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ANTIDEPRESSIVOS

ROBERTO ANDREATINI DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA UFPR

Principais causas de incapacitao


(DALY - Disability-Adjusted Life Years)

Amrica Latina 2006


Condies Perinatais Transtorno Depressivo Unipolar Violncia Doena Cardaca Isqumica Doenas Crebro-vasculares Doenas endcrinas

Lopez et al, 2006

PREVALNCIA DE T. DEPRESSIVOS NO BRASIL

Almeida Filho et al., 1992

Andrade et al., 2002

DMS-IV TR (APA, 2000)

TRANSTORNOS DO HUMOR

TRANSTORNO DEPRESSIVO

TRANSTORNO BIPOLARES

TRANSTORNO CICLOTIMICO

TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR RECORRENTE NICO

TRANSTORNO BIPOLAR I BIPOLAR II DISTIMICO (Mania) (HIpomania)

EPISDIO DEPRESSIVO MAIOR - DSM IV TR


A. No mnimo 5 dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo perodo de 2 semanas e representam uma alterao a partir do funcionamento anterior; pelo menos 1 dos sintomas (1) humor deprimido ou (2) perda do interesse ou prazer. (1). Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias (2). Acentuada diminuio do interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia quase todos os dias (3). Perda ou ganho significativo de peso (>5%)

(4). Insnia ou hipersonia


(5). Agitao ou retardo psicomotor (6). Fadiga ou perda de energia (7). Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva/ inadequada (8). Reduo da capacidade de pensar ou concentrar (9). Pensamentos recorrentes de morte, ideao suicida, tentativa de suicdio
(APA, 2000)

Mas comeava a responder com indiferena aos prazeres da ilha.

Na depresso, essa f no alvio da dor, na recuperao final, no existe.


Eu tinha chegado fase da doena na qual desaparece toda e qualquer esperana, bem como toda idia de futuro ...quando nos aproximamos do penltimo abismo da depresso isto , um pouco antes do estgio em que o paciente torna-se um ator do drama do suicdio e no mais um espectador... ...como uma nvoa venenosa a cobrir minha mente... uma tempestade sem dvida, mas uma tempestade de sombras.

Qualquer escolha significava tortura.


Logo tornam-se evidentes as respostas retardadas, a quase paralisia, a energia mental quase a zero. ...o ato de escrever tornou-se cada vez mais difcil, exaustivo, atolado; por fim, cessou. Numa fase mais avanada, toda minha mente seria dominada por uma anarquia desconexa Ficava deitado durante umas seis horas, entorpecido, praticamente paralisado... Dez dias para uma pessoa sujeita a extrema tortura so dez sculos..
William Styron, Perto das Trevas, 2000

A depresso um distrbio do esprito, to misteriosa e imprevisivelmente percebida pela pessoa pela mente mediadora que quase indescritvel. Sendo assim, permanece incompreensvel para os que no experimentam sua forma extrema, embora o abatimento, a tristeza que nos acometem ocasionalmente e que atribumos agitao da vida normal, possam dar uma plida idia do que essa doena na sua forma mais catastrfica.
William Styron

Todos podem superar uma mgoa, menos aquele que a sente


William Shakespeare

DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MANIAC EPISODE - DSM IV


A. A distinct period of abnormally and persistently elevated, expansive, or irritable mood, lasting at least 1 week (or any duration if hospitalization is necessary) B. During the period of mood disturbance, three (or more) of the following symptoms have persisted (four if the mood is only irritable) and have been presented to a significant degree: (1) inflated self-esteem or grandiosity (2) decreased need for sleep (e.g. feels rested after only 3 hours of sleep) (3) more talkative than usual or pressure to keep talking (4) flight of ideas or subjective experience that thoughts are racing (5) distractibility (i.e., attention too easily drawn to unimportant or irrelevant external stimuli) (6) increase in goal-directed activity (either socially, at work or school, or sexually) or psychomotor agitation (7) excessive involvement in pleasurable activities that have a high potential for painful consequences (e.g., engaging in unrestrained buying sprees, sexual indiscretions, or foolish business investments)

Quando estou nas alturas, no conseguiria me preocupar com dinheiro, mesmo se tentasse Uma vez roubei uma blusa de uma loja porque no ia conseguir esperar nem mais um minuto pela mulher-de-ps-de melao minha frente na fila eu comprei doze kits para picada de cobra, com uma sensao de urgncia e importncia comprei...trs relgios com uma hora de intervalo entre as aquisies (mais na faixa do Rolex do que na do Timex) Cumpria expedientes ridiculamente longos de trabalho e praticamente no dormia. Quando voltava para casa noite, era para um lugar de caos cada vez maior no conseguia ouvir uma msica especfica por mais de dois minutos as frases voavam de um lado para o outro na minha cabea e se fragmentavam em expresses e depois em palavras. Finalmente s restavam sons. as idias velozes so velozes demais; e surgem em quantidades excessivas. Meus pensamentos eram to rpidos que eu no conseguia me lembrar do incio de uma frase a meio caminho

Kay R. Jaminson, UMA MENTE INQUIETA, 1996

PACIENTE BIPOLAR: EVOLUO CLNICA

DEPRESSO PELO DSM-IV-TR: VARIABILIDADE PSICOPATOLGICA

PACIENTE 1
HUMOR DEPRESSIVO PERDA DE PESO

PACIENTE 2
HUMOR DEPRESSIVO AGITAO

PACIENTE 3
ANEDONIA

GANHO DE PESO FADIGA

INSNIA

INSNIA

RETARDO PSICOMOTOR SENTIMENTO DE INUTILIDADE

PENSAMENTO DE MORTE DIMINUIO DA CONCENTRAO E INDECISO

PENSAMENTO DE MORTE SENTIMENTO DE INUTILIDADE

(adaptado de CALIL, 2006)

Kennedy, 2006

AMBIENTAL

PSICOLGICO

DEPRESSO

BIOLGICO

1 ANTIPSICTICO

CLORPROMAZINA

IMIPRAMINA

Efeitos adversos (aes) Xerostomia, obstipao (Anti-M) Sedao, ganho de peso (Anti-H1) Hipotenso postural (Anti- alfa1)

IPRONIAZIDA

FINAL DOS ANOS 50

IMIPRAMINA

EFEITO ANTIDEPRESSIVO
INIBIO DA RECAPTAO DE NA E 5-HT

INIBIO DA MAO

METABOLIZAO DE NA, 5-HT E DA

DISPONIBILIDADE SINPTICA DE NA E 5-HT

FUNO NORADRENRGICA E/OU SEROTONINRGICA


DEPRESSO EUTIMIA MANIA

TEORIA MONOAMINRGICA DA DEPRESSO

CATECOLAMINAS

TEORIA MONOAMINRGICA DA DEPRESSO


NORADRENALINA (Schildkraut, 1965; Bunney & Davis, 1965)

TEORIA MONOAMINRGICA DA DEPRESSO


SEROTONINA (Coppen , 1967, Lapin & Oxenkrug, 1969)

DOPAMINA
ATENO MOTIVAO PRAZER RECOMPENSA SEXUALIDADE

NORADRENALINA
ALERTA ENERGIA

HUMOR
ANSIEDADE

OBSESSES COMPULSES

SEROTONINA

Stahl, 2002

FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS

INIBIDORES

ANTAGONISTA DE RECEPTORES MONOAMINRGICOS METABOLIZAO PR-SINPTICOS: -2

OUTROS

RECAPTAO

SELETIVOS: NA, 5-HT, DA NO SELETIVOS: NA/5-HT, NA/DA

MAO
PS-SINPTICOS 5-HT2

ANTIGLUTAMATRGICAS ESTIMULANTES DA RECAPTAO DE 5-HT AGONISTA MT1/ MT2

FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
INIBIDORES

RECAPTAO

METABOLIZAO

SELETIVOS

NO SELETIVOS

SEROTONINA (5-TH) fluoxetina paroxetina, citalopram/ escitalopram clorimipramina*

NORADRENALINA (NA) reboxetina atomoxetina nortriptilina* desipramina* maprotilina*

NA/ 5-HT (dual) venlafaxina duloxetina imipramina* amitriptilina*

NA/ DA (dual) bupropiona

DOPAMINA amineptina

*tricclcios

ANTIDEPRESSIVOS HETEROCCLICOS (TRICCLICOS)


INIBIDORES DA RECAPTAO DE 5-HT / NORADRENALINA
AMINAS TERCIRIAS

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE NORADRENALINA


AMINAS SECUNDRIAS TETRACCLICOS

A EVOLUO DOS ANTIDEPRESSIVOS


INIBIDORES ENZIMTICOS 1950 IMAOS tranilcipromina IMAOS SELETIVOS TRICCLICOS NO SELETIVOS imipramina NA SELETIVO desipramina 5-HT SELETIVO clomipramina INIBIDORES DA RECAPTAO ANTAGONISTA DE RECEPTORES

1960

1970

ANTAG. 2 mianserina ANTAG. 5-HT2 trazodona

1980 IRMA moclobemida

1990
ISRNA reboxetina

NO SELETIVOS ISRSN venlafaxina duloxetina

ISRS fluoxetina
nefazodona mirtazapina

2000

escitalopram
Adaptado de Artigas et al., 2002

MERCADO DE ANTIDEPRESSIVOS NOS PASES DESENVOLVIDOS

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE 5-HT ISRS

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE 5-HT

FLUOXETINA

IR 5-HT

E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE

Adaptado de Stahl, 2002

ISRS - FARMACOCINTICA

Fluoxetina Tmax (h) t1/2 elim tSS (dias) Metablitos ativos 6-8 53 14 28 Norfluoxetina* (t1/2= 153 h)

Fluvoxamina 2-8 15 10 -

Paroxetina 3-8 21 4 - 14 -

Sertralina 6-8 26

Citalopram 16 33

Desmetilsertralina (t1/2= 66 h) >97 Sim > biodisp

Desmetilcitalopram

Protenas Plasmticas Idosos t1/2 Presena Alimentos

95% No =

77% No =

95% Sim =

80 Sim =

* Metablito com atividade clinicamente significativa

ISRS E INIBIO DO SISTEMA MICROSSOMAL HEPTICO - P-450


SUBTIPO DE CITOCROMO P-450 2D6 INIBIDO POR Paroxetina Fluoxetina Sertralina SUBSTRATOS AD Tricclicos Antipsicticos Varfarina -bloqueadores Anticonvulsivantes 2C19 3A4 Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram Fluvoxamina Sertralina 1A2 Fluvoxamina Fenitona Varfarina Benzodiazepnicos AD Tricclicos Carbamazepina Antiarrtimicos AD Tricclicos Cafena/Teofilina Propranolol Paracetamol Clozapina

SNDROME SEROTONRGICA
MULHER, 31 ANOS, TRATADA COM TRANILCIPROMINA (20 mg) 6 DIAS APS SUSPENSO DE FLUOXETINA (20 mg) 2- 3 h CALAFRIOS, MIOCLONIAS, TREMORES, HIPEREFLEXIA, CLONUS, DIAFORESIS, OC, PA: 180/100 DIARRIA, 37.9 METISERGIDE (2mg 2X/DIA) RESOLUO 12 h APS 3a DOSE (Sternbach, 1988)

5-HTP 5-TH

TRANILCIPROMINA

5-HTP 5-TH

MAO

MAO

X
FLUOXETINA

PROTENA TRANSPORTADORA DE 5-HT

INIBIDORES DA RECAPTAO DE DOPAMINA

AMINEPTINA

IR DA

EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)
Adaptado de Stahl, 2002

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE NORADRENALINA ANTIDEPRESSIVOS HETEROCCLICOS (TRICCLICOS)


AMINAS SECUNDRIAS TETRACCLICOS

NO HETEROCCLICOS
REBOXETINA ATOMOXETINA

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE NORADRENALINA

IR NA

EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

REBOXETINA

Adaptado de Stahl, 2002

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE NORADRENALINA


ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - AMINAS SECUNDRIAS
SEDAO PESO BLOQUEIO EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

IR NA

H1
HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA

NORTRIPTILINA
BLOQUEIO

BLOQUEIO CANAIS RPIDOS DE Na+ BLOQUEIO

M1
PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL ALTERAES DE CONDUO

Adaptado de Stahl, 2002

INIBIDORES DA RECAPTAO DE 5-HT / NORADRENALINA Duais


ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
AMINAS TERCIRIAS

NO-TRICCLICOS

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS AMINAS TERCIRIAS


EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

SEDAO PESO EF. ANTIDEPRESSIVO ? BLOQUEIO

IR NA

BLOQUEIO 5-HT2A
BLOQUEIO

H1

HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA

IMIPRAMINA
BLOQUEIO CANAIS BLOQUEIO RPIDOS M1 DE Na+

IR 5-HT

PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL

EF. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE

ALTERAES DE CONDUO
Adaptado de Stahl, 2002

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - FARMACOCINTICA


Absoro lenta, mas completa no intestino delgado Extensa metabolizao de 1 passagem (40 70 %) Alta ligao com protenas plasmticas (75 95%) Bastante lipoflicos => grande volume de distribuio

Imipramina Tmax (h) t1/2 elim Biodisponilidade Metablitos ativos Protenas Plasmticas 2-6 16 42% Desipramina* (razo ~ 1.4/1) 90%

Amitriptilina 3,6 21 48% Nortritplina* (razo ~1/1) 95%

Nortriptilina 7 10 31 51%

92%

* Metablito com atividade clinicamente significativa

INIBIDORES DA RECAPTAO DE SEROTONINA / NORADRENALINA


EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO CRISES HIPERTENSIVAS

IR NA

VENLAFAXINA 5-HT

IR

E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE

Adaptado de Stahl, 2002

INIBIDORES DA RECAPTAO DE DOPAMINA / NORADRENALINA


EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

IR NA

BUPROPIONA

(+)HIDROXIBUPROPIONA

IR DA

EF. ANTIDEPRESSIVO EFEITO ANTIPARKINSONIANO PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)
Adaptado de Stahl, 2002

ANTAGONISTAS

2
EF. ANTIDEPRESSIVO REVERSO DA ANSIEDADE/ AGITAO DISF. SEXUAL

SEDAO PESO BLOQUEIO

H1

BLOQUEIO 5-HT2

MIRTAZAPINA
BLOQUEIO

BLOQUEIO 5-HT3
NUSEAS ANSIEDADE (?)

EF. ANTIDEPRESSIVO DESIBIO NA E 5-HT LIBERAO DE 5-HT

Adaptado de Stahl, 2002

EFEITO DA MIRTAZAPINA NA NEUROTRANSMISSO NA/ 5-HT


1 +

NA

2 5-HT

NA 2

x -

x 5-HT

NA 1

1 2
NUSEAS ANSIEDADE ?

5-HT1A 5-HT3 5-HT2


DIS. SEXUAL ANSIEDADE

ANTAGONISTAS

SEDAO PESO BLOQUEIO

H1

IR NA

MIANSERINA
BLOQUEIO

EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

BLOQUEIO

EF. ANTIDEPRESSIVO DESIBIO NA E 5-HT LIBERAO DE 5-HT

HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA

Adaptado de Stahl, 2002

METABOLIZAO DE NORADRENALINA E SEROTONINA

DISTRIBUIO DA MAO NO SNC

Locus coeruleus

nn. da rafe

substncia negra

INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE (IMAO) IRREVERSVEIS E INESPECFICOS

REVERSVEIS E ESPECFICOS - MAO-A (IRMA)

IMAO IRREVERSVEL E INESPECFICO

EFEITO ANTIPARKINSONIANO

INIBIO MAO-B

+
INTERAO COM TIRAMINA

TRANILCIPROMINA

+
EFEITO ANTIDEPRESSIVO

INIBIO MAO-A

Adaptado de Stahl, 2002

REAO DE QUEIJO - IMAO IRREVERSVEL + TIRAMINA


TIRAMINA DA DIETA
MAO DA PAREDE INTESTINAL E FGADO MAO IMAO DA PAREDE INTESTINAL E FGADO

EXTENSA METABOLIZAO PR-SISTMICA

PEQUENA METABOLIZAO PR-SISTMICA

CONCENTRAO PLASMTICA

CONCETRAO
PLASMTICA

PA
CRISE HIPERTENSIVA

IMAO REVERSVEL E ESPECFICA DA MAO -A (IRMA)

MOCLOBEMIDA

EFEITO ANTIDEPRESSIVO

INIBIO MAO-A

Adaptado de Stahl, 2002

IMAOs E DURAO DA INIBIO DA MAO

MOCLOBEMIDA E INIBIO DA MAO-A

ANTIDEPRESSIVOS ESTIMULANTES DA RECAPTAO DE 5-HT

E. ANTIDEPRESSIVO

ER 5-HT

TIANEPTINA

ENTRETANTO, ESTUDOS MAIS RECENTES QUESTIONAM QUALQUER EFEITO DA TIANEPTINA NA CAPTAO DE 5-HT

Adaptado de Stahl, 2002

ANTIDEPRESSIVOS ANTAGONISTAS 5-HT2A / INIBIDORES DA RECAPTAO DE 5-HT


EF. ANTIDEPRESSIVO REVERSO ANSIEDADE/ AGITAO DISF. SEXUAL

BLOQUEIO 5-HT2A

IR NA

EF. ANTIDEPRESSIVO TREMORES TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

NEFAZODONA
BLOQUEIO

IR 5-HT

HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA

E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE


Adaptado de Stahl, 2002

O advento dos Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina, assim


como dos antidepressivos da nova gerao como venlafaxina,

nefazodona, bupropriona e mirtazapina, tem permitido aos clnicos tratar a depresso e os transtornos de ansiedade com agentes que so clinicamente efetivos, seguros na intoxicao, e geralmente bem tolerados

Long-term side effects of newer-generation antidepressants: SSRIS, venlafaxine, nefazodone, buproprion, and mirtazapine Ann Clin Psychiatr 14(3): 175-182. Masand & Gupta, 2002

HEPATOXICIDADE PELA NEFAZODONA Choi, 2003 Tzimas et al., 2003 Conway et al., 2004

RETIRADO

AGOMELATINA
AGONISTA DOS RECEPTORES MELATONINRGICOS ANTAGONISTA RECEPTORES 5-HT2C Receptores Melatoninrgicos: MT1 e MT2

agomelatina

LAMOTRIGINA:
REDUO DA LIBERAO DE GLUTAMATO PELO BLOQUEIO DOS CANAIS DE Na+ VOLTAGEM DEPENDENTES

LAMOTRIGINA

Hypericum perforatum (LI 160)


MECANISMO DE AO INIBIO DA RECAPTAO DE 5-HT E NA INIBIO DA MAO (FRACO) EFEITOS ADVERSOS (<5% DOS PACIENTES) GASTROINTESTINAIS (LEVE NUSEA, DIMINUIO DO APETITE E DESCONFORTO GSTRICO), REAES ALRGICAS

FADIGA
TONTURA ANSIEDADE

FOTOSENSIBILIDADE
VIRADA MANACA

ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA
RECAPTAO DE SEROTONINA
MAPROTILINA 0,03 DESIPRAMINA 0,29 NORTRIPTILINA 0,38 AMITRIPTILINA IMIPRAMINA VENLAFAXINA FLUOXETINA CLOMIPRAMINA SERTRALINA PAROXETINA 1,5 2,4 2,6
E. ANTIDEPRESSIVO ALT. SEXUAIS INSNIA DIST. G-INTESTINAIS SINT. EXTRAPIRAMIDAIS ANSIEDADE

8,3 18 29

136

20

40

60

80

100

120

140
(RICHELSON, 1994)

AFINIDADE (10-7X1/Kd)

ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA

RECAPTAO DE NORADRENALINA
FLUOXETINA 0,36 SERTRALINA 0,45 VENLAFAXINA 0,48 PAROXETINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA IMIPRAMINA MAPROTILINA NORTRIPTILINA DESIPRAMINA 3 3,6 4,2 7,7 13 25

EF. ANTIDEPRESSIVO

TREMORES
TAQUICARDIA DISF. EREO/ EJACULAO

110

20

40

60

80

100

120
(RICHELSON, 1994)

AFINIDADE (10-7X1/Kd)

SELETIVIDADE DOS ANTIDEPRESSIVOS: RAZO ENTRE INIBIO DA RECAPTAO DE SEROTONINA SOBRE A INIBIO DA RECAPTAO DE NORADRENALINA
MAPROTILINA 0,0022 DESIPRAMINA 0,0026 NORTRIPTILINA 0,015 IMIPRAMINA 0,31 AMITRIPTILINA 0,36 CLOMIPRAMINA VENLAFAXINA FLUOXETINA PAROXETINA SERTRALINA 5,4 5,4 23 45 64

10

20

30

40

50
d)

60

70
(RICHELSON, 1994)

AFINIDADE

(10-7X1/K

5 0

Selective antidepressants and cerebrospinal fluid: lack of specifity on norepinephrine and serotonin metabolites Potter et al.

4 0

* *

3 0

M (pme/m HPG ol L)

NA
* *
Z ED E I LI MI N CR LE L GI O YN

2 0

1 0

0 D I R I E E PA N S M

1 5 0

Arch Gen Psychiatry 1985 42: 1171-7.


5-HIAA(pme/m ol L)

1 2 5

1 0 0

*
7 5

* *

5-HT
CR LE L GI O YN

5 0

2 5

*
0 D I R I E E PA N S M Z ED E I LI MI N

2 5 0

HVA(pme/m ol L)

pacientes tratados por 6 semanas duplo-cego cruzado (4 semanas de wash-out com placebo): desipramina (n=11), zimelidina (n=9) e clorgilina (n=10)

2 2 5 2 0 0 1 7 5 1 5 0 1 2 5 1 0 0 7 5 5 0 2 5 0 D I R I E E PA N S M Z ED E I LI MI N CR LE L GI O YN

DA
*

INTERAO

5-HT / NA

mirtazapina

mirtazapina

mirtazapina

mirtazapina

No cortx frontal Desipramina e outros IRNA: Efeito NA = DA NA 1 Liberao de DA NET Captao de NA e DA

ANTIDEPRESSIVOS E BLOQUEIO DE RECEPTOR M

ATROPINA VENLAFAXINA 0

42

FLUOXETINA 0,05 SERTRALINA 0,16 MAPROTILINA 0,18 DESIPRAMINA NORTRIPTILINA PAROXETINA IMIPRAMINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA 0,5 0,67
PREJUZOS MNMICOS CONFUSO MENTAL VISO TURVA XEROSTOMIA OBSTIPAO RETENSO URINRIA TAQUICARDIA SINUSAL

0,93 1,1 2,7 5,6

10

20

30

40

50
(RICHELSON, 1994)

AFINIDADE (10-7X1/Kd)

ANTIDEPRESSIVOS E BLOQUEIO DE RECEPTOR H 1

DIFENIDRAMINA VENLAFAXINA 0

7,1

SERTRALINA 0,0041 PAROXETINA 0,0045 FLUOXETINA 0,016 DESIPRAMINA CLOMIPRAMINA IMIPRAMINA NORTRIPTILINA MAPROTILINA AMITRIPTILINA 0,91 3,2 9,1

10 50

SEDAO PESO

91

20

40

60

80

100

AFINIDADE (10-7X1/Kd)
(RICHELSON, 1994)

ANTIDEPRESSIVOS E GANHO DE PESO

ANTIDEPRESSIVO E BLOQUEIO DE RECEPTOR 1


6,7 0

FENTOLAMINA VENLAFAXINA

FLUOXETINA 0,017 PAROXETINA 0,029 SERTRALINA DESIPRAMINA MAPOTRILINA IMIPRAMINA NORTRIPTILINA CLOMIPRAMINA AMITRIPTILINA 0,27 0,77 1,1 1,1 1,7 2,6 3,7

HIPOTENSO POSTURAL TAQUICARDIA REFLEXA

AFINIDADE (10-7X1/Kd)

(RICHELSON, 1994)

ANTIDEPRESSIVOS E INIBIO DA
RECAPTAO DE DOPAMINA
ANFETAMINA DESIPRAMINA 0,019 VENLAFAXINA 0,019 IMIPRAMINA MAPROTILINA AMITRIPTILINA CLOMIPRAMINA NORTRIPTILINA PAROXETINA FLUOXETINA SERTRALINA 0,02 0,034 0,043 0,056 0,059 0,059 0,062 0,39 1,2

EF. ANTIDEPRESSIVO

EFEITO ANTIPARKINSONIANO
PIORA SINT. PSICTICOS POTENCIAL ABUSO (?)

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2
(RICHELSON, 1994)

AFINIDADE (10-7X1/Kd)

INCIDENCE OF SEXUAL DYSFUNCTION ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT AGENTS: A PROSPECTIVE MULTICENTER STUDY OF 1022 OUTPATIENTS
Montejo et al. J Clin Psychiatry 62 (suppl. 3): 10-21, 2001
DISFUNO SEXUAL Antidepressivos Citalopram Paroxetina Venlafaxina Sertralina Fluvoxamina Fluoxetina Mirtazapina Nefazodona Amineptina Moclobemida Dose (mg/dia) 28.7 23.4 159.5 90.4 115.7 24.5 37.7 324.6 187.2 265.6 % 72.7 70.7 67.3 62.9 62.3 57.7 24.4 8.0 6.9 3.9 48/66 147/208 37/55 100/159 48/77 161/279 12/49 4/50 2/29 1/26

PREVALENCE OF SEXUAL DYSFUNCTION AMONG NEWER ANTIDEPRESSANT


Clayton et al. J Clin Psychiatry 63 (4): 357-66, 2002

4434 mulheres e 1763 homens, atendimento primrio, sexualmente ativos 15 % < 1 semana; 24% 1 sem - 3 meses; 17% 3-6 meses; 17% 6-12 meses; 28% 1-3 anos; 12% > 3 anos 86% consideram o funcionamento sexual como importante
PREVALNCIA DE DISFUNO SEXUAL
SSRI, mirtazapina e venlafaxina Nefazodona Bupropiona 36-43% 28% 22-25%

Clnicos subestimam a prevalncia de DS associado aos AD

+
LIBIDO

DOPAMINA TESTOSTERONA ESTRGENO

_ +
EXCITAO

PROLACTINA

XIDO NTRICO ACETILCOLINA

+
ORGASMO/ EJACULAO

NORADRENALINA

SEROTONINA
Stahl, 2001

Antidepressivos Inibidores da Recaptao Seletivos 5-HT Fluoxetina, sertralina, citalopram Maprotilina1, nortriptilina1 reboxetina Amineptina Imipramina1, amitriptilina1, venlafaxina, Bupropion Inibidores da Metabolizao MAO No Seletivos e irreversveis Seletivos e Reversveis Outros Mirtazapina Mianserina Tianeptina
1heterocclicos:

Mecanismo de Ao Proposto

Inibio mais seletiva da recaptao de 5-HT

NA

Inibio mais seletiva da recaptao de NA

DA No Seletivos

Inibio mais seletiva da recaptao de DA Inibio da recaptao de NA e 5-HT

Inibio da recaptao de NA e DA

Tranilcipromina, fenelzina Moclobemida, brofaromida

Inibio irreversvel da MAO-A e MAO-B Inibio reversvel e relativamente seletiva da MAO-A

Bloqueio dos receptores 2 , 5-HT2 e 5-HT3 Bloqueio dos receptores 2 Aumento da recaptao de 5-HT

tambm apresentam efeitos anti-M1, anti-1 e anti-H1

Antidepressivos - Custo Mensal


Dose Diria (mg) Imipramina Tranilcipromina Nortriptilina Moclobemida Fluoxetina Mirtazapina Venlafaxina Escitalopram Duloxetina Hypericum 150 50 50-150 450-600 20 15 - 45 150 10 60 120 900 Custo Mensal (R$) 46,80 90,00 34,00 - 96,00 186,00 248,00 141,00 100,00 286,00 256,00 141,00 240,00 480,00 120,00

O mdico iniciante possui 20 remdios para tratar uma doena, enquanto o mdico mais antigo usa um remdio para doenas tratar 20

William Osler

Recorrncia: preveno pela imipramina


Pacientes com recuperao (3 anos) com imipramina randomizados para imipramina ou placebo (dose mdia de imipramina aps 5 anos: 236 mg)

80

Probabilidade cumulativa de recorrncia (%)

Placebo (n=9) 60

40

20

Imipramina (n=11)

0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Semanas p=0.006 by Mantel-Cox test


Adaptado de Kupfer et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 769-773.

PAROXETINA E PREVENO DE RECADA

1.0 0.9 0.8 Proporo 0.7 0.5 0.1 0 0 50 100 150 200

Paroxetina 20-30 mg/dia Placebo

sem recorrncia 0.6

250

300

350

Dias aps incio da fase de manuteno


Log rank test p<0.001
Montgomery & Dunbar 1993

NORMALIDADE

RECUPERAO

SINTOMAS
SNDROME
RECADA RECADA 6-12 SEM 4-9 MESES < 1 ANO

RECORRNCIA

FASES DO TRATAMENTO

[
Kupfer et al., 1991

REMISSO x RESPOSTA

REMISSO: RESPOSTA COMPLETA NO FINAL DA FASE AGUDA DO TRATAMENTO

RESPOSTA: REDUO DE 50% NA ESCALA DE AVALIAO UTILIZADA EM RELAO A AVALIAO INICIAL

PACIENTES SEM SINTOMAS RESIDUAIS TEM MENOR PROBABILIDADE DE RECADA

100
% PACIENTES SEM RECADA

sem sintomas residuais com sintomas residuais

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8

9 10 11 12 13 14 15

MESES
Adaptado de Paykel

67% Responsivos
10 % Recaem Incio da medicao

Humor normal

Depresso 8 semanas

33% No responsivos 24 semanas

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

EFICAZ EM TRANSTORNOS FREQENTEMENTE ASSOCIADOS DEPRESSO (p.ex. DOR CRNICA)

ALTA EFICCIA E TOLERABILIDADE EM CRIANAS E IDOSOS ELEVADA EFICCIA

EFICAZ PARA UM AMPLO ESPECTRO DE TRANSTORNOS MENTAIS

RECUPERAO SINTOMTICA E FUNCIONAL

BOA RELAO CUSTOEFEITIVIDADE

ANTIDEPRESSIVO IDEAL

RPIDO INCIO DE AO

BAIXO CUSTO

BAIXA INCIDNCIA DE INTERAES MEDICAMENTOSAS

ADMINISTRAO SIMPLES

SEGURO NA INTOXICAO

EFEITOS ADVERSOS MNIMOS Gumnick & Nemeroff, 2000

surpreendente

como com to pouca

leitura um mdico consegue clinicar, mas no surpreendente o quanto ele o faz mal William Osler

No se pode ensinar tudo a algum, pode-se apenas ajud-lo a encontrar por si mesmo

Galileu Galilei

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA LABORATRIO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA DO SNC

randreatini@ufpr.br
Programa de Ps-Graduao em Farmacologia Doutorado/ Mestrado UFPR http://farmacologia.bio.ufpr.br/posgraduacao/

TRANSPORTADOR DE MEMBRANA/ CITOPLASMTICO (SERT)

Adil et al, 2005