, conviene eliminar todo lo que no sea cerebro, por lo que se elegir la opcin con la que en la imagen no aparezcan los ojos, sus nervios, a o el cuello, las orejas...La gura 4 muestra la extraccin cerebral aplicada a la o imagen resultado de SUSAN. Una vez extra el crneo de la imagen, el proceso de segmentacin do a o permitir delimitar los tejidos que componen el cerebro basndose en la ina a tensidad que presenta cada uno de los p de la imagen. xel FAST ser la herramienta que se utilizar para este proceso. a a

Figura 5: Segmentacin de tejidos con FAST o En el resultado de la segmentacin, visto en la gura 5, se muestra el o cerebro dividido en 3 clases con intensidades de gris diferentes: en un fondo negro, aparece la sustancia blanca (SB) en blanco, la sustancia gris (SG) en gris claro, y el l quido cefalorraqu deo (LCR) en gris oscuro.

7 La tonalidad de gris que diferencia cada uno de estos 3 tejidos ser numerada. a De esta forma, los p xeles de SB tendrn una intensidad 3, los de SG la a intensidad 2 y el LCR tendr intensidad 1, siendo 0 el negro de fondo de la a imagen. La utilidad de esta distincin es que se podr seleccionar uno de los tejidos o a a conveniencia para cualquier estudio. El hipocampo est compuesto por a sustancia gris, por lo que en este caso se desecharn los dems. a a Para diferenciar en estos tejidos unas subestructuras cerebrales de otras y reconocerlas, es necesario que la imagen sea parcelada y etiquetada. Esta divisin ya no es perceptible visualmente ya que no hay mucha variacin de o o intensidad entre ellas, por lo que ha de realizarse comparando la imagen con estudios previos recopilados en atlas probabil sticos.

Figura 6: Parcelado segn atlas Harvard-Oxford u Mediante registros, se alinearn las imgenes de forma que se puedan a a comparar, haciendo corresponder cada vxel de la imagen del sujeto con su o correspondiente en el espacio del atlas. As una vez realizada la deformacin , o inversa, se obtendr la una parcelacin de zonas probabil a o stica del atlas en el espacio del sujeto concreto del estudio. Todos estos procesos se realizan en FSL utilizando herramientas como FLIRT, FNIRT, y los comandos invwarp, applywarp, y fslmaths que constan de multitud de opciones congurables. La gura 6 muestra la parcelacin de o la sustancia gris del cerebro utilizando como referencia el atlas subcortical Harvard-Oxford. Una vez parcelada y etiquetada la imagen del sujeto, se podr encontrar a la estructura buscada, en este caso el hipocampo. Al nalizar este proceso, la imagen original habr pasado de estar formada por p a xeles en una escala de

8 grises de intensidad 0-1, a ser de 0-58, en la que cada intensidad representa una estructura diferente. El atlas utilizado lo divide en dos partes, hipocampo del hemisferio izquiero e hipocampo del hemisferio derecho. En el lado izquierdo, estar representado a por una intensidad 17, y en el lado derecho su intensidad ser 53. a Cuando el hipocampo ha sido ubicado en la imagen, habr que aislar a cada una de las partes del resto de las estructuras cerebrales y calcular sus volmenes parciales. La imagen 7 muestra los resultados para el hipocampo u del hemisferio izquierdo del sujeto, en la que se ha utilizado el ndice de intensidad 17 para eliminar las zonas que no interesan al estudio.

Figura 7: Aislamiento del hipocampo del hemisferio izquierdo El volumen total del hipocampo ser el resultado de la suma de ama bos volmenes parciales. Para calcular cada volumen es necesario conocer u el nmero de vxeles que ocupa dicha estructura. Como anteriormente, con u o FSL, la herramienta fslstats nos facilita este dato. Los resultados para este ejemplo en concreto, indican que en la parte izquierda el hipocampo ocupa 4137 vxeles mientras que en la parte derecha o ocupa 3708, que forman un total de 7845. Cada uno de los vxeles ocupa 1 o 3 3 mm , por lo que el volumen total ser de 7845 mm . a Una vez obtenidos los resultados de todas las pruebas, se procede a realizar una media estad stica que permita realizar comparaciones entre los diferentes grupos de individuos que forman el estudio, con sus correspondientes conclusiones.

Resultados esperados
En el presente trabajo se ha analizado la alteracin del volumen que o presenta el hipocampo ante transtornos como el estrs o la depresin entre e o un conjunto de sujetos sanos y sujetos que presentan sus s ntomas, para lo que se ha tenido en cuenta el sexo de los individuos. Se espera observar que el grupo de sujetos con alteraciones psicolgicas o presenten volmenes hipocmpicos menores que los controles. Esta disminuu a cin afecta a algunas funciones cognoscitivas como la memoria, de la que se o encarga esta estructura cerebral. Por tanto, se pretende demostrar la hipteo sis de que estos trastornos, si no remiten, causen prdidas de memoria. e

Figura 8: Diagrama del estudio El experimento se inicia con una prueba de tensin arterial en los sujetos. o Se supone que, de media, los individuos sintomticos tendrn una presin a a o ms elevada que los individuos sanos. a La hipertensin lleva al segundo experimento: anlisis de sangre. Puesto o a que el organismo aumenta la produccin de cortisol para controlar los niveo les de tensin, se espera que los sujetos depresivos o estresados contengan o mayores tasa de esta hormona en los resultados. Al suponer que una exposicin persistente de altos niveles de cortisol o en sangre puede provocar lesiones en el hipocampo, se puede pensar que

10 este hecho favorece estados como la depresin o el estrs. Puesto que estos o e trastornos normalmente se presentan de forma recurrente, la lesin es cada o vez mayor, por lo que se tiende a recaer y a que sean cada vez ms graves. a Por tanto, los resultados que se van a obtener a continuacin tambin deo e pendern del nmero de episodios depresivos sufridos o la prolongacin de a u o tiempo sufriendo estrs, que deben aparecer en las historias cl e nicas. Estos factores afectan en los resultados de la siguiente forma: los sujetos que han sufrido un episodio de estrs, ansiedad, o depresin durante un e o periodo corto de tiempo, deben manifestar menor volumen de hipocampo, y por tanto mayor prdida de memoria que los controles. De la misma manera, e stos demostrarn mayor volumen y memoria que los sujetos que lo hayan e a sufrido episodios recurrentes y ms duraderos. a Se podrn analizar los efectos de los antidepresivos en voluntarios afeca tados con alzheimer, esperando la recuperacin de al menos un nmero de o u neuronas en la zona del hipocampo.

Bibliograf a
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