Historia de la Farmacologa Termino Teraputica: del griego therapea, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo.

En latin curatio: cura o cuidado medico. Pharmakon: del griego, purgante o purificante, se referan a purificaciones religiosas. Sin embargo, los primeros medicamentos fueron purgantes Culturas primitivas: farmacoterapia emprica y mgica: Emprica: del griego empeiria, experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad. Carcter mtico o mgico en la poca de los Neandertales, con ritos y cultos curativos. En Grecia se dio el nacimiento de la medicina cientfica. Los griegos interpretaban los fenmenos de la naturaleza, sin carcter sobrenatural. Episteme o ciencia, es un saber demostrable. Comenzaron a elaborar medicamentos o formulas magistrales. Cultura moderna: entre siglos XVI y XVIII, con la ciencia experimental, descubrimiento de America y ampliacion de numero de plantas con poder curativo (ej. Infusion de quina, digital). Siglo XVIII 1era validacin experimental: tx del escorbuto por James Lind. Cultura contempornea: Farmacologa experimental, siglo XIX. Farmacologa Experimental Aislamiento de productos qumicos purificados o producidos en el laboratorio (sintticos) Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si poseen propiedades farmacolgicas (efectos farmacolgicos). Toxicologa Teraputica Experimental Es la Farmacologa del siglo XX Combina la Farmacologa de laboratorio con la clnica Incluye pacientes enfermos. El padre de la Teraputica Clnica, Paul Ehrlich, insista en atacar la causa de la enfermedad, mas que el sntoma. De all nace la experimentacin clnica de frmacos en animales en humanos, con limitaciones ticas, para comprobar los efectos teraputicos. El Ensayo Clnico trmino usado a partir de 1931, para la investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en humanos. En 1974 y 1978 La National Commission de Estados Unidos estable los principios fundamentales de tica que se usan actualmente. Definiciones Farmacologa: parte de las ciencias biomdicas que estudia las propiedades de los frmacos y sus acciones sobre el organismo. Frmaco: es toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, beneficiosa o toxica. Medicamento: sustancia qumica que es til para diagnostico, tratamiento y prevencin de enfermedades o de sntomas patolgicos o que es capaz de modificar los ritmos biolgicos. Es un frmaco con fines mdicos Droga: sustancia de origen vegetal, siendo el principio activo o sustancia responsable de la actividad farmacolgica. Tambin se refiere a drogas de abuso

FARMACOCINETICA Es la rama de la Farmacologa que estudia el paso de los frmacos a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y excrecin de frmacos. Farmacocintica: definicin En trmino simple: el organismo hace sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el organismo (Concentracin-Efecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemticas entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones plasmticas alcanzadas. La farmacocintica determina el camino de los frmacos por los diferentes rganos y tejidos del organismo. El camino de los frmacos en el organismo Importancia de la farmacocintica La accin de cualquier frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana. Para la mayora de los frmacos el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana. Los procesos farmacocinticos Sistema LADME: Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Eliminacin.

Procesos farmacocinticos. Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.

Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. Farmacocinetica Farmacocinetica luego de administracin por diferentes vas.

Farmacocintica: paso a travs de membranas y absorcin de frmacos. Paso de frmacos a travs de membranas Difusin pasiva/smosis. Difusin facilitada. Transporte activo. Transporte facilitado. Endocitosis/Pinocitosis

Mecanismos de Absorcin

Difusin pasiva no-inica Determinada por el gradiente de concentracin. Sigue la Ley de difusin de Fick. Ley de Fick Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea Grosor 1.- Mientras mayor es el rea de absorcin de un rgano mayor ser la cantidad de droga que se absorba. 2.- A mayor gradiente de concentracin que alcance la droga en el sitio de absorcin, mayor ser la magnitud del paso de la droga a la sangre. 3.- El flujo sanguneo al rgano u rganos donde la droga es absorbida es de importancia capital. Factores determinantes Diferencia de concentraciones, Tamao (peso molecular), rea de absorcin (A), Liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua (K), grado de ionizacin (<ionizacin liposolubilidad). Constante de difusin del frmaco en lpido (D). Ionizacin La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil, los frmacos al disolverse suelen estar en forma Ionizada si esto ocurre en pH opuesto, las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas, asi que ionizada = polar = insoluble en agua no-ionizada = menos polar = ms liposoluble,la fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin. Influencia del Ph del medio y Pk del frmaco en la absorcin.

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica

Ejemplo de difusin pasiva.

Absorcin en intestino

Difusin facilitada Sin gasto de energa y siguiendo el gradiente de concentracin: Caractersticas: Transportador, ms rpida, especifica, inhibicin competitiva, saturacin del transportador. Ejemplos: Vit. B11, fexofenadina, fluoroquinolonas, AINES, estatinas, dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.

Endocitosis Inclusin en vesculas. Transporte de: Grasas, glicerina, vitaminas A, D, E y K, ferritina, insulina. Transporte activo Transportador, con gasto de energa, contra-gradiente de concentracin, contra potencial electroqumico, saturacin, especificidad, inhibicin competitiva, Co-transporte, ATP-Binding Cassette Transporters (ABC): P-glycoprotein (P-gp or MDR1,) Multidrug Resistance Associated Proteins (Mrps), Breast cancer resistant protein (BCRP). Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea. Vas de administracin de frmacos. Oral, sublingual, rectal, tpica, inhalacin, inyeccin (subcutnea, intramuscular, intravenosa , intratecal, intraarticular). Absorcin de frmacos por va gastrointestinal Factores determinantes: Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin. Motilidad gastrointestinal , presencia de comida, factores qumicos, interacciones medicamentosa, flujo esplcnico, fenmeno de primer paso, flora bacteriana.

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien, ej. griseofulvina, saquinavir. Efecto de 1er paso heptico

Administracin de frmacos por inyeccin Factores determinantes: Flujo regional, velocidad de administracin (IV), factores galnicos (IM), factores qumicos, factores individuales: estados patolgicos. Otras vas de administracin de frmacos Tpica: Cutnea, transcutnea, colirio, aerosol nasal, vaginal. Inhalatoria: Gases (anestsicos), aerosol. Distribucin Definicin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Factores que afectan la Distribucin Distribucin: Unin intracelular, unin a protenas, pH, pKa y liposolubilidad. Velocidad de Distribucin: Flujo tisular, permeabilidad de las membranas. Tasas de perfusin tisular

Cmo circulan los frmacos en el plasma? Unin a protenas: Propiedades de la unin (Ley de accin de masas, reversibilidad, afinidad: locus de unin. Frmacos cidos y bsicos, saturacin) Consecuencias (Fraccin libre y actividad farmacolgica, interacciones, saturacin en estados patolgicos).

Variabilidad en la unin de los frmacos a las protenas del plasma

Frmacos que se unen principalmente a Albmina Barbitricos probenecid, Benzodiacepinas streptomicina, bilirrubina sulfonamidas, digitoxina tetraciclina, warfarina tolbutamida, penicilinas acido valproico, fenitoina, fenilbutazona.

Volumen de distribucin. Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco. El volumen de distribucin (V d ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo con su concentracin en plasma (Cp). Vd= Cantidad de droga en el cuerpo = Q Concentracin plasmtica Cp Farmacocintica: volumen de distribucin A diferencia de la distribucin fisiolgica de una droga (A)- El volumen de distribucin (Vd) es aparente o virtual, se calcula el volumen en el cual una droga debe disolverse para tener la misma concentracin que en el plasma (B).

Ej. Vd: una dosis de 500mg se inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se mide cct plasmtica en el tiempo. La curva de eliminacin terminal () fue extrapolada hacia atrs en el tiempo cero para determinar que la cct plasm en T cero (Cp0) que fue de 5mg/L. Luego, el Vd se calcul dividiendo la dosis/Cp0, en este caso fue 100 L. Vd: Dosis = 500 = 100 L Cp0 5mg/L

Qu significa el Volumen de Distribucin? Drogas con un elevado volumen de distribucin, se concentran en los tejidos Ej: Primaquina Drogas con un volumen de distribucin bajo se unen a las protenas en gran porcentaje a las protenas plasmticas. Ejemplo de V d El volumen plasmtico de un varn de 70-kg es ~ 3L, el volumen de sangre de ~ 5.5L, el extracelular ~ 12L, y el agua corporal total ~ 42L. Si se administra una dosis de 0.250 mg se alcanzara una concentracin plasmtica aproximada entre 0.8 y 1 ng/ml. Dividiendo 250 g entre 0.8 ng/ml proporciona un V d de 300L, un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total.

Tipos de modelos de distribucin

Significado del Vd: El volumen de distribucin del compartimiento central es el mayor determinante de la dosis inicial de un tratamiento. Distribucin por compartimientos: es solo indicativo, pero tiene significado clnico. Posibilidades de aclaramiento de los frmacos. Biodisponibilidad Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin (efecto de primer paso). La biodisponibilidad de una droga administrada por va oral es el porcentaje de la droga que llega al sistema luego de pasar a travs de intestino e hgado donde sta puede sufrir destruccin o metabolismo presistmico en el hgado. Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fraccin de 0 a 1. Ejemplo: F= 0,6 60%. METABOLISMO La BIOTRANSFORMACION de las drogas en metabolitos hidroflicos es esencial para la culminacin de la actividad biolgica de estas y su eliminacin del cuerpo. En un pequeo nmero de frmacos, la biotransformacin de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose entonces al medicamento original como una PRODROGA. Fases del metaboslimo: Fase I o reacciones de funcionalizacin. Fase II o reacciones biosintticas.

Fases del metabolismo Reacciones de Fase I: Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original, su producto generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica, aunque existen excepciones en algunas drogas. Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son: Oxidacin-Reduccin, Hidrlisis Reacciones de Fase II: Tambin llamadas reacciones de conjugacin, conducen a la formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con cido glucurnico, sulfato, glutatin, aminocidos como la glicina acetato. Factores que afectan el metabolismo de las drogas. Induccin enzimtica, inhibicin enzimtica, polimorfismo gentico. Cintica del Metabolismo

De orden Cero: la tasa eliminacin es constante, independientemente de la concentracin en plasma. De primer orden: la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica. LINEAL= Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo. Clearance. Clearance: El Clearance o Depuracin relaciona la Velocidad de Eliminacin de la Droga o Frmaco con la concentracin plasmtica.

Unidades: Volumen sobre tiempo. Clearance o depuracin: Es la depuracin o eliminacin de un frmaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones teraputicas. Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas. El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto. Cl renal + Cl heptico + otros Cl = Cl sistmico.

Clearance heptico: es la eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar. Los frmacos que poseen gran clearance heptico como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo sanguneo heptico, toda modificacin del mismo modifica el clearance. Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del frmaco. Interviene la filtracin glomerular, la secrecin activa y la reabsorcin Clearance: El Clearance o depuracin depende de la droga y de las condiciones del rgano de eliminacin de la droga en cuestin. Para cada rgano este es equivalente a la capacidad de extraccin de ese rgano para la droga por la velocidad de entrada de sta al rgano. El Clearance de una droga que es efectivamente extrada por un rgano es limitada por el flujo, es decir la sangre es completamente aclarada de la droga a medida que esta pasa por el rgano. VIDA MEDIA Vida media plasmtica: (o vida media de eliminacin). tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.

0.693 = Logaritmo natural de 2 Vd = Volumen de distribucin Cl = Clearance o depuracin Dosis de carga. Forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentracin adecuada requerida rpidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relacin matemtica Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin F Dosis de mantenimiento. En la mayora de las situaciones clnicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusin continua para mantener una concentracin en estado de equilibrio en un rango teraputico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relacin matemtica: Dosis de Mantenimiento: Cp x Depuracin F

Efecto de dosis repetidas. Un frmaco se acumula en el cuerpo si el intervalo entre la administracin de sus dosis es menor a 4 de sus vidas medias (4t), momento en el cual la concentracin de la droga en el cuerpo se incrementa exponencialmente hasta llegar a una meseta o plateau.

Concentracin estable o steady state: Los parmetros farmacocinticos (t , Vd, Cl) la frecuencia de administracin de los frmacos y las dosis para alcanzar el estado de concentracin estable o steady state del frmaco. El efecto farmacolgico depende si el frmaco alcanza y mantiene una concentracin adecuada en el sitio de accin y ello depende del estado de concentracin estable. BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biolgicos. Dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, para ser bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorcin y una extensin o magnitud de la absorcin, similares. El efecto farmacoteraputico ser similar y en la prctica podrn utilizarse indistintamente. FACTORES QUE INFLUYEN EN BIODISPONIBILIDAD: BIOEQUIVALENCIA 1. Cintica de disolucin de un medicamento. 2. Velocidad del proceso de absorcin. 3. Magnitud de la absorcin del frmaco.

VIAS DE ADMINISTRACIN

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS Forma de preparacin de un medicamento con el fin de posibilitar su administracin Se da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la prctica. FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS COMPONENTES Sustancias activas: a)Base: es la sustancia activa de mayor actividad farmacolgica b)Adyuvante: es la sustancia activa que complementa a la otra activa Vehculo: es la sustancia aadida a las formas medicamentosas lquidas (agua, alcohol, propilenglicol, ter, cido actico etc.) Conectivo: se le adjuntan para modificar sus caractersticas organolpticas ej: edulcorantes Receptor farmacolgico Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para un autacoide o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo. Frmaco luego de absorcin distribucin espacio intersticial afinidad molculas receptoras complejo FARMACO-RECEPTOR. Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones hidrfobas (raro: uniones covalentes) RECEPTORES 1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son protenas que estn localizadas en el citoplasma celular. El complejo droga-receptor se dirige al ncleo y se une a receptores especficos del ADN para modular la transcripcin de genes especficos.

2) Receptores de hormonas peptdicas que regulan crecimiento, diferenciacin y desarrollo: Son protenas integrales de la membrana plasmtica. Poseen 3 dominios funcionales: 1) La porcin extracelular 2) La porcin intracelular que acta como una tirosina cinasa. 3) Una porcin ultracorta intramembranosa compuestas por aminocidos hidrofbicos Ej: receptor para la insulina. 3) Receptores con actividad de guanililciclasa: son protenas integrales de la membrana plasmtica y poseen los mismos dominios funcionales excepto que la porcin intracelular acta como una guanililciclasa que genera como segundo mensajero GMP cclico (GMPc), por Ej: el receptor para pptido natriurtico auricular.

4) Receptores que forman canales inicos en la membrana plasmtica: Estos receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Ejemplos:Los receptores para acetilcolina (nicotnicos), GABA ( tipo A ) glutamato, aspartato y glicina. 5) Receptores que activan protenas G: Son protenas hidrofbicas que cruzan en zigzag 7 veces la membrana plasmtica. Se activan una serie de enzimas, canales y transportadores, a saber: a) La adenilciclasa que produce AMP cclico (cAMP) activando la protena kinasa A. b) La Fosfolipasa C que induce la formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que directamente o a travs del incremento del calcio intracelular activa la protena kinasa C y calmodulina. c) La fosfolipasa A2 que produce cido araquidnico, un precursor de los leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos d) Canales de calcio, potasio y sodio, as como transportadores de glucosa. Ejemplos: Receptores para aminas biognicas (norepinefrina, dopamina, epinefrina, serotonina), pptidos, eicosanoides, etc. Regulacin de receptores Autoregulacin: Internalizacin degradacin- reciclado (ej fosforilacin receptor beta adrenrgico, receptor insulina) En ascenso (up regulation) del nmero de receptores disponibles, de sntesis de receptores o de afinidad por los agonistas (bloqueadores beta) En descenso (down regulation) modula la respuesta celular ante la sobre estimulacin o sobreocupacin (estimulantes beta2) Otros mecanismos de Accin no mediados por receptores 1) Efectos sobre enzimas: Inhibicin enzimtica de la Acetilcolinesterasa, Transpeptidasa bacteriana: inhibida por penicilinas y las cefalosporinas, interfiere la sntesis pared Bacteriana, Cicloxigenasa: inhibida por AINEs, efecto , antiinflamatorio 2) Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas no especficas del frmaco: Propiedades osmticas: Manitol: Diurtico osmtico, expansor plasmtico Radioistopos y material radiopaco

Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: Dimecaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool mvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio sinptico Relacin Estructura-Actividad 1. Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. 2. Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen SELECTIVIDAD. 3. La Selectividad depende de: Estructura qumica y Rango de dosis 4. Algunas drogas no actan a travs de receptores Anticidos, Agentes quelantes, diurticos osmticos, gases anestsicos. AGONISTAS Agonista: Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como: Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible. Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas

EFICACIA 1. La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-respuesta. 2. Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia 3. La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas. 4. La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico con la tendencia a producir efectos txicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro la eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr. En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios. POTENCIA Es una medida comparativa que se refiere a la dosis a las cuales hay que administrar un grupo determinado de drogas para producir un mismo efecto. En relacin a la potencia es importante recordar: 1. Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosisrespuesta de pendientes y eficacia similares. 2. Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis respuestas paralelas. La constante de disociacin ( Kd ) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas. La Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores estn ocupados.

La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo. Mientras ms potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la afinidad por su receptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd. La eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor. ANTAGONISTAS Antagonista: Es una droga que no tiene accin cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. (S produce efecto teraputico). Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor. Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes de agonistas (antagonismo superable). Desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha. Antagonistas irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.

 Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido aislado. Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalentemente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Antagonismo competitivo 100 Isoproterenol Isoproterenol + Propranolol Norepinefrina Norepinefrina + Fentolamina Tensin FC 50 0,01 1 100 0,01 1 100 Antagonismo competitivo del Isoproterenol por el propranolol Antagonismo competitivo de la Norepinefrina por la Fentolamina

Antagonismo no competitivo 50 Norepinefrina Norepinefrina +Fenoxibenzamina 5 nM Tensin 20 Norepinefrina + Fenoxibenzamina 50 nM 0 0,01 1 10 Antagonismo no competitivo de la Fenoxibenzamina por la Norepinefrina

Relacin estructura-actividad 100 3 2 4 5 6 1 CH2 N E F E 50 C T O NH 0 OH 3-OH 4-OH 3,4-OH Cambios en el anillo aromtico

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin. La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin. La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de distribucin de frecuencias . En las curvas dosis-respuesta cunticas la DE50, es la dosis o la concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.

Farmacometra La desviacin estndar (SD) es un valor que permite medir la dispersin de los resultados SD: es la raz cuadrada de la sumatoria de las diferencias entre cada valor individual y la media aritmtica o promedio elevadas al cuadrado, dividido por el nmero de casos menos 1. n: nmero de casos o valores individuales D: diferencia entre cada valor individual y la media sumatoria de las diferencias elevadas al cuadrado

Efectos de los frmacos en la Poblacion Curva de distribucin normal: grafica lo que ocurre cuando se administra un frmaco a una poblacin o aun grupo grande de individuos y se mide el efecto farmacolgico en cada uno de ellos. Los diferentes individuos pueden responder con una diferente intensidad a una misma dosis del frmaco. Se representa en sistemas de coordenadas cartesianas donde incremento de la respuesta a la misma dosis de frmaco se indica en el eje horizontal o abscisa y en el eje vertical u ordenada se indica el nmero de individuos que responden con la misma intensidad de respuesta 67% de las personas responden con una intensidad de respuesta esperada o habitual. El 28 % respuesta bastante diferente al promedio de la mayora (un 14% con < intensidad y otro 14% con > intensidad). Un 5% (la mitad de ellos (2,5%) son resistentes y otro 2,5% son muy sensibles.

Curva Dosis-respuesta Cuntica 80 50 40 30 28 20 10 5 20 10 15 12 20 10 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 DE50 40 60 123 456789 Dosis (mg/Kg.) Dosis: (mg/Kg.)

68% 95% 2,5% 2,5%

Principios de Toxicologa % de los que responden 100 Frecuencia acumulada 80 60 40 Curva de distribucin de frecuencia 80 Hipnosis Muerte % de los que responden 100 60 40 20 20 DL50 DE50 DE50 DL50 Dosis 400 = 400 100 =4 5 10 Dosis 20 100 DL50:dosis capaz efectos teraputicos en el 50% de los pacientes laboratorio. DE50: produce los

La DOSIS EFICAZ MEDIA50 ( DE50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto teraputico especfico. La DOSIS TOXICA MEDIA50 ( DT50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto txico especfico. La DOSIS LETAL MEDIA50 ( DL50 ) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados. El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 DT50 y DE50: Indice Teraputico = DL50 DE50 ndice teraputico: Es una medida de seguridad en teraputica clnica. Un ndice teraputico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo, lo contrario indica peligrosidad

La relacin entre la DOSIS que produce efecto txicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto teraputicos en el 99 % de los individuos ( DE50 ) se denomina Factor de Seguridad Certero: Factor de Seguridad Certero = DL1 DE99 Verdadero ndice de seguridad: es la relacin entre la primera dosis que es capaz de provocar la muerte de un animal de laboratorio (LD1) y la dosis que es capaz de provocar un 99% de los efectos deseados (ED99). > seguridad cuando la ED99 de los pacientes est ms alejada de la LD1.

Factores que modifican la accin de los frmacos EDAD: (Farmacologa embrionaria, fetal, del recin nacido , Pediatrica, del Adulto y Geritrica) PESO CORPORAL SEXO PRESENCIA de ENFERMEDAD : renal o heptica FACTORES GENTICOS:idiosincrasia TOLERANCIA Y TAQUIFILAXIS PRESENCIA DE OTROS FRMACOS: A) antagonismo: qumico, fisiolgico y competitivo o farmacolgico B) sinergismo de suma o de potenciacin

Factores que modifican la accin de los frmacos :edad NIO: Absorcin: pH , vac. Gastrico prolongado, inmadurez mucosas, absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin) Distribucin: < unin a proteina plasmticas Metabolismo: inmadurez enzim., metab. +lento, t Excrecin: filtracin G y secrecin T en un 50% ANCIANO Absorcin: funcin heptica, renal y cerebral- pH G , vaciamiento G (flujo intestinal 40% y flujo sanguineo hepatico tambin) Distribucin: albmina ( t Dz y digoxina) Metabolismo: oxidaciones, no se afecta glucurono, sulfoconjugacin ni acetilacin Excrecin: funcin renal

Factores que modifican la accin de los frmacos Peso Sexo Presencia enfermedad Factores genticos Tolerancia Hipersensibilidad Interacciones farmacolgicas

Factores que modifican la accin de los frmacos: Interacciones Efecto en el mismo receptor: antidepresivosneurolpticos Efectos en diferentes estructuras pero con igual accin farmacolgica: verapamilo y beta bloqueadores Diferentes efectos en el mismo sistema: warfarina aspirina Interacciones indirectas: Diurticos-K- riesgo de RAMs por digoxina

Factores farmacocinticos que elevan niveles plasmticos Factores que modifican la eliminacin - funcin renal - Modificacin metabolismo Factores - Genticos - Ambientales Factores que Metabolismo de Primer Paso:Disminucin flujo heptico: ej Cirrosis, Alcoholhepatitis - Insuficiencia cardaca

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS I. REACCIONES TOXICAS II. REACCIONES ALERGICAS III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TXICAS La toxicidad puede ser sistmica (requiere absorcin y distribucin de la Droga) o local (simple contacto con piel o mucosas). El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el ms involucrado en toxicidad sistmica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vsceras como el HIGADO, RIONES Y PULMONES y la PIEL Los efectos txicos pueden ser reversibles si el rgano afectado tiene gran capacidad regenerativa como el hgado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa.

Toxicidad Retardada es observada en drogas que producen efectos txicos semanas e incluso aos despus de haber sido discontinuada.. Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos despus de la exposicin. La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas.

TIPOS DE REACCIONES TXICAS Toxicidad Farmacolgica: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC. Efectos Genotxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada. Efectos Patolgicos: Dao heptico del acetaminofen. Reacciones Fototxicas: Sulfonamidas, Enalapril. Fotoalrgicas: Tetraciclinas, sulfonamidas, Cloropromazina.

REACCIONES ALERGICAS 1. Tipo I o Anafilcticas: Mecanismos: Son mediadas por anticuerpos IgE los cuales se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos. Al producirse un segundo contacto se produce la degranulacin celular liberandose una serie de mediadores tales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, bradikinina que producen una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema, etc. Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea) Piel ( urticaria y dermatitis atpica ) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafilctico)

TIPO II O CITOLTICAS Algunas drogas al fijarse ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.)forman componentes antignicos que inducen la generacin de anticuerpos IgG e IgM que son capaces de activar el complemento y producir dao celular a la clula a la que se une el frmaco. Organos blancos: Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa ) Prpura Trombocitopnica ( quinidina ) Granulocitopenia ( sulfonamida ) Lupus Sistmico Eritematoso (procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgG-complemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reaccin destructiva inflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatas y fiebre ). Dura por 6 a 12 das. Ejemplos: Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y ioduros. El sndrome de Stevens-Johnson es una forma ms severa de vasculitis inmune e incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis.

Tipo IV o de hipersensibilidad tarda Algunos frmacos y toxinas sensibilizan a linfocitos T y macrfagos, de tal manera que, una reexposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la produccin de linfocinas e subsecuente una reaccin inflamatoria con el influjo de neutrfilos y macrfagos. Ejemplos tpico es la Dermatitis por Contacto.

REACCIONES IDIOSINCRATICAS Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente. Pueden manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemoltica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas. Hay dos variantes: Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas.

Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene dos variantes: Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos, horas). Idiosincrtica: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y ocurre en un pequeo nmero de individuos.

Efectos netos al combinar dos o ms drogas: Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga. Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.