CURSO DE FARMCIA

Disciplina de Farmacotcnica

Roteiro de Aula
(Aulton, Cap. 8; pg. 139-142)

1. Estabilidade de Medicamentos:

Propriedades Organolpticas
Prof. Dr. DANIEL DE PAULA
Departamento de Farmcia Setor de Cincias da Sade SES - Guarapuava Universidade Estadual do Centro-Oeste 2009

Tipos de Estabilidade; Fatores que Influenciam a Estabilidade; Principais reaes de degradao. 2. Estudos de Estabilidade 3. Agentes Anti-oxidantes Anti-oxidantes de sistemas aquosos; Antioxidantes de sistemas oleosos; Agentes Quelantes.
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Estabilidade de Medicamentos
ESTABILIDADE a capacidade do Frmaco de manter-se dentro de especificaes estabelecidas, tendo asseguradas sua identidade, potncia, qualidade e pureza ESTABILIDADE FARMACUTICA a estabilidade qumica de um frmaco em uma formulao adequada. A estabilidade garantida por interaes com adjuvantes especficos, forma farmacutica, material de acondicionamento e condies de armazenagem adequadas
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Estabilidade de Medicamentos
QUMICA QUMICA

TERATERAPUTICA PUTICA

ORGANIZAO

FSICA FSICA

ESTABILIDADE

REINVENTADA

TOXICOTOXICOLGICA LGICA

MICROMICROBIOLGICA BIOLGICA
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Formao de Produtos de Degradao

Qualquer alterao na estrutura do frmaco pode reduzir sensivelmente a atividade teraputica, bem como levar a efeitos indesejados Exemplo: Vitamina C 1.000 mg perda de 10%: 900 mg Vit. C + 100 mg Produto degradao
OH O HO O OH O CHO O + HO O OH

Principais Reaes de Degradao

1. Hidrlise 2. Oxidao 3. Fotlise 4. Catlise com traos de metais 5. Isomerizao

OH

c ascrbico

furfural DL 50 = 65mg/Kg

c. oxlico DL 50 = 7500mg/Kg
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Fatores que Influenciam a Estabilidade

Temperatura:
Um aumento de ToC de 10oC produz um aumento de 2X a 5X na degradao; Influencia em todos os processos de degradao.

Fatores que Influenciam a Estabilidade

Luz (Radiao):
Catalisa muitas reaes de hidrlise e oxidao; A energia da radiao aumenta com a reduo do comprimento de onda.

Ordem de Reao:
Relacionado ao nmero de reagentes, cujas concentraes influenciam a velocidade da reao de degradao.

Oxignio:
Provoca reaes de oxidao.

gua (Higroscopicidade):
Frmacos DELIQUESCENTES: absorvem umidade da atmosfera a ponto de dissolver-se; Frmacos EFLORESCENTES: perdem gua para formar um hidrato inferior ou tornam-se anidros.

pH:
A degradao da maioria dos frmacos ocorre em extremos de pH; i.e. so mais estveis entre pH 4,0 e 8,0; Frmacos cidos e bases fracas so mais solveis na forma ionizada e mais instveis nessa forma.
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Traos de Metais:
Catlise de reaes de oxidao e hidrlise.
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Hidrlise
Principal causa de instabilidade de frmacos; Catalisadores:
ons H+ e OHons metlicos bivalentes; Calor; Luz; Polaridade da soluo e fora inica; Altas concentraes de frmaco. LACTAMA > STER > AMIDA > IMIDA
H O CO2H O a) O c. acetil saliclico c. saliclico hidrlise H CO 2H OH + O OH c. actico

Oxidao

a perda de eltrons, i.e., deidrogenao Controlada por fatores extrnsecos: Luz; Oxignio; Traos de metais; Agentes oxidantes.

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Fotlise
Reaes de oxidao e hidrlise catalisadas pela luz; Comprimento de onda da luz solar: 290 a 780 nm; Apenas a radiao de maior energia, Ultravioleta, (UV: 290-320 nm) causa fotodegradao; Evitada mediante acondicionamento adequado:
Vidro claro: absorve cerca de 80% da radiao UV Vidro mbar: absorve > 95% da radiao UV

Isomerizao
Diferentes ismeros podem possuir diferentes potncias ou at diferentes propriedades; Cerca de 40% dos frmacos comercializadas so molculas quirais; 1. Isomeria geomtrica: troca na configurao relativa espacial de tomos ou grupos ligados a duplas ligaes etilnicas, ou a compostos cclicos (cis, trans); 2. Isomeria ptica: troca na configurao relativa de tomos ou grupos em torno de um carbono assimtrico (espelho: R e S).
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Isomerizao
Ismero Geomtrico (cis-trans)

Isomerizao

Ismero ptico

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Isomerizao
A atividade farmacolgica do ismero levorotatrio (-) da adrenalina em sol. aquosa, cerca de 15X maior que a forma destro.
H O OH HO HO (-) adrenalina NHMe H2O HO HO H NHMe O H HO HO (+) adrenalina NHMe H OH OH

Estudo de Estabilidade
Fornece indicaes sobre o comportamento do produto, em determinado intervalo de tempo, frente a condies ambientais a que possa ser submetido, desde a fabricao at o trmino da validade.

Estabilidade

OH H Ar C NHMe H2O

Segurana Segurana Qualidade Qualidade

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Eficcia Eficcia
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Estudo de Estabilidade
FINALIDADE Orientar o desenvolvimento da formulao e de sua embalagem; Auxiliar no monitoramento da estabilidade qumica, fsica e microbiolgica; Estimar o prazo de validade do medicamento.

Estudos de Estabilidade
GUIAS DE ESTABILIDADE INTERNACIONAIS

GUIAS DA QUALIDADE DA ICH - 2003

QUANDO DEVEM SER REALIZADOS Durante o desenvolvimento de novas formulaes; Quando ocorrerem mudanas significativas no processo de fabricao, Equipamentos, MPs e Embalagem.
17 18 Fonte: ANVISA

Estudos de Estabilidade
ZONAS CLIMTICAS

Estudos de Estabilidade
Regulamentao da ANVISA
Data Abril de 2002 Novembro 2004 Agosto 2005 Resoluo RE No 560 / 2002 RE RE No No 398 / 2004 01 / 2005 Condies de Armazenagem (Longa-Durao) 30oC + 2oC 70% U.R. + 5% U.R. 30oC + 2oC 65% U.R. + 5% U.R. 30oC + 2oC 75% U.R. + 5% U.R.

Zona I Temperado

Zona II Mediterrneo

Zona III Quente e seco

Zona IV Quente e mido

25oC

/ 60% U.R.

25oC

/ 60% U.R.

30oC

/ 35% U.R.

30oC

/ 65% ou 75% U.R. 19 Fonte: ANVISA

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Estudos de Estabilidade RE 01/2005

Estudos de Estabilidade RE 01/2005

ESTABILIDADE DE LONGA DURAO:

ESTABILIDADE ACELERADA:
Acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento; Avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte; Prazo de Validade (Provisrio).

Verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado; Estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento.

ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO:
Verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao.
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Agentes Anti-Oxidantes
Substncias que previnem ou inibem reaes de oxidaes: protegem os componentes da formulao suscetveis a degradao por oxidao. PROPRIEDADES DESEJVEIS DOS ANTIOXIDANTES Efetivo em concentrao baixa e no-txica; Estvel e efetivo em ampla faixa de pH e temperatura; Solvel na concentrao requerida; Compatvel com frmacos e excipientes; Inodoro, incolor e livre de sabor desagradvel; No interagir com material de embalagem.
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Agentes Anti-Oxidantes

MECANISMO DE AO DOS ANTIOXIDANTES Oxidao no lugar do Frmaco (Sequestradores de Oxignio); Interrupo de reaes em cadeia; Reduo do frmaco ou componente a ser protegido; Complexao com ons metlicos (Agentes Quelantes).

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Agentes Anti-Oxidantes para Sistemas Aquosos

Nome cido ascrbico Aspecto fsico
P cristalino branco ou ligeiramente amarelado.

Agentes Anti-Oxidantes para Sistemas Oleosos

Nome Palmitato de ascorbila Aspecto fsico
P branco ou branco amarelado.

Estabilidade
Escurece gradualmente quando exposto luz. Estvel no estado seco, mas oxida em soluo. Instvel no ar, perdendo SO2, oxidando para sulfato. Oxida lentamente a sulfato se exposto ao ar e umidade. Eflorescente no ar seco em T>33C e levemente deliqescente em ar mido.

solubilidade
1g/3 mL de gua 1g/30 mL lcool

Concentrao eficaz (%)

0,05 a 3,0

solubilidade
Solvel no lcool. Levemente solvel em gua e em leos vegetais.

Concentrao eficaz (%)

0,01 a 0,2

BHA (Butilhidroxianisol)

Cera branco slida ou branca amarelada.

Facilmente solvel no lcool e PG. Insolvel na gua

0,005 a 0,01

Bissulfito de sdio (NaHSO3)

P ou cristais brancos ou branco amarelado. P branco ou cristais incolores P cristalino ou cristais incolores grandes.

1 g/4 mL gua 1 g/ 70 mL lcool

0,1
Slido cristalino BHT (butilhidroxitolueno) branco

Insolvel em gua e em PG. Solvel no lcool.

0,03 a 0,1

Metabissulfito de sdio (Na2 S2O5) Tiossulfato de sdio Na2S2O3. 5 H2O

1 g/2 mL gua solvel na glicerina 1 g/0,5 mL gua insolvel em lcool.

0,02 a 1
Galato de propila
P cristalino branco

Levemente solvel em gua e em lcool. Insolvel em gua. Solvel no lcool Miscvel com acetona e leos vegetais

0,05 a 0,15

0,05

Alfa- tocoferol (vitamina E)

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leo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado.

0,05 a 2

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Agentes Quelantes
Complexam traos de metais em soluo; Exemplo: cido Etileno-Diamino Tetraactico (EDTA).

Agentes Quelantes
cido Etileno-Diamino Tetraactico (EDTA)

EDTA Dissdico EDTA Dissdico

P branco cristalino P branco cristalino Solvel em gua Solvel em gua Soluo: pH 5,3 Soluo: pH 5,3 Concentrao efetiva: 0,1% Concentrao efetiva: 0,1%

EDTA cido EDTA cido

P branco cristalino P branco cristalino Pouco solvel em gua Pouco solvel em gua Concentrao efetiva: 0,1% Concentrao efetiva: 0,1%

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FIM

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