MEDICINA

Bases moleculares de la sealizacin neuronal

Acroread
Rafael Lujn , 2004 rlujan@med-ab.uclm.es

RESUMEN[ABSTRACT]
Las neuronas del cerebro se comunican entre s liberando pequeas cantidades de neurotransmisor. Este mensajero qumico modifica la actividad elctrica de las neuronas mediante su unin especfica a receptores localizados en la superficie neuronal. Ello da como resultado cambios funcionales en las neuronas, que pueden ser transmitidos a las neuronas vecinas. Este proceso de comunicacin neuronal se lleva a cabo en lugares especializados denominados sinapsis. Dentro de la compleja maquinaria sinptica es de destacar el papel central desempeado por los receptores de neurotransmisores. Las actividades de los neurotransmisores en las sinapsis estn mediadas por dos tipos de receptores: ionotrpicos, que forman canales inicos y permiten el paso de ciertos iones a travs de la membrana plasmtica, y metabotrpicos, que se encuentran asociados a protenas G y ejercen una accin moduladora sobre la transmisin sinptica. La importancia del estudio de las sinapsis y, especialmente, la de los receptores de neurotransmisores en la sealizacin neuronal, estriba en que la mayora de los frmacos de importancia clnica, tales como anestsicos, ansiolticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades neurolgicas, se basan en los mecanismos de accin de los propios receptores de neurotransmisores.

El cerebro est constituido por dos tipos de clulas, las neuronas y las clulas gliales, que se diferencian entre s por su morfologa, estructura, bioqumica y, especialmente, por su funcin. Aunque en el cerebro humano existen varios miles de millones de neuronas, stas slo son unas 10 veces menos abundantes que las clulas gliales. Sin embargo, y sin querer minimizar el papel desempeado por las clulas gliales, las neuronas son las clulas cerebrales ms importantes, ya que perciben los cambios que se producen en el medio ambiente, comunican estos cambios a otras neuronas y, finalmente, producen respuestas adecuadas a dichos cambios. En la mayora de los casos, este proceso esencial de comunicacin neuronal se lleva a cabo mediante la liberacin de pequeas cantidades de mensajeros qumicos, denominados neurotransmisores. La liberacin de estos neurotransmisores, y por consiguiente la transferencia de informacin entre dos neuronas, se lleva a cabo en lugares funcional y estructuralmente especializados denominados sinapsis, consideradas como la unidad elemental del procesamiento de informacin en el cerebro. Pero por qu las sinapsis y los neurotransmisores son tan importantes en los procesos de sealizacin neuronal? La respuesta estriba en que la inmensa mayora de los frmacos y drogas de uso clnico que se utilizan como ansiolticos, anticonvulsivos, benzodiacepinas, anestsicos, etc., se basan en los mecanismos de accin de la sinapsis y los propios neurotransmisores.

La estructura de la sinapsis Para llevar a cabo su funcin implicada en la transmisin de informacin, todas las sinapsis qumicas [1] estn constituidas por tres elementos: un elemento presinptico, un elemento postsinptico y una hendidura sinptica (Figura 1). El elemento presinptico se trata de la terminacin nerviosa que contiene y libera el neurotransmisor, el cual se almacena en las vesculas sinpticas. La hendidura sinptica es de un espacio de unos 2030 nm de espesor de separacin entre el elemento pre- y postsinptico. El elemento postsinptico se compone de una membrana plasmtica en la segunda neurona enfrentada a la hendidura sinptica. Aunque el axn o el soma de una neurona pueden actuar como elemento postsinptico, los ms comunes son los troncos dendrticos y las espinas dendrticas. En la cara interna de su membrana postsinptica suele haber un material denso, que da lugar a la denominada densidad postsinptica.

Figura 1. Estructura de las sinapsis qumicas, constituidas por un elemento presinptico, una hendidura sinptica y un elemento postsinptico. El elemento presinptico suele ser el terminal nervioso de la primera neurona, que contiene el neurotransmisor en las vesculas sinpticas. El elemento postsinptico ms comn suele ser la espina dendrtica de la segunda neurona, en la que se puede distinguir la densidad postsinptica. Ambos elementos estn separados por un espacio fsico denominado hendidura sinptica.

Desde un punto de vista molecular, la sinapsis presenta una organizacin compleja en ambas partes de la unin pre- y postsinptica, y un mecanismo neuroqumico y molecular especfico, en el que se incluyen los neurotransmisores, los receptores, los enzimas de sntesis, degradacin y regulacin, protenas de adhesin, protenas de anclaje de receptores, etc. De todo este gran conjunto de protenas sinpticas, los neurotransmisores y los receptores tienen una especial importancia, dado que son las dianas de frmacos sobre los que a nivel teraputico se acta sobre la funcin cerebral.

Neurotransmisores Hoy en da se conocen ms de 50 sustancias que actan como neurotransmisores. Entre dichas sustancias se incluyen aminas biognicas, aminocidos, nucletidos o nuclesidos y numerosos neuropptidos (Tabla 1). Adems, hoy se acepta el papel

neurotransmisor de sustancias gaseosas como el xido nitroso (NO) y monxido de carbono (CO). Una vez sintetizados en las neuronas, los neurotransmisores son almacenados en las vesculas sinpticas, las cuales lo liberan a la hendidura sinptica por un mecanismo dependiente de Ca2+. El tiempo transcurrido desde la liberacin del neurotransmisor desde la terminal nerviosa presinptica hasta originar una accin en la neurona postsinptica, lo que se denomina el retraso sinptico, puede ser variable. La existencia de esta variabilidad hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisin: la neurotransmisin rpida y la neurotransmisin lenta. La primera hace referencia a la accin inmediata, en cuestin de milisegundos, mientras que la segunda hace referencia a una accin de larga duracin y moduladora de los neurotransmisores. El papel desempeado por el glutamato y el GABA La gran mayora de la comunicacin entre las neuronas del SNC se realiza por neurotransmisores aminocidos. Los aminocidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: cido gaminobutrico (GABA), glicina, taurina, cido glutmico y cido asprtico (Tabla 1). Los tres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios, mientras que los dos ltimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los ms abundantes y fisiolgicamente ms importantes, son glutamato y GABA. El glutamato media en la mayora de las transmisiones sinpticas excitatorias del cerebro. Se halla involucrado en procesos fisiolgicos tan diversos como la proliferacin celular, la apoptosis, la supervivencia celular, la proliferacin de clulas nerviosas, el aprendizaje y la memoria, as como en procesos patolgicos como la epilepsia, la hipoxia y las lesiones cerebrales isqumicas. Adems, tambin se conoce su participacin directa en las grandes degeneraciones neurolgicas, como la enfermedad de Alzheimer o la corea de Huntington.

Tabla 1. Los neurotransmisores se clasifican en mensajeros de molcula pequea (con menos de 10 tomos de carbono) y pptidos (con 10 o ms tomos de carbono). En total se han identificado ms de 50 molculas en el tejido nervioso que actan como neurotransmisores o que en la actualidad son posibles candidatos a tal funcin. Algunos de esos mensajeros qumicos se recogen en la presente tabla.

Por otra parte, GABA media en la mayora de las transmisiones sinpticas inhibitorias del cerebro. Entre otras posibles implicaciones funcionales, se cree que la alteracin de GABA participa en procesos de tipo coordinador o integrador en relacin con procesos motores y cognitivos, as como en importantes trastornos neurolgicos y psiquitricos, como pueda ser el caso de la corea de Huntington, la epilepsia, la discinesia tarda, el alcoholismo, la esquizofrenia, los trastornos del sueo y la enfermedad de Parkinson. Tipos de receptores de neurotransmisores Para poder llevar a cabo la transmisin de informacin, el neurotransmisor que ha sido liberado por la terminacin nerviosa de la neurona presinptica, debe de interaccionar con la neurona postsinptica. La membrana postsinptica contiene molculas con una alta afinidad por un nico neurotransmisor, a las que se denominan receptores [2].

Todas las acciones fisiolgicas que llevan a cabo los neurotransmisores estn mediadas por su unin especfica a dos tipos distintos de receptores: ionotrpicos y metabotrpicos (Figura 2). Los receptores ionotrpicos son asociaciones de protenas que forman un canal inico a travs de la membrana. En cuestin de unos pocos milisegundos, el paso de iones dar lugar a una corriente elctrica, que cesa cuando el neurotransmisor se disocia del receptor. Por su parte, los receptores metabotrpicos no abren un canal inico, sino que estn acoplados a protenas G, dando lugar a la movilizacin de segundos mensajeros y activacin de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan ms en activarse y con una duracin de sus efectos tambin mayor.

Figura 2. Las acciones de los neurotransmisores estn mediadas bien por los receptores ionotrpicos o bien por los metabotrpicos. Los primeros forman canales inicos que permiten el paso de determinados iones (ej. Na+, K+, Cl-,...) a travs de la membrana plasmtica, mientras que los segundos no abren directamente canales inicos, sino que estn asociados a protenas G y modulan la actividad de enzimas (E).

Transduccin de seales Los receptores ionotrpicos son estructuras heteromricas que contienen cinco subunidades (Figura 2). Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. As, la unin de glutamato a sus receptores ionotrpicos permite el paso de iones de Na+, K+ Ca2+, produciendo una despolarizacin de la

neurona, mientras que GABA da lugar al paso de iones Cl-, originando una hiperpolarizacin. Por su parte, los receptores metabotrpicos estn constituidos por una nica cadena polipeptdica, con un extremo terminal amino extracelular, un terminal carboxilo intracelular, y siete segmentos hidrofbicos que atraviesan la membrana plasmtica. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del receptor que reconoce y se asocia a la protena G. Las protenas G son denominadas as por su capacidad para unir los nucletidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), adems de poseer una actividad GTPasa intrnseca. En estado de reposo, las protenas G son heterotrmeros ; la subunidad lleva unida una molcula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y la posterior activacin de un receptor metabotrpico, provoca que ste se asocie a la subunidad de la protena G. Esto altera la conformacin de la subunidad y conduce al desplazamiento y sustitucin del GDP por el GTP unido a la subunidad . Seguidamente, se produce la separacin de las subunidades desde la protena G y, finalmente, la liberacin de la unin receptor-protena G. Este proceso genera una subunidad unida a GTP, y una subunidad libre, en las que ambas partes pueden regular la actividad funcional de protenas efectoras dentro de la clula. El estado de reposo se recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor y cuando la actividad enzimtica de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. Por ltimo, se produce la reasociacin de la subunidad con las para restaurar el heterotrmero original, que es la protena G (Figura 3).; la subunidad lleva unida una molcula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y la posterior activacin de un receptor metabotrpico, provoca que ste se asocie a la subunidad de la protena G. Esto altera la conformacin de la subunidad y conduce al desplazamiento y sustitucin del GDP por el GTP unido a la subunidad . Seguidamente, se produce la separacin de las subunidades desde la protena G y, finalmente, a la liberacin de la unin receptor-protena G. Este proceso genera una subunidad unida a GTP, y una subunidad libre, en las que ambas partes pueden regular la actividad funcional de protenas efectoras dentro de la clula. El estado de reposo se recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor y cuando la actividad enzimtica de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. Por ltimo, se produce la reasociacin de la subunidad con las para restaurar el heterotrmero original, que es la protena G (Figura 3).

Figura 3. Asociacin de las protenas G a la activacin de los receptores metabotrpicos. La llegada del neurotransmisor al receptor metabotrpico provoca la activacin de la protena G, lo que hace que se disocie en la subunidad y las subunidades . La subunidad , con actividad GTPasa, incorpora GTP, lo que a su vez da lugar a la activacin de protenas efectoras. La posterior hidrlisis del GTP devuelve a la protena G a su conformacin original. Todo este proceso se repite hasta que el neurotransmisor se disocia de su receptor.

Entre las protenas efectoras que regulan la activacin de las protenas G se incluyen los canales inicos, la adenilato ciclasa, la fosfolipasa C, la fosfolipasa A2 y la fosfodiesterasa (PDE). De todos ellos, los sistemas ms extensamente empleados son los primeros dos. Localizacin subcelular de los receptores de neurotransmisores La aplicacin de la microscopa electrnica, y su combinacin con tcnicas de inmunohistoqumica [3], han permitido poner en manifiesto la existencia de una gran variabilidad en la localizacin de los receptores de neurotransmisores en la superficie neuronal. Para actuar a nivel teraputico sobre la funcin cerebral, los mecanismos glutamatrgicos y GABArgicos, as como las acciones de frmacos, no podran ser completamente

comprendidos sin la identificacin previa de los subtipos de receptores de glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localizacin y abundancia relativa a nivel subcelular. Por consiguiente, a continuacin vamos a describir los distintos tipos de receptores y las subunidades que los componen, as como el lugar preciso donde dichas protenas estn presentes en la superficie neuronal. Receptores de glutamato ionotrpicos Los receptores de glutamato ionotrpicos, que median la actividad sinptica rpida en el SNC, se clasifican en cuatro familias: AMPA, Kainato, Delta y NMDA, constituidas por varias subunidades (Figura 4).

Figura 4. Clasificacin de los receptores de glutamato ionotrpicos. Existen cuatro familias de estos receptores ionotrpicos: AMPA, Kainato, Delta y NMDA, los cuales estn constituidos por varias subunidades. Alguna de las subunidades tambin presenta variantes alternativas que contribuyen a una mayor variabilidad funcional.

Receptores de AMPA

El receptor de AMPA era antiguamente denominado como receptor de quiscualato, pero tras el descubrimiento de los receptores metabotrpicos, que eran activados por bajas concentraciones de cido quiscualnino, cambiaron finalmente su nombre por el de AMPA. A nivel subcelular, estos receptores se encuentran concentrados en la densidad postsinptica de las sinapsis glutamatrgicas (Figura 5). No obstante, y aunque en mucha menor proporcin, tambin aparecen localizados en la membrana plasmtica extrasinptica de cuerpos celulares, troncos dendrticos y espinas dendrticas, pero nunca en las sinapsis GABArgicas. Tampoco existen claras evidencias de la presencia de receptores de AMPA en axones o terminales axnicos. A nivel intracelular, los receptores de AMPA tambin se encuentran asociados con el retculo endoplasmtico, el aparato de Golgi, cuerpos multivesiculares y en el aparato de la espina.

Figura 5. Localizacin subcelular de los receptores de AMPA mediante el empleo de tcnicas de microscopa electrnica y oro coloidal. Las partculas de oro (flechas) muestran que los receptores de AMPA se localizan en la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas entre

espinas dendrticas (s) y terminales axnicos (b), as como en la membrana extrasinptica (tringulo) de dichas espinas dendrticas.

Receptores de NMDA Los receptores de NMDA tienen mltiples lugares de regulacin, y son los nicos entre todos los receptores de neurotransmisores en los que se requiere la accin simultnea de dos agonistas diferentes para su activacin: glutamato y glicina. As mismo, presenta sitios de unin para poliaminas (ej. espermina y espermidina), que incrementan la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales inicos. Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de NMDA se concentran en la membrana postsinptica de las sinapsis glutamatrgicas (Figura 6). Adems, tambin existen evidencias de su posible localizacin presinptica.

Figura 6. Localizacin subcelular de los receptores de NMDA mediante el empleo de tcnicas de microscopa electrnica y oro coloidal. Las

partculas de oro (flechas) muestran que los receptores de NMDA se localizan en la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas entre espinas dendrticas (s) o troncos dendrticos (D) y terminales axnicos (b).

Implicaciones fisiolgicas de los receptores de AMPA y NMDA Los receptores de AMPA y NMDA intervienen en procesos fisiolgicos de crucial importancia en el SNC, tales como en el desarrollo neuronal, la percepcin sensorial, as como en los procesos de aprendizaje y memoria, o en procesos patolgicos. Dentro de la implicacin de los receptores de AMPA y NMDA en procesos patolgicos, es de destacar la anoxia o deprivacin de oxgeno a la que se puede ver sometido el tejido neuronal tras un paro cardiaco o una apopleja, que conduce a un dao celular isqumico y a una neurotoxicidad. La falta de oxgeno da lugar a una disminucin en los almacenes de energa dentro de los compartimentos neuronales y de las clulas gliales y, subsecuentemente, la liberacin de radicales libres. La disminucin de energa afecta al metabolismo celular, a las bombas inicas y a la capacidad de las clulas de mantener un potencial de membrana en reposo. Como resultado, la despolarizacin de las neuronas produce potenciales de accin y la posterior liberacin de glutamato desde los terminales presinpticos. El glutamato liberado en la hendidura sinptica activa los receptores de AMPA y NMDA. Seguidamente, la entrada de Ca2+ a travs del receptor de NMDA y de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, incrementa la concentracin intracelular de Ca2+, lo que desencadenara una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales seguiran activados tiempo despus de que el estmulo hubiera cesado. Las neuronas pierden as la capacidad de mantener el potencial de reposo, lo que lleva al dao o a la muerte celular. As, a nivel farmacolgico, la administracin de un agente bloqueante del receptor de NMDA protege de los daos en el hipocampo y el estriado, dos de las regiones ms frecuentemente daadas por la interrupcin del riego sanguneo, tal y como se ha observado en algunas apoplejas. Otro proceso patolgico en el que se implican estos receptores es la epilepsia, en la que una estimulacin excesiva de las vas glutamatrgicas o la manipulacin farmacolgica que conduce a la activacin del receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme comienza tras la activacin de los receptores de AMPA. Sin embargo, a medida que el ataque epilptico se intensifica, se produce una mayor participacin de los receptores de NMDA. Farmacolgicamente, los antagonistas del

receptor de NMDA parecen reducir significativamente la intensidad y la duracin del ataque, mientras que los antagonistas del receptor de AMPA previenen su inicio. Todo ello sugiere que la actividad epileptiforme depende de la interaccin entre los dos tipos de receptores ionotrpicos. Receptores de glutamato metabotrpicos Los receptores de glutamato metabotrpicos (mGluRs) median la actividad sinptica excitatoria lenta, pero prolongada, en el SNC. Se han descrito hasta la fecha ocho tipos de receptores de glutamato metabotrpicos (mGluR1-8) en mamferos, que se dividen en tres grupos diferentes (Figura 7): el grupo I, constituido por mGluR1 y mGluR5, estimula la hidrlisis de inositoles de fosfato y la liberacin de Ca2+ intracelular; el grupo II, constituido por mGluR2 y mGluR3, est acoplado de forma negativa a la formacin de AMPc; y el grupo III, constituido por mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8, inhibe igualmente la formacin de AMPc. Tambin existen evidencias de que estos mGluRs pudieran estar presentes en invertebrados como algunos crustceos, y la mosca frutera, entre otros.

Figura 7. Clasificacin de los receptores de glutamato metabotrpicos. En mamferos, existen tres grupos distintos de mGluRs, que se

establecen en base a la homologa de su secuencia de aminocidos, su farmacologa y los mecanismos de transduccin mediante los que operan. El grupo I estimula la hidrlisis de inositoles de fosfato y la liberacin de Ca2+ intracelular, mientras que el grupo II y III inhiben la formacin de AMPc.

Receptores del grupo I Los mGluRs del grupo I se encuentran localizados a nivel postsinptico en cuerpos celulares, troncos dendrticos y espinas dendrticas. Algunos estudios electrofisiolgicos tambin apuntan a que algn miembro de este grupo se encuentra localizado a nivel presinptico. A diferencia de la distribucin sinptica de los receptores ionotrpicos, mGluR1 y mGluR5 se encuentran localizados fuera de la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas, especialmente, en el filo de dichas sinapsis, y se concentran en la membrana extrasinptica de espinas dendrticas (Figura 8). Sin embargo, sorprendentemente tambin se ha demostrado su presencia en la membrana postsinptica de sinapsis GABArgicas en los ganglios basales.

Figura 8. Localizacin subcelular de los receptores metabotrpicos de glutamato del grupo I mediante el empleo de tcnicas de microscopa electrnica y oro coloidal. Las partculas de oro (flechas) muestran cmo los receptores de grupo I se localizan en la membrana plasmtica extrasinptica, fuera de la densidad postsinptica de sinapsis glutamatrgicas que se establecen entre espinas dendrticas (s) y terminales axnicos (b).

Receptores del grupo II La localizacin de los mGluRs del grupo II parece depender directamente de la regin nerviosa donde se expresan. As, en

regiones como el hipocampo, mGluR2 se localiza mayoritariamente a nivel presinptico, mientras que en el cerebelo se localiza tanto a nivel pre- como postsinptico. Estudios cuantitativos parecen indicar que mGluR2 no se asocia directamente con sinapsis glutamatrgicas, sino que se distribuyen aleatoriamente por la membrana plasmtica de los troncos dendrticos. En su localizacin presinptica, mGluR2 se localiza en la membrana plasmtica de la terminacin nerviosa, pero ausente del lugar donde se produce la liberacin del neurotransmisor. Por el contrario, mGluR3 se localiza principalmente en clulas gliales. Receptores del grupo III La gran mayora de mGluRs del grupo III (mGluR4, 7 y 8) se distribuyen por todo el SNC, mientras que mGluR6 se encuentra nicamente distribuido en las clulas bipolares de la retina. Los mGluRs del grupo III se localizan mayoritariamente en la especializacin presinptica de los terminales axnicos, y muy poco o nada en la membrana plasmtica de la terminacin nerviosa. Sin embargo, aunque en la mayora de las regiones nerviosas mGluR7 es un receptor principalmente presinptico, en la retina parece estar localizado tanto a nivel pre- como postsinptico. Sorprendentemente, tambin se ha descrito la localizacin de mGluR4, mGluR7 y mGluR8 en la especializacin presinptica de los terminales axnicos que establecen sinapsis GABArgicas. Receptores de GABA ionotrpicos Los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA) median la inhibicin sinptica rpida en el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican para otras tantas subunidades . Teniendo en cuenta que estos receptores son complejos proteicos pentamricos, existiran miles de posibles combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA (Figura 9). Desde un punto de vista farmacolgico, muchos agonistas [2] del receptor de GABAA son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgsicos, como el alcaloide muscimol. La bicuculina y la picrotoxina son tambin enrgicos antagonistas [2] que bloquean los canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA. Por lo que respecta a la localizacin subcelular, los receptores de GABAA se concentran principalmente en la membrana postsinptica de las sinapsis GABArgicas, aunque tambin se

encuentran en menor densidad en la membrana extrasinptica de las neuronas. De todas las subunidades existentes, nicamente la se localiza exclusivamente a nivel extrasinptico. As mismo, los lugares de sntesis de estas protenas, tales como el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi, presentan tambin receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades de este receptor ionotrpico se encuentran localizados en sinapsis glutamatrgicas.

Figura 9. Clasificacin de los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se agrupan en siete grandes tipos: .

Receptores de GABA metabotrpicos El GABA tambin puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores asociados a protenas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 10). Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se encuentran distribuidos tanto a nivel postsinptico, activando canales de potasio, como presinptico, inhibiendo canales de Ca2+. Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de GABAB se asocian principalmente con sinapsis glutamatrgicas, y en menor extensin con sinapsis GABArgicas. En su sorprendente asociacin con sinapsis glutamatrgicas, los receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extrasinptica de las espinas dendrticas y, en menor proporcin, a nivel sinptico.

Figura 10. Clasificacin de los receptores de GABA metabotrpicos (GABAB). Existen dos subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La primera tambin presenta variantes alternativas.

Conclusiones La maquinaria sinptica desempea un papel central en los procesos de comunicacin neuronal. De entre la gran cantidad de protenas sinpticas que intervienen en dicho proceso destacan los neurotransmisores y, especialmente, los receptores de neurotransmisores, puesto que las farmacoterapias que se utilizan hoy en da en el tratamiento clnico de muchas enfermedades se basan en los mecanismos de accin de los propios receptores. Con objeto de entender mejor los mecanismos mediante los que operan estas protenas sinpticas, las tcnicas de microscopa electrnica de alta resolucin [3] han permitido demostrar importantes principios en la organizacin de receptores de neurotransmisores en la superficie neuronal. As, la segregacin de diferentes tipos de receptores de glutamato y GABA en sinapsis funcionalmente distintas, la exclusiva presencia extrasinptica o presinptica de ciertos receptores, o la segregacin postsinptica de receptores de un mismo neurotransmisor, demuestran la complejidad en la distribucin de los receptores en la superficie neuronal. El conocimiento de estos importantes principios puede permitir el desarrollo de nuevas y ms eficaces terapias en el tratamiento de enfermedades neurolgicas. Notas [1] Adems de sinapsis qumicas, que son las ms frecuentes en el SNC de vertebrados, tambin existen las sinapsis elctricas. En las sinapsis se produce un acoplamiento elctrico entre las dos neuronas por medio de protenas de unin, permitiendo as

nicamente el paso de iones. Se trata pues de la forma ms sencilla y rpida de transmitir una seal de una neurona a otra, pero su principal desventaja es que no permiten un ajuste y control tan estricto como en el caso de las sinapsis qumicas. [2] Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. Las molculas que activan a un determinado receptor, ya sean sus neurotransmisores habituales o compuestos exgenos, se conocen como agonistas. Por el contrario, aquellas molculas que se unen a un receptor pero no desencadenan ninguna respuesta se conocen como antagonistas. No obstante, algunos antagonistas que pueden ejercer un efecto inverso ("inverse agonist action"). [3] La microscopa electrnica, en combinacin con tcnicas de inmunohistoqumica, ofrecen la resolucin ms elevada posible en el estudio de la localizacin celular y subcelular de los receptores de neurotransmisores. Existen tres mtodos distintos para el estudio preciso de dichas molculas: mtodo de la inmunoperoxidasa previa a la inclusin, mtodo del oro previo a la inclusin y mtodo del oro posterior a la inclusin. Los mtodos del oro presentan la resolucin espacial ms elevada al utilizar marcadores particulados que no difunden (ver Figuras 6, 7 y 9). Bibliografa Alberts, B, Bray, D, Lewis J, Raff, M, Roberts, K & Watson, JD (2002). Biologa molecular de la clula. Ediciones Omega, S.A. Barcelona. Dalezios, Y, Lujn, R, Shigemoto, R, Roberts, JDB & Somogyi, P (2002). Enrichment of mGluR7a in the presynaptic active zones of GABAergic and non-GABAergic terminals on interneurons in the rat somatosensory cortex. Cereb. Cortex, 12:961-974. Lpez-Bendito G, Shigemoto R, Kulik A, Paulsen O, Fairn A & Lujn R (2002). Expression and distribution of metabotropic GABA receptor subtypes GABABR1 and GABABR2 during rat neocortical development. Eur. J. Neurosci., 15:1766-1778. Lujn R, Nusser Z, Roberts JDB, Shigemoto R & Somogyi P (1996). Perisynaptic location of metabotropic glutamate receptors mGluR1 and mGluR5 on dendrites and dendritic

spines in the rat hippocampus. Eur. J. Neurosci., 8:14881500. Lujn, R, Roberts, JDB, Shigemoto, R & Somogyi, P (1997). Differential plasma membrane distribution of metabotropic glutamate receptors mGluR1 , mGluR2 and mGluR5, relative to neurotransmitter release sites. J. Chem. Neurochem., 13:219-241. Nusser, Z, Lujn, R, Laube, G,Roberts, JDB, Molnar, E & Somogyi, P (1998). Cell type and pathway dependence of synaptic AMPA receptor number and variability in the hippocampus. Neuron, 21: 545-559. Sieghart, W & Sperk, G (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Curr Top Med Chem 2: 795-816. Takumi, Y, Matsubara, A, Rinvik, E & Ottersen OP (1999). The arrangement of glutamate receptors in excitatory synapses. Ann N Y Acad Sci 868: 474-482. Glosario Apopleja: Enfermedad caracterizada por la reiteracin de episodios convulsivos, como producto de una lesin estructural a nivel cerebral o a veces sin comprobarse afectacin previa. Epilepsia: Insuficiencia del aporte sanguneo a uno o varios tejidos. Sus manifestaciones dependen del tejido comprometido, siendo los ms frecuentes la isquemia cardaca, capaz de producir infartos, isquemia cerebral, productora de accidentes cerebrovasculares, etc. Isquemia: Suspensin sbita de la accin cerebral por derrame sanguneo. Sitios WWW de inters Estructura y funcin de los receptores de glutamato http://www.bris.ac.uk/Depts/Synaptic/info/glutamate.html La estructura de las sinapsis http://synapses.mcg.edu/