EFEITO DA RADIAO IONIZANTE EM CLULAS

PARTE I

Efeitos da radiao ionizante em clulas

1895 _descoberta dos raios X e da radioatividade natural W. K. Roentgen Henry Becquerel aparecimento da radiodermite

1902 _primeiro caso de cncer radioinduzido (cncer de pele)

1911 _mais de 100 casos de cncer de pele 1927 _H. J. Muller e Drosophila (radiogentica) a radiao ionizante pode afetar o patrimnio gentico II Guerra Mundial _avaliao mais detalhada Radiobiologia _nfase maior nas ltimas dcadas

Melhor conhecimento da radiao

_numerosos benefcios _proteo contra os efeitos nocivos

RADIAO
RADIAO IONIZANTE

UNSCEAR: no existe uma dose segura de exposio de radiao sob o ponto de vista gentico, sendo que qualquer exposio radiao pode envolver um certo risco de induo de efeitos hereditrios e somticos

Radiaes de baixas doses

importncia radiobiolgica
(<200 mSv, < 0,1mSv/min)

COMO A RADIAO IONIZANTE CAUSA SEUS EFEITOS?

absoro de E da radiao transferncia de E da radiao

organismos vivos EFEITO molculas biolgicas BIOLGICO

E no h deposio de energia nenhum efeito E deposio de energia clula danificada reparo E dano letal morte celular E dano subletal danifica a clula sem causar morte
interao da radiao com as clulas vivas

clula normal

clula alterada

manifestaes biolgicas

eventos pouco conhecidos

E
Mecanismo Indireto H2O ----H + OH exitao 1014 clulas ionizao Mecanismo Direto DNA alvo 105 genes DNA lesado 10-6 mutaes / gene / diviso celular

reparo correto
DNA restaurado clula normal

no reparo
DNA mutado clula mutada vivel clula somtica

reparo errneo

morte celular
apoptose

clula germinativa
Doenas hereditrias (transmissveis)

Catarata Malformaes Sndromes da radiao

Diminuio da longevidade Envelhecimento precoce Induo do cncer

efeitos determinsticos

efeitos estocsticos

EFEITOS DETERMINSTICOS (h limiar)

De acordo com o UNSCEAR (1993), o limiar cerca de: - INDUO DE ESTERILIDADE (para indivduos sadios): temporria No homem permanente

0,15 Gy (exposies agudas)

0,4 Gy/ano (exposies crnicas) 3,5 - 6 Gy (exposies agudas)

2 Gy/ano (exposies crnicas)

2,5 - 6 Gy (exposies agudas) 0,2 Gy/ano (exposies crnicas)

Na mulher

permanente

- INDUO DE CATARATA
2 - 10 Gy (radiao de baixa LET) exposies agudas 1 - 2 Gy (radiao de alta LET) 0,15 Gy/ano (radiao de baixa LET) exposio crnica

- EXPOSIES NA PELE eritema e descamao necrose nos tecidos 3 - 5 Gy com aparecimento de sintomas cerca de 3 semana aps exposio 50 Gy aps 3 semanas de exposio

- DECRSCIMO NO NMERO DE CLULAS SANGUNEAS Depresso na formao do sangue

0,5 Gy (exposio aguda de toda a medula)

0,4 Gy/ano

- RETARDO MENTAL (exposio intra uterina)

perodo sensvel 815 semanas aps a concepo (perodo de organognese) (0,12 a 0,2 Gy) uma dose de 1 Sv retardo mental severo em cerca de 40% dos indivduos expostos

- SNDROME AGUDA DA RADIAO (IRRADIAO DE CORPO INTEIRO)

Hematopoitico: 2 10 Gy ( morte dentro de 10 30 dias)

Gastrointestinal: 10 100 Gy (morte dentro de 3 5 dias)

Sistema nervoso central: 100 1000 Gy (morte dentro de 1 2 dias)

- MORTE CELULAR INDIVIDUAL

efeito estocstico

- MORTE DE UM GRANDE NMERO D ECLULAS efeito determinstico (disfuno do rgo ou tecido)

EFEITOS DIRETOS E INDIRETOS DAS RADIAES

E interage com molculas vizinhas
gua cidos nucleicos Protenas Lipdeos

Carboidratos

E interage diretamente no DNA

Radilise da gua H2O H 2 O + + ee- + H 2 O H 2OH 2 O+ + H 2 O H+ + H2O + OH H 2 O- + H 2 O OH- + H2O + H H+ + OHH2O H 2O H + OH

reaes secundrias
OH + OH H +H H + H 2O H + OH RH + OH H 2 O2 H2 OH + H2 H 2O R + H 2O

Presena de O2 e- + O 2 O2 - + H 2 O2 H + O2 HO2 + H OH + H2O2 R + O2 O2 OH- + HO2 (radical peroxila) HO2 H 2O2 H2O+ + HO2 RO2 (perxido orgnico)

LESO NO NCLEO E NO CITOPLASMA

Radicais livres Espcies ativas de O2
Ncleo (DNA) Fe ++ + H2O2 O2- + Fe+++ O 2 - + H 2 O2
Fe

Fe+++ + OH O2 + Fe++

+ OHReao de Fenton

OH + OH- + O2

dano oxidativo no DNA

mutao

transformao maligna

morte celular

envelhecimento

cncer

LESO NO NCLEO E NO CITOPLASMA

Radicais livres Espcies ativas de O2
Citoplasma (membranas) membranas carboidratos protenas lpides

formao de perxidos lipdicos

alteraes das propriedades das membranas alterao no potencial inativao de substncias receptoras ligadas membrana

mudana de permeabilidade decrscimo de fluidez

perda da integridade

escoamento de Ca++ aumento da suscetibilidade da e outros ons membrana ao ataque enzimtico LISE CELULAR

VRIOS TIPOS DE LESES INDUZIDAS NO DNA POR RADIAO IONIZANTE

DMERO D E PIRIMIDINA

QUEBRA DA FITA SIMPLES

ACCAR

ACAR

PERDA DA BASE

QUEBRA DE PONTES DE HIDROGNIO

QUEBRA DA FITA DUPLA

RADIOSSENSIBILIDADE CELULAR
Radiao ionizante Clulas qualquer tipo de clula do organismo radiossenbilidade diferente

Fatores que influenciam o efeito da radiao dose taxa de dose fracionamento da dose exposio aguda ou crnica tipo de radiao LET RBE presena ou no de antioxidante tenso de O2 (Efeito O2) teor hdrico estado proliferativo (Lei de Bergonie e Tribondeau) fase do ciclo celular estado fisiolgico ou metablico constituio gentica da clula

FATORES FSICOS

FATORES QUMICOS agentes modificadores

FATORES BIOLGICOS

FATORES FSICOS
DOSE > dose > dano biolgico

TAXA DE DOSE
Taxa de dose = dose aplicada por unidade de tempo Taxa de dose alta > taxa de dose baixa

< tempo de exposio > tempo de exposio reparo

DL50 dose letal para 50% dos integrantes da populao exposta de corpo inteiro
100

% Letalidade

75

Valores tpicos de DL50(30) para exposio total de animais a radiao X ou gama

50

Organismo
Co Porco da ndia Homem Camundongo Macaco Rato Coelho Galinha Peixe dourado Sapo Tartaruga

DL50(30) (Gy)
3,5 4 2,5 - 4,5 5,5 6 7,5 8 6 23 7 15

25

2,5

5,0

7,5

10,0

DL 50 (30)
Dose (Gy) Tpico grfico para determinao da DL50(30) para ratos expostos a irradiao de corpo inteiro por raios X

FRACIONAMENTO DA DOSE Uma nica exposio > forma fracionada reparo dose nica = doses fracionadas inexistncia de reparo dose total seja a mesma

Fracionamento da dose em radioterapia Poupa os tecidos sadios - reparo do dano subletal - repopulao das clulas - reoxigenao de clulas tumorais - redistribuio de clulas nas fases radiosensveis do ciclo celular

Aumenta o dano no tumor

TIPO DE RADIAO - LET e RBE quantitativamente Efeito Biolgico quantitativamente

independe depende

tipo de radiao tipo de radiao

mesma quantidade de E mesmo nmero de pares de ons formados

Doses equivalentes de diferentes tipos de radiao no produzem efeitos biolgicos quantitativamente similares 1Gy de nutrons > 1 Gy de raios X

diferena no padro de deposio de E da radiao

Efeitos biolgicos deposio de E da radiao Deposio de E e a sua distribuio na matria tipo de radiao

LET = quantidade de E mdia depositada na matria unidade de distncia percorrida

(keV/mm)

RADIAES DE ALTA LET > RADIAES DE BAIXA LET (partcula a, nutrons) (raios X, raios gama)

RBE =

dose de raios X (250 kV) dose de outro tipo de radiao

(mesmo efeito biolgico)

Curva de sobrevida de clulas de mamferos em cultura, irradiadas com neutron e com R-X

R-X - frao de sobrevida de 0,01 = 10 Gy n - frao de sobrevida de 0,01 = 6,6 Gy

RBE = 1,5

R-X - frao de sobrevida de 0,6 = 3 Gy n - frao de sobrevida de 0,6 = 1 Gy

RBE = 3

Explicao: R-X: h shoulder neutron : curva exponencial

RBE vai depender da dose

LET 100 keV/mm (LET tima) RBE atinge o valor mximo

reflete o tamanho do alvo que similar para todas as clulas de mamferos

densidade de ionizao distncia mdia entre os eventos ionizantes coincide com o da dupla hlice de DNA (2 nm) Radiaes de LET timo: -n de algumas centenas de keV -p de baixa E -partculas a

FATORES QUMICOS
EFEITO O2 Na presena do O2

sistemas biolgicos tornam - mais sensveis radiao (hipxia ou anxia)

radiao X ou g 2 e 3 Taxa de aumento do O2 (OER) nutron 1e2 a 1 (no ocorre a radiossensibilidade pelo O2) Habilidade do O2 em potencializar a eficcia de uma dada dose de radiao EFEITO DO O2

O2 modifica quantitativamente o dano da radiao, mas no altera qualitativamente O2 necessita estar presente no momento da irradiao Concentrao muito pequena de O2 suficiente para induzir um efeito radiobiolgico Tecidos normais (20 - 40 mm Hg) bastante oxigenados

 Mecanismos - age diretamente na molcula - alvo impede o reparo - age em nvel de radicais livres responsveis pelo efeito O2

O2

nvel de leses qumicas iniciais

O2 + R

RO2

(perxidos orgnicos)

O2 potencializa a leso inicial induzida pela radiao

FATORES CELULARES
ESTADO PROLIFERATIVO Mais radiossensveis 1906 clulas que mais rapidamente se dividem

Bergonie e Tribondeau

RADIOSSENSIB. CELULAR =

atividade mittica grau de especializao

FASE DO CICLO CELULAR

clulas em mitose ou em G2 clulas na fronteira G1 / S mais sensveis mais resistentes

Hipteses

variao no nvel de compostos contendo grupamentos SH atividade de enzimas de reparo configurao ou grau de condensao do DNA

CONSTITUIO GENTICA DA CLULA (capacidade de reparo)

diferentes nveis de induo de dano no DNA + eficincia de reparo

radiossensibilidade intrnseca celular

GRUPO 1: linfcitos eritoblastos espermatogonias GRUPO 2: clulas granulosas mielcitos clulas intestinais clualas germinativas da camada epidrmica da pele GRUPO 3: clulas glandulares gstricas clulas endoteliais de vasos sanguneos GRUPO 4: osteoblastos osteoclastos condroblastos espermatcitos e espermtides GRUPO 5: granulcitos ostecitos espermatozides GRUPO 6: fibroblastos clulas endoteliais de grandes vasos sanguneos eritrcitos GRUPO 7: fibrcitos condrcitos fagcitos GRUPO 8: clulas musculares clulas nervosas

CLASSIFICAO DE CLULAS DE MAMFEROS QUANTO RADIOSSENSIBILIDADE

RADIOSSENSIBILIDADE DE LINFCITOS

Caractersticas
normalmente no se dividem clulas especializadas e diferenciadas clulas altamente radiossensveis relao volume nuclear / citoplasma grande escassos em citoplasma