TOXICOLOGA

15/10/2012

TOXICOLOGIA
La toxicologa es la ciencia que estudia el origen, naturaleza y propiedades de los txicos, su comportamiento cintico y sus efectos sobre los organismos vivos, las manifestaciones clnicas de la intoxicacin la deteccin y cuantificacin del TOXON, los procedimientos adecuados de prevencin y tratamiento y las implicaciones mdico-legal 15/10/2012

TOXICOLOGIA
La toxicologa estudia los mecanismos de ingreso, transformacin y excrecin de los txicos, as como los mecanismos a nivel fisiolgico, molecular y celular de los efectos txicos y de desintoxicacin.
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Trminos y definiciones

Xenobitico: trmino

que se refiere a toda sustancia extraa que ingresa al organismo, pueden producir efectos beneficiosos (como los frmacos) o txicos (plomo)

Biota:

son todos los seres vivos; sean plantas o animales superiores o microorganismos. Txico, Agente txico, Sustancia txica Toxina, Veneno
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Txico

Sustancia que produce efectos biolgicos adversos. Puede ser qumico o fsico en su naturaleza Ej de agente qumico (cianuro) agente fsico (radiacin) agente biolgico Protenas especficas producidas por organismos vivos (Ej toxina de los hongos, del ttano) Ttano, causado por una bacteria, Clostridium tetani. La bacteria C. tetani en s no causa la enfermedad sino la toxina secretada por la bacteria que viaja al SNC (una neurotoxina) produciendo la enfermedad Compuesto que causa la muerte inmediata o una enfermedad cuando el contacto es en pequeas concentraciones

Toxina

Veneno
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Subdisciplinas de la toxicologa

1. Toxicologa Ambiental. 2. Toxicologa Industrial. 3. Toxicologa Clnica, 4. Toxicologa Analtica. 5. Toxicologa Forense.
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Toxicologa ambiental
Estudia la naturaleza, propiedades, efectos y deteccin de sustancias txicas en el ambiente (atmsfera, suelo y agua) y en cualquier organismo expuesto a txicos que se encuentran en el medio ambiente. El objetivo principal de la toxicologa ambiental es evaluar los impactos que producen en los organismos vivos, la exposicin a txicos ambientales presentes en un sitio contaminado

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Toxicologa Industrial.
Rama que estudia los efectos que sobre el personal expuesto, ejercen las sustancias txicas empleadas en los procesos industriales, o estudia los efectos txicos producidas en los individuos expuestos a sustancias txicas en el curso de la actividad laboral.

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Toxicologa Industrial.
Para esta debe tenerse en cuenta lo siguiente: 1. Los txicos son qumicos. 2. Cantidades son pequeas. 3. Naturaleza del txico es conocida. (fichas de riesgo o toxicolgicas). 4. La va de ingreso ms importante es la respiratoria.
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Toxicologa Clnica.
Estudia los signos y sntomas que producen los toxnes sobre el organismo y su tratamiento.

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Toxicologa Analtica.
Estudia la aplicacin de procedimientos de laboratorio para la deteccin y clasificacin de sustancias txicas.

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Toxicologa Forense
Determina si un caso en estudio tiene implicaciones mdico-legales para proceder a aplicar las normas establecidas.

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DESARROLLO SOSTENIBLE
CRECIMIENTO ECONOMICO

EQUIDAD SOCIAL

PROTECCION AMBIENTAL

Objetivo: Mejoramiento de la calidad de vida Viabilidad: Diagnstico del Impacto Ambiental (Ej emisin de contaminantes, sobrepasan o no los lmites) Capacidad de la Naturaleza de asimilarlos o neutralizarlos. Tratamiento y Desarrollo de nuevas tecnologas
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MEDIO AMBIENTE :
Todo lo que nos rodea
AIRE

HOMBRE (Desechos)

SUELO AGUA

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Tres Fases de la Toxicologa

Fase exposicin Fase toxicocintica Fase toxicodinmica

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FASE DE EXPOSICIN
Rutas de exposicin AIRE

AGUA

SUELO
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ALIMENTOS

Contaminacin del aire

Fuentes comunes:

Gases de combustin por trfico vehicular Carbn, madera, kerosen o estufas de gas Humo del tabaco Fundiciones, hornos de coque y refineras Fabricacin de papel Industrias qumicas Agricultura (uso de pesticidas por aire)

El aire carece de flora microbiana propia. Los grmenes que all se encuentran se hallan sobre partculas slidas en suspensin o pequeas gotas de agua.
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CONTAMINACION DE SUELOS
Actividad minera e industrial Actividad Agrcola ( plaguicidas, fertilizantes ) Contaminacin natural (minero)

En los suelos se encuentran microorganismos y esporas, adems de la contaminacin fecal provenientes de aves y animales.

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CONTAMINACION DEL AGUA

Contaminacin de las aguas por escurrimiento y erosin de los suelos (contaminacin natural) Descarga de desechos lquidos urbanos y contaminacin microbiolgica de los mismos Relaves de la minera Aguas negras de la plantas de celulosa Actividades agrcolas: Cada de plaguicidas desde el aire Lavado de equipos utilizados en fumigaciones Descarga de restos de formulaciones despus de las aplicaciones.

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Vas de exposicin

Cutnea (la piel)

Ingestin (estmago o sistema digestivo)

ALIMENTOS

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Inhalacin (sistema respiratorio)

Tiempo y frecuencia de exposicin

Las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin en:
Exposiciones crnicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del perodo de vida. Exposiciones subcrnicas.- Son exposiciones de corta duracin, menores que el 10% del perodo vital Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un da o ms y que suceden en un solo evento. Toxicidad que resulta de una exposicin de muy corto plazo a una sustancia qumica (24,48, 96 h) Exposiciones sub-agudas: Toxicidad que resulta de una exposicin de corto plazo a una sustancia qumica (36 15/10/2012 meses)

Fase toxicocintica
ADBE
1. Absorcin 2. Distribucin 3. Biotransformacin (metabolismo) 4. Excrecin

Estudia la velocidad de ingreso de la concentracin del txico dentro del organismo

Exposicin

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1. ABSORCION
La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de estructura similar La capacidad de ser absorbidos es esencial para que ocurra la toxicidad sistmica Algunos qumicos son ms absorbidos que otros. Ej: casi todos los alcoholes son absorbidos despus de ingeridos, mientras casi no hay absorcin de 15/10/2012 polmeros.

La cantidad y velocidad de la absorcin puede variar segn la forma del qumico y ruta de absorcin.
Ej: etanol es rpidamente absorbido en el sistema digestivo pero pobremente absorbido a travs de la piel. El mercurio orgnico es rpidamente absorbido en el sistema digestivo pero el plomo inorgnico (sulfato) es pobremente absorbido.

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Va de ingreso a la clula

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2. Distribucin
Se entiende por distribucin de un txico y sus metabolitos su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos.
Un aspecto importante es la solubilidad en lpidos. Si un txico es liposoluble penetra rpidamente a travs de las membranas celulares. Muchos txicos se almacenan en el cuerpo.

El tejido graso, hgado, rin y hueso son el sitio ms comn de almacenamiento. La sangre sirve como vehculo de distribucin, tambin la linfa

Factores que afectan la distribucin.

Afinidad de los tejidos por los xenobiticos. Flujo sanguneo, unin a protenas. Ruta de administracin, velocidad de Metabolismo
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2. Distribucin (continuacin)

Despus de que una sustancia qumica entra en la sangre se distribuye rpidamente a todo el cuerpo. Magnitud del flujo sanguneo La liposolubilidad del compuesto. La afinidad de los constituyentes del rgano con el agente qumico. LA DISTRIBUCIN DE LOS

FACTORES QUE MODIFICAN XENOBITICOS.

FIJACIN A LAS PROTENAS PLASMTICAS: la cantidad normal de protenas del plasma es de aproximadamente 6.08.0 g/100 mL, de las cuales, la albmina (4.0-5.5 g/100 mL) representa el 50%. Las globulinas y el fibringeno constituyen la otra mitad. Los agentes cidos se unen preferentemente a la albmina 15/10/2012 Los agentes alcalinos se unen a la -1-glicoprotena

2. Distribucin (continuacin)
La unin de xenobiticos a las protenas plasmticas presenta las siguientes caractersticas. a) La fraccin del xenobitico unido a las protenas plasmticas no est disponible para ejercer efectos txicos. b) La fraccin libre difunde y alcanza concentraciones de equilibrio a travs de la membrana, para llegar a los sitios de accin c) Se considera que la unin del txico a las protenas es reversible y por lo tanto el xenobitico (X) al combinarse con una protena (P) forma un complejo xenobitico-protena (XP). Lo anterior est determinado por la ley de accin de masas. k1 X+P XP k2 d) Existen sustancias que se unen fuertemente a las protenas (hasta un 100 %), mientras que, en contraste, otras prcticamente no interaccionan. e) La presencia simultanea de dos o ms xenobiticos que compiten por los sitios de unin sobre las protenas, incrementa la fraccin libre y por lo 15/10/2012 tanto el riesgo txico.

2. Distribucin (continuacin)
DISTRIBUCIN SELECTIVA Las sustancias txicas pueden dividirse de manera general, atendiendo al lugar en el que se depositan, en los siguientes grupos. a) Sustancias solubles en los lquidos orgnicos que se distribuyen fcil y uniformemente por todo el organismo (cationes: Na+, K+ ; aniones: Br- y Fb) Sustancias que se acumulan principalmente en el hgado y otros rganos del sistema retculo-endotelial (cationes tri y tetravalentes, Cd y Pb). c) Numerosas sustancias que muestran una afinidad para su depsito en los huesos (elementos osteotrpicos).

d) Sustancias acumuladas especialmente en el rgano especfico para el cual poseen mayor afinidad, como ocurre con el yodo para la tiroides y el uranio para los riones.

e)

Sustancias 15/10/2012

liposolubles que muestran afinidad por el tejido adiposo (disolventes orgnicos, gases inertes y plaguicidas).

2. Distribucin (continuacin)
BARRERAS NATURALES HEMATOENCEFLICA: La penetracin de algunas sustancias txicas al cerebro depende fundamentalmente de su solubilidad en lpidos. El metil mercurio, txico que difunde al cerebro con facilidad de tal forma que su toxicidad principal se manifiesta en el sistema nervioso central.

En contraste, los compuestos inorgnicos de mercurio no son solubles en lpidos, por lo tanto no entran en el cerebro y ejercen sus efectos toxicos principalmente en el rion.
BARRERA PLACENTARIA: Las membranas celulares que separan la sangre materna de la fetal no constituyen un obstculo distinto al de las otras membranas biolgicas en cuanto al paso de qumicos a travs de ella. La placenta difiere anatmicamente entre diversas especies animales y esto tiene inters al momento de evaluar xenobiticos en alguna especie animal e 15/10/2012 interpolar resultados con el humano.

2. Distribucin (continuacin)
En algunas especies se identifican seis capas o estratos histolgicos entre la sangre fetal y materna, mientras que en otras slo hay un estrato. El rea de la membrana placentaria aumenta en el transcurso del embarazo, pudiendo llegar a los 11 m2, al mismo tiempo que disminuye su espesor (de 25 a 2 m) El mayor inters de esta va de absorcin es durante la embriognesis ( que ocurre en las primeras etapas del desarrollo biolgico).

OTRAS BARRERAS En rganos como los ojos y los testculos estn presentes tambin estructuras que limitan el libre paso de compuestos hacia estos rganos.
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2. Distribucin (continuacin)
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN El volumen de distribucin es un parmetro toxicocintico que relaciona la concentracin de un xenobitico en plasma o suero con el total del compuesto en el organismo. El volumen aparente de distribucin (espacio imaginario) se expresa como la relacin entra la dosis de un txico presente en el organismo (D) y la concentracin (C) del mismo, medida en el plasma por ser el compartimento ms accesible. D Vd=------C El cociente que resulta representa el volumen en el que parece estar diluida la dosis del txico a la concentracin que alcanza en el plasma. El volumen de distribucin puede ser afectado por la proporcin de grasa corporal, la unin a protenas plasmticas, unin a otros tejidos etc. Su determinacin en toxicologa nos sirve para predecir concentraciones sanguneas y calcular la cantidad ingerida y decidir si es necesario aumentar la 15/10/2012 eliminacin extracorporal.

3. Biotransformacin (Metabolismo)
Se entiende por biotransformacin o metabolismo de txico las reacciones qumicas que un txico sufre en organismo y es uno de los factores ms importante determinar toxicidad. El producto del metabolismo conoce como metabolito
Hay 2 tipos de biotransformacin (metabolismo): Detoxificacin : proceso por el cual un xenobitico es convertido a una forma menos txica. Generalmente la detoxificacin convierte compuestos liposolubles en polares. Bioactivacin: proceso mediante el cual un xenobitico puede ser convertido a una forma ms reactiva o txica
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un un en se

3. Biotransformacin (continuacin)
Es la parte fundamental del proceso toxicolgico mediante el cual los xenobiticos se transforman en el organismo en otros productos con propiedades qumicas diferentes al compuesto original. Se prefiere emplear el trmino de biotransformacin en lugar de metabolismo dejando este ltimo para los procesos de transformacin de los nutrimentos.
El sitio ms importante para que ocurran estas reacciones es el hgado, los otros rganos de menor importancia son los pulmones, estomago, intestino, piel y riones. La capacidad de los organismos para biotransformar xenobiticos es probablemente el resultado de un proceso evolutivo que se inicio hace aproximadamente 2 millones de aos Filogenticamente esta caracterstica evolutiva se ha conservado en el genoma de los organismos animales y vegetales.
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3. Biotransformacin (continuacin)
Williams (1959) dividi los mecanismos de biotransformacin en dos clases principales. 1. REACCIONES DE FASE I: Las principales reacciones comprendidas en esta fase son: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

OXIDACIN Paratin (poco txico) REDUCCIN D.D.T. (txico)

Paraoxn (muy txico)

D.D.D (muy txico)

HIDRLISIS Malatin (Txico)

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Malatin dicido (no toxico)

3. Biotransformacin (continuacin)

REACCIONES DE FASE I. La tasa y el tipo de biotransformacin de una sustancia txica difieren de una especie a otra e incluso de una variedad a otra. Entre los sistemas de enzimas ms importantes que catalizan los procesos se encuentran el citocromo P-450 y la reductasa citocromo P-450 NADPH. En estas reacciones, un tomo de oxgeno molecular se reduce a agua y el otro se incorpora al sustrato.

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3. Biotransformacin (continuacin)
REACCIONES DE FASE II: En esta fase se incluyen todas las reacciones de conjugacin, los cuales generalmente darn lugar a productos no txicos o considerablemente poco txicos. CONJUGACIN cido saliclico (txico) + cido glucornico

cido salicilrico (no txico)

Las principales enzimas encargadas de biotransformar encuentran en el retculo endoplsmico liso de lo hepatocitos.

se

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3. Biotransformacin (continuacin)
Cuando se homogeniza una clula, el retculo endoplsmico se reduce a pequeas vesculas conocidas como microsomas.
Debido a la ubicacin de estas enzimas y a la amplia variedad de sustancias qumicas que pueden catalizar, se conocen como sistema de monooxigenasas de funcin mixta. TRANSFERENCIA XENOBITICOS. DE ELECTRONES Y OXIDACIN DE

Las monooxigenasas utilizan el oxgeno molecular para la biotransformacin de un sustrato, estas reacciones catalticas incorporan un tomo de oxgeno al producto y el otro es reducido a agua. El par de electrones extra requeridos para la reduccin completa del oxgeno a agua, pueden provenir tanto del sistema del mismo sustrato como del NADPH. RH + O2 + NADPH + H+ RO + H2O + NADP15/10/2012

3. Biotransformacin (continuacin)
Los xenobiticos metabolizados por el Cit P450 son convertidos en metabolitos ms polares los cuales pueden se fcilmente excretados o bien conjugados y eliminados del organismo.

REACCIONES DE FASE II.

Las reacciones de la fase II son biosintticas y es necesario el aporte de energa para que se puedan realizar.

Estas reacciones se realizan mediante activacin de cofactores o del sustrato (txico) para generar intermediarios de alta energa utilizando directa o indirectamente ATP.
La unin covalente de molculas endgenas (cido glucornico, glutatin, sulfatos) con xenobiticos, incrementa la solubilidad en el agua y facilita su excrecin en la orina o la bilis. En trminos generales, las enzimas que catalizan los procesos de conjugacin se 15/10/2012 caracterizan por poseer diferente afinidad y capacidad para actuar sobre los sustratos.

3. Biotransformacin (continuacin)

DETOXICACION OXIDACION. REDUCCION. SINTESIS. ELIMINACION

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3. Biotransformacin (continuacin)

1. OXIDACION.
ES LA GANANCIA DE OXIGENO O LA PERDIDA DE UN HIDROGENO POR ACCION DE LAS OXIDASAS O2 2 O.

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3. Biotransformacin (continuacin)

2. REDUCCION. GANACIA DE ELECTRONES O LA GANANCIA DE UN HIDROGENO POR ACCION DE LAS HIDROGENASAS

H2O
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2 H+ + O

3. Biotransformacin (continuacin)

3.SINTESIS. ES LA CONJUGACION DE UN TOXICO CON OTRAS SUSTANCIAS DEL ORGANISMO.

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3. Biotransformacin (continuacin)

SULFUROCONJUGACION. GLUCUROCONJUGACION. GLICOCOLA O GLICINA. ACETILACION. METILACION. HIDROLISIS. FAGOCITOSIS.

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4. Excrecin
El sitio y velocidad de Excrecin es otro factor importante que afecta la toxicidad de un xenobitico. El rin es el principal rgano excretor, seguido por el sistema digestivo y pulmones (para los gases). Tambin puede haber excrecin por lgrimas, leche y transpiracin.

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La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADBE, determina el tiempo que permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto a una dosis determinada.

Concentracin vs Tiempo. Cintica de Primer Orden

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Fase Toxicodinmica

Comprende los procesos involucrados en la interaccin entre el txico y su sitio molecular de accin y la secuencia resultante de eventos bioqumicos y biofsicos que finalmente resultan en los efectos txicos observados. El mecanismo de accin y las caractersticas de la fase toxicodinmica son la base para la clasificacin de los agentes txicos

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Fase Toxicodinmica (continuacin)

La toxicodinamia se refiere al estudio de la interaccin entre las sustancias txicas y los sitios especficos de accin del rgano o tejido en el cual actan. A los sitios especficos de interaccin con los agentes qumicos, se les denomina receptores. Mientras que, clulas blanco es un trmino que se aplica a aquellas clulas que contienen receptores.

La unin del txico con el receptor da lugar a la formacin de un complejo el cual induce una serie de reacciones bioqumicas que modifican ciertas funciones intracelulares (mecanismo de accin txica).
El mecanismo de accin txica se puede clasificar de acuerdo a la naturaleza qumica de los blancos moleculares, tales como: (a) protenas, (b) Enzimas y Coenzimas, (c) Lpidos y (d) cidos nucleicos.
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Fase Toxicodinmica (continuacin)

Los efectos txicos inducidos por un agente qumico, pueden ser especficos (aquellos mediados por la interaccin con un receptor). Los no especficos (aquellos que alteran el ambiente celular). (a) Protenas: Las protenas estructurales, as como las del plasma, son las que ms comnmente resultan daadas. Las enzimas son los blancos comunes de muchas sustancias txicas y sus efectos sobre estas pueden ser especficos; un ejemplo lo constituyen la inhibicin de la acetilcolinesterasa por los plaguicidas organofosforados. Una enzima tambin puede ser inhibida por un producto qumico derivado de la sntesis del txico, como el cido fluoroactico y sus derivados. El transporte de oxgeno tambin puede ser alterado por la acumulacin de metahemoglobina que es un producto de la oxidacin de la hemoglobina, 15/10/2012 que carece de la capacidad de unir oxgeno.

Fase Toxicodinmica (continuacin)

(b) Enzimas y Coenzimas:

Los xenobiticos y sus metabolitos pueden inhibir las enzimas en forma irreversible o reversible. Un ejemplo de las primeras son los insecticidas organofosforados que inhiben la acetilcolinesterasa.
Otros inhibidores enzimticos irreversibles, aunque menos selectivos, son los metales: plomo, mercurio y arsnico. Estos actan en el sitio activo de las enzimas debido a su gran afinidad por los grupos sulfhidrilo (-FH). Las enzimas dependientes de metales pueden ser inhibidas por los agentes quelantes (cianuros y ditiocarbamatos) a travs de la eliminacin de coenzimas de metales como el cobre y el zinc. El cido cianhdrico (HCN) al unirse con el hierro de los sistemas citocromooxidasa, esta ltima pierde la capacidad de oxidacin y bloquea la respiracin. Aerbica impidiendo el paso del oxgeno a las clulas, el 15/10/2012 resultado es la asfixia bioqumica.

Fase Toxicodinmica (continuacin)

Las coenzimas son fundamentales para que las enzimas realicen su funcin normal, sus niveles en el cuerpo pueden disminuir por la presencia de sustancias txicas que inhiben su sntesis.

(c) Lpidos: La peroxidacin de los cidos grasos polienoicos ha sido considerada como un mecanismo de la accin necrtica de varias sustancias txicas, por ejemplo, tetracloruro de carbono, La disolucin de membrana puede producirse por el contacto con disolventes orgnicos y detergentes.
El ion de plomo puede aumentar la fragilidad de los eritrocitos y generar hemlisis. La funcin de transporte de oxgeno de la hemoglobina se pierde despus de que escapa de los eritrocitos hemolizados. Los iones de mercurio y cadmio puede combinarse con bases fosfolpidas y 15/10/2012 extender el rea superficial de la membrana, con lo que se alterar su funcin.

Fase Toxicodinmica (continuacin)

El ter y el halotan, que son anestsicos generales, y muchas otras sustancias lipoflicas, pueden acumularse en las membranas celulares y de este modo interferir con el transporte de oxgeno y glucosa a la clula. (d) cidos nucleicos: El enlace covalente entre un txico (como los agentes alquilantes) y DNA y RNA replicantes puede causar lesiones de gravedad, por ejemplo, cncer, mutacin, teratognia, PRINCIPALES FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

Especie Raza Sexo Edad Estado fisiolgico. 15/10/2012 Variaciones individuales: Alergia qumica, tolerancia e idiosincracia

Factores que afectan la toxicidad

Forma y actividad qumica innata
Por ej la toxicidad de los vapores de Hg difieren de la toxicidad del metil-Hg. El Cr3+ no es muy txico mientras el Cr6+ causa corrosin nasal o de la piel y cncer pulmonar

Dosis: en especial relacin dosis-tiempo de exposicin

Fases de Exposicin, ADBE y Mecanismos de Accin

, Edad, Sexo, Especie

Ej: el paration (organofosforado) es ms txico en animales jvenes Las nitrosaminas son ms carcinognicas en recin nacidos y en jvenes

Ej: ratas macho son 10 veces mas sensibles que las hembras al dao heptico por DDT 15/10/2012 Ratas hembra son 2 veces ms sensibles al paration que ratas macho.

Factores que afectan la toxicidad

Las respuestas txicas varan segn la Especie debido a las diferencias en el metabolismo, anatmicas o fisiolgicas. Por ej las ratas no pueden expeler el txico antes de ser absorbido o causar irritacin, mientras que los humanos y perros pueden vomitar.

Toxicidad selectiva Esta es la base para la efectividad de pesticidas y drogas. Ej: un insecticida es letal para insectos pero relativamente no txica para animales. Antibiticos son selectivamente txicos para microorganismos pero no para humanos.
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Factores que afectan la toxicidad

Dentro de una especie existe Susceptibilidad Individual, es decir variabilidad de la respuesta biolgica en funcin de la susceptibilidad de cada organismo.
Ej dos compaeros de trabajo que desempearon funciones idnticas durante 30 aos y que por lo tanto estuvieron expuestos al mismo ambiente, uno desarrolla una enfermedad inducida por las exposiciones a los txicos presentes en el ambiente de trabajo y el otro no. Nadie es idntico a otro y las respuestas txicas pueden variar de un individuo a otro.

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Distribucin Normal (Gausiana)

Representacin de la variabilidad de la poblacin. Grfico de las respuestas individuales: curva de distribucin standard Dentro de una poblacin, la mayora de las respuestas a un txico son similares, sin embargo se puede encontrar una amplia variedad de 15/10/2012 ellas. Algunos individuos son susceptibles y otros resistentes.

Factores que afectan la toxicidad

Presencia de otros agentes qumicos La presencia de otros qumicos a la vez genera interacciones entre los qumicos que pueden disminuir o aumentar la toxicidad de un qumico individual:

Interacciones

Hay 4 tipos de interacciones bsicas. Cada una est basada en los efectos esperados causados por un qumico individual
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Antagonismo

1. Sustancia que disminuye o invierte el efecto inducido por un agonista. 2. Sustancia que se une y bloquea los receptores celulares que normalmente se enlazan a sustancias naturales en su accin fisiolgica. Ej: atropina antagoniza la accin de los organofosforados Suma de las respuestas individuales esperadas cuando interactan ms de 2 qumicos Ej: dos insecticidas organofosforados producen una inhibicin aditiva de la colinesterasa. Forma de sinergia, efecto superior al de la suma de los efectos de dos frmacos que se absorben en forma

Aditividad

Potenciacin

simultnea o prxima . Ej el isopropanol no es txico para el hgado pero cuando se administra junto con tetracloruro de carbono, incrementa la actividad hepatotxica de este ltimo compuesto.

Sinergismo

En farmacologa y toxicologa: efecto biolgico combinado de dos o ms sustancias igual o mayor que la suma simple de los efectos propios de cada agente , Ej: el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos que producen una lesin heptica mucho mayor cuando son administrados juntos que la suma de las respuestas que cada uno produce cuando se administran por separado.

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ESTUDIO DE MODELOS EXPERIMENTALES NTEGRO.

EN EL ANIMAL

El tiempo de exposicin de un organismo a una sustancia txica puede variar y de la misma manera el efecto que sta produce. Lo anterior permite disear pruebas toxicolgicas en animales en las que se vara el tiempo de exposicin con el propsito de obtener diferente tipo de informacin de cada una de ellas. De acuerdo a la duracin de la exposicin al txico, estos estudios se clasifican en: AGUDOS, SUBCRNICOS, CRNICOS Y ESPECIALES. ESTUDIOS AGUDOS Este tipo de estudio se disea para determinar la DL50 y deben de realizarse en ambos sexos, tanto en jvenes como adultos, debido a diferencias de susceptibilidad.

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TOXICOMETRA
TOXICIDAD AGUDA DOSIS: es la cantidad de una sustancia administrada a un sujeto, o bien la cantidad que ingresa al cuerpo independientemente de la va de entrada.

EFECTO O RESPUESTA TXICA: cualquier desviacin del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposicin a sustancias txicas.

DOSIS LETAL 50 La dosis letal 50 (DL50) es la dosis de un compuesto que puede esperarse que provoque 50% de muertes en un grupo de animales de estudio.

Este concepto fue introducido por Trevan (1927).

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TOXICOMETRA
La concentracin letal 50 (CL50), a diferencia de la dosis letal 50, es un trmino que se aplica ms en estudios de toxicologa ambiental o ecotoxicologa.
Es aqu donde, al no poder administrar una dosis, se hace uso de diferentes concentraciones para establecer las relaciones dosisrespuesta. Umbrales de toxicidad NOEC: No observable effect concentration LOEC: Lowest observable effect concentration DE50: Dosis derivada estadsticamente que produce un efecto biolgico en el cincuenta porciento de la poblacin animal.
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TOXICOMETRA Para evaluar el efecto agudo se utiliza el trmino .

Dosis letal media (DL50) o Concentracin Letal Media (CL50)
Indican la dosis o concentracin de la muestra en que se produce la mortandad del 50 % de la poblacin de organismos expuestos.

Efecto crnico (NOEC y LOEC y CE50)

-Es el resultado de las alteraciones subletales -Se presenta cuando las concentraciones de un agente txico o mezcla de estos permite la supervivencia de organismos, pero afectan a una o varias de sus funciones biolgicas.

Algunas funciones biolgicas

-Reproduccin -Desarrollo -Maduracin
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TOXICOMETRA
Los valores numricos de la toxicidad aguda o crnica (CE50, CL50, CE50 NOEC y LOEC) expresan una relacin inversa, es decir, cuanto ms pequeo es el valor, mayor es la toxicidad del efluente o de la sustancia.

Los valores correspondientes de CE50, CL50, DL50 o NOEC y LOEC pueden convertirse en una medida ms til llamada unidades de toxicidad aguda (UTa).
UTa= 100/ CE50, CL50, DL50 o NOEC y LOEC Estas expresiones son directas, es decir, cuanto mayor sea el valor numrico de UTa, mayor es la toxicidad del efluente o de la sustancia para los organismos de prueba. Agudo: CL50

Efectos
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Crnico: NOEC y LOEC y CE50

LOS VALORES DE CL50 DL50 SON TILES EN VARIAS FORMAS, POR EJEMPLO: a) b) c) d) e) Para clasificar los productos qumicos segn su toxicidad relativa. Para evaluar el peligro por dosis excesiva accidental. Para planear estudios de toxicidad subaguda y crnica en animales. Provee informacin acerca de la reactividad de una poblacin animal en particular. Contribuye a dar informacin que se requiere para planear ensayos teraputicos. Para el control de calidad de productos qumicos y detectar impurezas txicas y cambios fsico-qumicos que afecten la biodisponibilidad. Proveer informacin acerca de: El mecanismo general de toxicidad. La influencia de la edad, sexo y otros factores fisiolgicos y ambientales. Las variaciones en respuestas entre diferentes especies y razas de animales.
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f)
g) 1) 2) 3)

ESTUDIOS SUBCRNICOS
En esta prueba se administran tres niveles de dosis a dos especies diferentes durante varias semanas (tres meses), utilizando dos vas de administracin, una experimental y la otra por la ruta de exposicin probable. Para realizar la evaluacin de los efectos producidos, se recomienda determinar el estado de salud de los animales bajo estudio, tomando en cuenta los siguientes aspectos: a) Determinacin del peso corporal y consumo de alimentos cada siete das. b) Realizacin de examen fsico completo cada siete das. c) Realizacin de exmenes clnicos generales a todos los animales y pruebas funcionales especficas aplicadas a los animales enfermos. d) Someter a todos los animales a una autopsia completa incluyendo el estudio histopatolgico de todos los rganos.

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ESTUDIOS SUBCRNICOS
En este estudio de toxicidad se administran dosis repetidas durante la mayor parte del ciclo de vida del animal. Es recomendable utilizar como mnimo dos niveles de dosificacin de acuerdo a la va probable de exposicin.

Al igual que otras pruebas, el diseo experimental incluye la evaluacin del estado de salud de los animales de acuerdo al siguiente esquema: a) Examen fsico completo semanal a todos los animales. b) Realizacin de exmenes clnicos generales y pruebas funcionales a todos los animales, a intervalos de tres a seis meses. c) Realizacin de una autopsia completa, incluyendo examen histopatolgico de todos los rganos al trmino del experimento.

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PRUEBAS ESPECIALES PARA ESTUDIAR EFECTOS METABLICOS Y FARMACOCINTICOS. En este tipo de estudio se puede administrar una sola dosis o dosis repetidas, usualmente durante periodos cortos. Esto es con la finalidad de caracterizar la absorcin , distribucin y eliminacin de la sustancia txica en el organismo e identificar los procesos metablicos que la afectan. De la misma manera, este tipo de prueba puede determinar la potenciacin de una sustancia con otros agentes qumicos, su capacidad teratognica, carcinognica, sus efectos conductuales, tpicos y sobre la reproduccin.

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PRUEBAS DE CORTA DURACIN IN VITRO Desde el punto de vista normativo, este tipo de pruebas slo se utiliza como apoyo de los resultados obtenidos en estudios epidemiolgicos o en animales de laboratorio. Incluyen el estudio de mutaciones genticas, dao cromosmico y efectos sobre el DNA en experimentos que involucran exposiciones in vivo e in vitro. ESTUDIOS DE LAS RECCIONES ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD BIOLGICA

La estructura qumica de una sustancia determina directamente sus propiedades fsicas, qumicas y fsico-qumicas y, por ende, sus efectos biolgicos.
Se comparan las estructuras moleculares bajo el supuesto de que una sustancia estructuralmente similar a un carcinognico conocido, tiene una alta probabilidad de ser carcinognica.
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EVALUACIN DE LAS RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

CONSIDERACIONES GENERALES. El conocimiento de la accin de un txico sobre un organismo incluye. a) La identificacin de su accin primaria. b) El sitio sobre el cual se lleva a cabo. c) El tipo de interaccin qumica entre el xenobitico y la clula o elemento biolgico involucrado. d) As como la secuencia de cambios bioqumicos y fisiolgicos que surgen como consecuencia de esta interaccin. La macromolcula con la cual interacta el xenobitico se denomina receptor.
Un grupo numerosamente importante de receptores son de naturaleza proteica. La interaccin entre el xenobitico y el receptor desencadena una serie de reacciones intracelulares (mecanismo de accin) que culmina con 15/10/2012 modificaciones funcionales del sistema celular