Tema 16 Uso de Insulina en PX Con DM

Tema 13
Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina
Dr. Fernando Javier Lavalle Gonzlez

Servicio de Endocrinologa Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina UANL
Objetivos
Tipos de insulinas
Esrtuctura qumica, mecanismo de accin Farmacocintica Esquemas de uso de insulina

Comibinacin con Antidiabticos orales
Insulina en DM T1
Insulina en DM T2
Automonitoreo de Glucosa
Hospital Universitario UANL
Servicio de Endocrinologa
Hitos en la historia de la DM
Nicholas Paulescu Banting, Best, Collip, Macleod. Hagedon Monocomponente
Insulina:
Hormona protica:
Cadena a 21 Aa Cadena b 30 Aa
Proinsulina Insulina + Peptido C Segundo mensajero:

IRS-1, IRS-2 (sustrato del receptor de insulina) PCK MAP cinansa Hormona Anablica
Insulina Humana
Cadena a
Gly Ile Val Glu Gin Cys CysThr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 2 3 4 5 6
S 7
S 10 11
COOH
12 13 14 15 16 17 18 19 20
21
S S S S
NH2 Phe Val AsnGin His LeuCys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val CysGly Glu Arg Gly Phe PheTyr Thr Pro Lys Thr
1 2 3 4 5 6
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Cadena b
Estimulacin Clulas b con Glucosa

Glucosa
GLUT-2
Sntesis de Protenas Grnulos de Insulina Metabolismo NUCLEO
ATP Ca 2+
Potencial de Membrana
Canal de Ca2+ Voltaje Sensitivo
Insulina
Canal de K+ ATP-sensitivo
Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2

IGF-2 Insulina
Receptor Insulina Receptor IGF-1
IGF-1
Receptor IGF-2
IFG-2 IRS-1 IRS-2
Crecimiento Somtico
Metabolismo Nutrientes
Receptor de Insulina
b PC
b PC
Tiroquinasa ATP P Expresin de genes y crecimiento Factores
PCK
IRSS
Sntesis de glucgeno
Transporte de glucosa
Sntesis de protenas
Sntesis de lpidos
Preguntas bsicas en Insulina
Cuntos tipo de insulina hay por su origen? Cules son las diferencias entre las insulinas de diferente origen? Cules son las diferencias en el perfil de accin biolgica entre las diferentes insulinas? Cundo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2? Cundo usar insulinas premezcladas?
Insulinas por su origen
Animal:
Bovina (difiere en 3 Aa) Porcina (difiere en 1 Aa)

Sintticas (DNA recombinante) Semisintticas (Substitucin de un Aa en porcina) Accin corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante) Accin prolongada (cambio de un Aa y adicin de otros dos Aa, DNA recombinante, adicin de Albumina o cidos grasos)
Humana:
Anlogos de humana:

Insulinas por Accin Biolgica
Prandiales:
Rpida : Anlogos (lis-pro, asp) Corta : Humana, bovina, porcina (rpida, regular o cristalina) Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y lenta) Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Anlogos (glargina, detimer)
Prandiales + Basales
Basales:
Premezcladas:
INSULINAS
Recomendacin Accin Prandiales Rpida Corta Basales Intermedia Prolongada Ejemplos Lis-Pro, Aspart Regular, simple, cristalina NPH, lenta Glargina, Detimer
Premezcladas
Intermedia + rpida NPL + Lis-Pro (75/25)

Intermedia + corta NPH + regular (70/30, 85/15)
Comparativo de Insulinas Humanas

Preparados de insulina Lispro/aspart Rpida humana Inicio de accin 5 a 15 min 30 a 60 min Pico 1 a 2 hr 2 a 4 hr Duracin de accin 3 a 5 hr 6 a 8 hr
NPH humana (basal humana)

Lenta humana Ultralenta humana Glargina
1 a 2 hr
1 a 2 hr 2 a 4 hr 1 a 2 hr
4 a 6 hr
4 a 6 hr Impredecible No hay pico
10 a 16 hr
10 a 16 hr < 24 hr ~ 24 hr
El tiempo y curso de accin de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo. Por esta variacin, los periodos mostrados aqu deben ser tomados como guas generales.
Ingenieria Gentica
Modificaciones a la molcula original:
Cambiar la farmacocintica de la insulina subcutnea, as como su biodisponibilidad Cambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-I Modificar su accin intracelular Efectos individuales
Internalizacin y reciclaje, respuesta biolgica
Mejorar el perfil de accin de la insulina subcutnea
Biotecnologa
Mtodo de produccin actual
Gen proinsulina
Insercin
Produccin protica
Proinsulina
Pptido C
Insulina humana biosinttica
Primer Anlogo de Insulina B(10)
Defecto familiar en el gen de la proinsulina Cambio de Aa en la posicin 10 (AsP) Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de IGF-I Lenta movilizacin al interior, con un aumento de tiempo de unin al receptor, mayor efecto biologco Lento catabolismo de la insulina Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de adenocarcinomas en los animales de experimentacin.
Insulina Lispro

Primer anlogo de insulina de accin rpida disponible en el mercado Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 Dmeros que se disocian rpidamente en el tejido subcutneo Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana
Anlogos de Insulina
1 GLY ILE VAL GLU 4
CADENAa
Insulina Humana
ASN 21 CYS
PHE VAL
CADENAb
GLN 5 6 7 CYS CYS
S S
ASN THR 8 GLU SER 9 ILE 10 CYS SER 11 12 LEU TYR 13 14 GLN 15 LEU 16 17 18 TYR
20
19
ASN 3 4 5 6 7 8 9 10 GLN HIS LEU CYS GLY SER
S S
S
THR LYS 30 29
S
TYR PHE HIS LEU 11 VAL 1 2 ARG 22 GLY 23 PHE 25 24 26
PRO THR 27 28
GLU 13
ALA 14
LEU 15
TYR 16
CYS LEU VAL 17 18 19
GLY 20
GLU 21
Insulina Lispro
1 GLY 2 ILE VAL GLU 4
CADENA a
ASN
S
GLN CYS 6 7 CYS THR 8 SER 9 ILE 10 CYS SER 11 12 GLN 15 LEU 16 17
21 CYS
PHE VAL
CADENA b
S
ASN GLU LEU 13 TYR 14
TYR 19
20
18
ASN 3 4 5 6 7 8 GLN HIS LEU CYS GLY SER
S S
S
THR PRO 30 29
S
TYR HIS 9 10 PHE LEU 11 VAL 12 GLU 13 GLY 20 GLU 21 ARG 22 GLY 23 24 PHE 25
LYS THR 27 28
26
DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.
ALA 14
LEU 15
TYR LEU 16 17
VAL CYS 18 19
18 Hospital Universitario UANL
Anlogos de Insulina (aspart)

Pro
Asp
Tyr Thr Asp B30 Thr A1 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Lys B28 A21 Asn Phe
Phe
Gly
Arg
Glu Gly Cys
Cys Tyr Asn
Val Leu Tyr Glu Leu
Leu
Ala Gln
Glu
Tyr Leu Ser Val Leu His Ser Gly B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys
Representacin Esquemtica de Eventos Subcutneos

Subcutnea Conc. Molar (M) 10-3
10-4
10-5
10-6
Insulina Humana (soluble / regular)
Fenol Zn2+
Anlogo de Insulina Rpida-accin
Zn2+
Fenol Capilar Residuos fenlicos ( tomos Zn2+ ( ) )
Insulina Glargina Nuevo anlogo de Insulina de accin prolongada
Modificaciones a la cadenas de Insulina humana
Substitucin de glicina en la posicin A21 Adicin de dos argininas en la posicin B30 Patrn de liberacin gradual desde el sitio de inyeccin
Gly
10
15
20
Asp
Substitucin
10
15
20
Asp
25
30
Extensin
Arg Arg
Insulina Glargina (HOE 901)

Solucin Clara pH 4.0
Mecanismo de accin Inyeccin de una solucion acida (pH 4.0)

pH 7.4
Precipitacin Disolucin Hexmeros 10-3 M Dmeros 10-5M Monmeros 10-8 M
Precipitacin de Glargina en tejido subcutneo (pH 7.4)

Lenta disolucin de hexmeros de Glargina (agregados estables) Accin Esperada
Membrana capilar Insulina en sangre
Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Accin por Clamp de Glucosa
6 Utilizacin Glucosa (mg/kg/h) 5 4
Insulina Glargina Insulina NPH
3
2 1 0 0 10 30 20 Fin del perodo de observacin
Tiempo (h) despus de la Inyeccin SC

Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.
Farmacocintica por Clamp de Glucosa

Velocidad de Infusin de Glucosa (mg/kg/min) 6
NPH
5
4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Horas
Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.
Glargina
0.4 U/kg
Placebo
Tratamiento con Insulina DM1
Tratamiento con Insulina:
Convencional

Dosis nica de insulina de accin intermedia Dos dosis mixtas (Insulina N+R)
Intensivo
Tres o mas inyecciones por da Bomba de infusin de insulina
Esquemas De Insulina
Convencional
Intensivo
Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina
Intensivo
Microinfusora
08:00 12:00 08:00 24:00
Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la maana siguiente Ventajas: Fcil de seguir Alto grado de cumplimiento por el paciente Desventajas: Inadecuado control
Convencional
08:00
12:00
08:00
24:00
Intensivo
08:00
12:00
08:00
24:00
Intensivo
08:00
12:00
08:00
24:00
Tratamiento con Inulina DM1
Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular La mayora de los expertos consideran ste esquema como mnimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas 2/3 partes de dosis total antes del desayuno 1/3 parte de dosis total antes de la cena Ventajas: Control cercano al ideal Desventajas: Cierto grado de destreza en mezclar insulinas
Intensivo
08:00
12:00
08:00
24:00
Intensivo: Tres o mas inyecciones al da dosis mixta antes del desayuno dosis de insulina regular antes de la cena dosis de insulina intermedia al acostarse insulina efecto intermedio o largo al acostarse ms mltiples dosis de insulina regular antes de alimentos Ventajas: Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidad Desventajas: Se necesita alta motivacin y mltiple monitoreo
Microinfusora
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo: Infusin de Insulina Subcutnea Continua Ventajas: Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiolgico Puede lograr niveles de control excelentes Desventajas: Requiere alta motivacin y habilidad del paciente Monitoreo frecuente Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejo Mayor frecuencia de cetoacidosis diabtica
Convencional
Intensivo
Intensivo
Microinfusora
08:00 12:00 08:00 24:00
Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva
HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)

9
8.7% 8.4%
8.1% ADA accin
Convencional Intensiva
8 7.4% HbA1c (%) 7 6.6% 6 0 0 3
7.5%
ADA meta
6.2% lmite normal superior

6 9 Ao de la aleatorizacin 12 18
Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.
Control glucmico DM tipo 2 con monoterapia
60 50 Pacientes con HbA1c <7% (%) 40 30 20 10 0
Dieta Sulfonilurea Insulina
3 Aos
Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.
6 Aos
9 Aos
Porqu usar insulina?
Tratamiento
Porcentaje de pacientes que responden a 5 aos
Dieta
Monoterapia oral Terapia combinada oral
30 % < 50% < 60%
UKPDS
Objetivos
Conocer las insulinas por su origen. Conocer las insulinas por su accin. Discutir los protocolos de seleccin de insulinas. Discutir los protocolos de aplicacin de las insulinas.
Propositos de la Terapia
Evitar complicaciones agudas. Evitar complicaciones crnicas Prevenir hospitalizaciones. Minimizar sntomas de hiperglucemia. Reducir al mnimo la hipoglucemia severa. Lograr crecimiento linear en nios. Mantener un peso apropiado. No interferir con la vida social del paciente.
Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr.
Edad. Evolucin de la D.M. Tipo de Diabetes. Historia de hipoglucemia grave. Estilo de vida y oupacin del paciente. Complicaciones crnicas y magnitud. Condiciones comorbidas.
INSULINA
HISTORIA
1921
Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson 1923 Insulina disponible comercialmente 1926 Cristalizacin e Identificacin como protena 1930s Desarrollo de Insulinas modificadas 1960s Procedimiento de purificacin Secuencia de AA de Insulina 1964 Sntesis qumica de molcula de insulina 1965 Descubrimiento de Proinsulina 1971 Descripcin estructura terciaria de Insulina 1980 Insulina Humana por DNA recombinante 1995 Anlogos de insulina humana
Factores que Modican la Accin
Origen de la insulina. Sitio de la injeccin. Profundidad de la injeccin. Concentracin de la insulina. Dosis de insulina. Mezclas de insulinas. Ejercicio. Calor local o masage
Insulina TACTICS
La Insulina Basal Ideal

Mimetiza la secrecin pancreatica basal de Insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efectos predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administracin una vez al da por conveniencia Efectos Farmacodinmicos similares a microinfusora de Insulina
Candidatos para Combinar Insulina con Agentes Orales
Pacientes con DM T2 que no estn controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar de cualquiera de las siguientes terapias: Uno, dos o tres medicamentos orales
Combinaciones AO con Insulina
Insulina basal ideal:
Mimetiza la secrecin pancretica basal de insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efectos predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administracin una vez al da por conveniencia Efectos farmacodinmicos similares a microinfusora de insulina
TREAT TO TARGET
Objetivo:
Comparar la capacidad de la insulina glargina contra NPH en pacientes con antidiabticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociada
Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5%
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
Mtodos:
TREAT TO TARGET
Algoritmo de dosificacin:

Iniciar con 10 Uds al acostarse Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 das previos: > 180 mg/dL aumentar 8 Uds 140 180 mg/dL aumentar 6 Uds 120 140 mg/dL aumentar 4 Uds 100 120 mg/dL aumentar 2 Uds No aumentar dosis si se document una hipoglucemia en la semana previa
Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU
TREAT TO TARGET
Resultados:
Glucosa plasmtica de ayuno:
Glargina 117 mg/dL
NPH 120 mg/dL
A1c
Glargina 6.96 %
NPH 6.97%
Porcentaje de pacientes con A1c < 7%
~ 60% en ambos grupos
TREAT TO TARGET
Resultados:
A1c < 7.0 %
~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% ms de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentada Glargina 21% NPH 48%
Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas
TREAT TO TARGET
Conclusiones:
Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2 en antidiabticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0% Los esquemas de titulacin de dosis hacen sencilla esta labor Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomtica
Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2
Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento Definir el Tiempo es la parte ms Importante

Hospital Universitario UANL Servicio de Endocrinologa
Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina

Relacionadas a la injeccin:
Intradermico, Lipohipertrofia, Infeccin

Inflamacin, Lipoatrofia Protamina, Zinc (en caso de la NDPH)
Alergia local:
Alergia agente retardante:
Alergia Sistmica
Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina

Resistencia a la insulina:
Anticuerpos anti insulina

Defecto de refraccin (en los primeros 15 porque el ojo metaboliza la glucosa mas lento), edema, hepatomegalia Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios. Dao macrovascular hiperinsulinemia, dao microvascular por anticuerpos anti insulina
Complicaciones transitorias:
Posibles complicaciones crnicas:


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Dr. Fernando Javier Lavalle Gonzlez

Esrtuctura qumica, mecanismo de accin Farmacocintica Esquemas de uso de insulina

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Nicholas Paulescu Banting, Best, Collip, Macleod. Hagedon Monocomponente

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Proinsulina Insulina + Peptido C Segundo mensajero:

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Estimulacin Clulas b con Glucosa

Canal de Ca2+ Voltaje Sensitivo

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Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2

IFG-2 IRS-1 IRS-2

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Tiroquinasa ATP P Expresin de genes y crecimiento Factores

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Preguntas bsicas en Insulina

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Insulinas por su origen

Bovina (difiere en 3 Aa) Porcina (difiere en 1 Aa)

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Insulinas por Accin Biolgica

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Intermedia + rpida NPL + Lis-Pro (75/25)

Hospital Universitario UANL

Comparativo de Insulinas Humanas

NPH humana (basal humana)

Hospital Universitario UANL

Modificaciones a la molcula original:

Internalizacin y reciclaje, respuesta biolgica

Mejorar el perfil de accin de la insulina subcutnea

Hospital Universitario UANL

Insulina humana biosinttica

Hospital Universitario UANL

Primer Anlogo de Insulina B(10)

Hospital Universitario UANL

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GLN 5 6 7 CYS CYS

ASN 3 4 5 6 7 8 9 10 GLN HIS LEU CYS GLY SER

CYS LEU VAL 17 18 19

ASN 3 4 5 6 7 8 GLN HIS LEU CYS GLY SER

18 Hospital Universitario UANL

Anlogos de Insulina (aspart)

Cys Tyr Asn

Val Leu Tyr Glu Leu

Hospital Universitario UANL

Representacin Esquemtica de Eventos Subcutneos

Insulina Humana (soluble / regular)

Fenol Capilar Residuos fenlicos ( tomos Zn2+ ( ) )

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Insulina Glargina Nuevo anlogo de Insulina de accin prolongada

Modificaciones a la cadenas de Insulina humana

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Insulina Glargina (HOE 901)

Mecanismo de accin Inyeccin de una solucion acida (pH 4.0)

Precipitacin Disolucin Hexmeros 10-3 M Dmeros 10-5M Monmeros 10-8 M

Precipitacin de Glargina en tejido subcutneo (pH 7.4)

Membrana capilar Insulina en sangre

6 Utilizacin Glucosa (mg/kg/h) 5 4

Insulina Glargina Insulina NPH

Tiempo (h) despus de la Inyeccin SC