Ansiolticos e Hipnticos

Psicofarmacologa Elemental.

Prof. Javier De La Hera

Bibliografa

El Sistema Nervioso Humano

Aproximadamente 100.000 millones de neuronas. Cada una con 10.000 interconexiones en promedio. La estructura ms compleja en el universo conocido.

El Sistema Nervioso Humano

Las neuronas se comunican mediante seales qumicas en las sinapsis. Cada neurona integra seales qumicas de varias neuronas. Las seales qumicas son excitadoras o inhibidoras

El Sistema Nervioso Humano

Las molculas neurotransmisoras y sus receptores son blancos farmacolgicos. La neuropsicofarmacologa es un rea vibrante de investigacin bsica y clnica.

Reglas fundamentales.
Diagnstico correcto.
Identificar sntomas diana. Evaluar efectos en sntomas diana y efectos adversos.

Principios elementales.
Para el correcto uso de frmacos hipnticos hay que comprender la fisiologa normal del sueo y conocer lo esencial del insomnio como problema clnico. Para el correcto uso de frmacos ansiolticos hay que estudiar la neurobiologa de la ansiedad y sus trastornos.

Fisiologa del sueo.

El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo. Las estructuras neuroanatmicas ms importantes se hallan en el tronco cerebral. Existe una arquitectura normal del sueo en cuanto al funcionamiento neurobiolgico.

Etapas del Sueo

Sueo NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueo ondas lentas)
Sueo MOR o REM

Insomnio
Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueo o percepcin subjetiva de ello. De conciliacin: Latencia prolongada para inicio del sueo De mantenimiento: Numerosos despertares Disminucin de la duracin del tiempo total de sueo. Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energa, Disminucin del nivel de alerta

Clasificacin temporal del insomnio

Insomnio agudo: Menor o igual a 30 das Agente ambiental o situacional Insomnio crnico: Ms de 30 das. Trastornos psiquitricos, , Enfermedades crnicas

Etiologa
Situacional Debido a enfermedad mdica Debido a enfermedad psiquitrica Apnea del sueo Frmacos Trastorno del ritmo circadiano Psicofisiolgico Mioclono nocturno

Insomnio Terapia farmacolgica

El insomnio agudo debe ser tratado siempre. Usualmente en este caso no se requiere ms de unos pocos das o semanas de tto. El insomnio crnico requiere una evaluacin destinada a buscar las causas. El tto es ms complejo. No existe el hipntico ideal.

Hipnticos
Barbitricos: Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y Compuestos Z Melatonina y agonistas Eszopiclone Otros: antipsicticos, antidepresivos, etc.

Sistema gabargico
El cido gama-aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el encfalo. Hay 3 receptores identificados: GABA A, GABA B Y GABA C. Interesa conocer el receptor GABA A por su relacin especial con el sueo y la ansiedad.

Sistema gabargico
El receptor GABA A est asociado a un canal para iones cloruro. Cuando se abre este canal la neurona se hiperpolariza y se hace refractaria a generar impulsos nerviosos. Se encuentran receptores GABA A en regiones cerebrales vinculadas al sistema de alerta y de ansiedad.

Benzodiacepinas y Compuestos z Potencian acciones de GABA

Receptor BZD1 1 Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Barbitricos
Moduladores alostricos positivos de GABA No se utilizan actualmente para el insomnio Bajo ndice teraputico Intoxicacin severa en sobredosis Interacciones medicamentosas Rpido desarrollo de tolerancia Elevado riesgo de frmaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepnico

Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam Flurazepam Nitrazepam otras Compuestos Z Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Receptor benzodiacepnico
Receptor GABAA: 2 2 12 Tipo1 BDZ1 BZ1 1 1 2 2 Zaleplon Zolpidem Tipo 2 BDZ2 BZ2 2 5 2 Benzodiazepinas Zoplicona

Compuestos Z
Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas Mnimo o nulo rebote, no obstante corta duracin de accin y T1/2 No alteran la arquitectura del sueo No tienen utilidad clnica como antiepilpticos, ansiolticos o relajantes musculares Potencian efectos de otros depresores Empeoran trastornos respiratorios asociados al sueo

Zoplicona
Buena y rpida absorcin por V.O Vida media: 3,5-6,5 horas Metabolismo heptico oxidativo Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina slo un 5% Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 7,5mg Depresin mortal: > 90mg.

Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Metabolismo pre sistmico (F = 70%) Vida media: 2,4 - 3,2 horas Metabolismo heptico oxidativo Metabolitos inactivos Depuracin disminuida en ancianos Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg

Zaleplon (Sonata)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorcin Metabolismo pre sistmico (F = 30%) Vida media: 1 hora Metabolismo heptico oxidativo Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10-20mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg Dosis > 20mg. : Embriaguez

Zaleplon
Desordenes inicio del Sueo Tratamiento sintomtico en el transcurso de la noche

Hipnticos
Etapas del sueo

Benzodiacepinas:
Etapa 1 Etapa 2 Abolicin etapas 3 y 4 Latencia y Nmero ciclos MOR

Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueo ondas lentas

Agonistas del receptor benzodiacepnico

Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam Flurazepam Nitrazepam otras Compuestos Z Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Benzodiacepinas y Compuestos z Potencian acciones de GABA

Receptor BZD1 1 Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Benzodiacepinas (BZDs) hipnticas

Todas las BZDs tienen efecto hipntico. La eleccin de una BZD se basa en sus caractersticas farmacocinticas. Clsicamente se usan el midazolam, triazolam, nitrazepam y flurazepam. Actualmente hay mayor heterogeneidad en la eleccin.

Implicaciones farmacocinticas en el uso de BZDs

Duracin de accin corta luego de dosis nica debido a redistribucin (Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada) Agentes de accin corta: Poca o nula depresin residual Benzodiacepinas de accin breve: Provocan ms rebote Hipnticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresin residual

Benzodiacepinas hipnticas
Contraindicaciones y precauciones
Apneas del sueo EPOC Ancianos Embarazadas Antecedentes depresin o abuso drogas Alcohlicos Uso de otros depresores del SNC Conductores, pilotos, controladores areos

Antidepresivos
Tricclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 1 Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 2 Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresin

Nuevos hipnticos
Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778 Eszopiclone

Melatonina
Trastornos del sueo y del ritmo circadiano
Horario nocturno de trabajo Jetlag Ceguera Envejecimiento Insomnio primario Nios hiperactivos con dficit de atencin

Receptores de melatonina
MT1 Y MT2 acoplados a protenas G MT3 acoplado a una quinona reductasa MT1: Hipotlamo y vasos sanguneos MT2: Regulacin de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiologa de la retina, as como dilatacin de las coronarias MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina
Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2 T1/2 1,2h Metabolito 1-3h Beta,metil,6-cloro,melatonina BMS-214778.

Eszopiclone
Ismero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicacin dual: Induccin y mantenimiento del sueo T1/2: 5-7 horas

Puntos a recordar
Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio. No existe el hipntico ideal. Los compuestos Z preservan mejor la arquitectura del sueo. Las BZD son la segunda mejor opcin. El insomnio crnico requiere tto especializado usualmente.

Ansiolticos
Psicofarmacologa clnica elemental.
Dr. Javier De La Hera Dra. Ana Siso.

Definicin e importancia
Los ansiolticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad. Idealmente, alivian o suprimen el sntoma ansiedad sin producir sedacin o sueo.
Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiologa psiquitrica mundial.

Ansiedad normal y anormal

Se denomina ansiedad a la sensacin subjetiva de aprehensin ante un peligro real o aparente, acompaada de cambios fsicos de activacin fisiolgica. Es normal en muchos casos. Es anormal cuando interfiere con el bienestar de la persona y no cumple su funcin natural.

Trastornos por ansiedad

Incluyen las fobias simples, la ansiedad generalizada, el pnico, la fobia social, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros.
Los ms frecuentes son las fobias simples y los trastornos adaptativos con sntomas ansiosos. El ms alarmante es el trastorno por pnico.

Ansiedad y Psiquiatra

Neurobiologa de la ansiedad
Los principales neurotransmisores relacionados a la ansiedad son la serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) y el cido gama-aminobutrico (GABA) El sistema lmbico y especialmente la amgdala procesan centralmente la experiencia emocional de la ansiedad. La NA tiene un efecto general activador y la 5-HT se relaciona a los circuitos de inhibicin y evitacin. El GABA acta como inhibidor de los sistemas centrales de la alerta y la ansiedad.

Neuroanatoma de la ansiedad
Locus coeruleus NA Ncleos del rafe

5-HT Sistema Lmbico

GABA

Complejo Septo-Hipocampo

Ncleo central de la Amgdala

Hipotlamo Locus coeruleus Ncleos del Rafe Sustancia Gris Central Ncleos vagales Alteraciones Conductuales Vegetativas Somticas Endocrinas

Neuroqumica de la ansiedad
Disfuncin receptores 2 inhibitorios Disfuncin sistemas serotonrgicos Anomalas estructurales receptor GABA Sustancias endgenas ansigenas

Clasificacin de los Ansiolticos

Benzodiacepinas

Azapironas:

Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricclicos. Antiepilpticos: Tiagabina, Pregabalin, Valproato Antihistamnicos Bloqueo autonmico: Neurolpticos Bloqueadores Bloqueadores

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas
Descubiertas a fines de los aos 50. El clorodiacepxido fue la primera. Marcan el antes y el despus en el manejo de los trastornos por ansiedad. Son ms seguras que barbitricos y otros compuestos usados con anterioridad.

Benzodiacepinas y Compuestos z Potencian acciones de GABA

Receptor BZD1 1 Receptor BZD2 2

2
2

1 2 2

5 2

Clasificacin de las Benzodiazepinas

Accin ultra breve : Midazolam (Doricum) Accin corta: Triazolam (Somese) Oxazepam (Vuscobrax) (< 6 horas)

Accin intermedia: Lorazepam (Ativan) ( > 6h < 24 h ) Alprazolam (Tafil) Bromazepam (Lexotanil) Nitrazepam (Onirema) Clonazepam (Rivotril)
Accin prolongada : Clordiazepoxido (Librium) ( > 24 horas ) Diazepam (Valium) Flurazepam (Fluralema) Clorazepato (Tranxen)

Absorcin de las benzodiazepinas

Oral > Lipo-solubilidad > rapidez absorcin Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam Parenteral IM: Lorazepam y Midazolam EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam Rectal Diazepam, Lorazepam.

Distribucin de las benzodiacepinas

Alto % de unin a protenas plasmticas No todas sus propiedades dependen de la vida media. Redistribucin las de alta liposolubilidad

Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato
Flurazepam N-hidroxi N-desalquil Nordazepam Triazolam Alprazolam Midazolam hidroxilaciones Oxazepam

Conjugacin con cido glucuronido Lorazepam Oxazepam Temazepam

Benzodiacepinas
Efecto ansioltico
Mayor efecto sobre los sntomas objetivos Pueden aumentar la irritabilidad y hostilidad paradjicamente. En casos de dao cerebral principalmente. De eleccin en trastornos adaptativos con ansiedad, pnico inicialmente y ansiedad generalizada. Trastornos de pnico solo Alprazolam y Clonazepam.

Benzodiacepinas

Otras acciones farmacolgicas

Accin relajante muscular Induccin del sueo Accin anticonvulsiva y antiepilptica Depresin respiratoria y/o apnea Hipotensin y disminucin del gasto cardaco

Benzodiacepinas
Usos teraputicos
Ansiedad Insomnio Epilepsia y convulsiones Contracturas musculares Supresin de alcohol y otros hipnticos Trastornos somatomorfos Medicacin pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas

Depresin central Amnesia antergrada Reacciones paradjicas y de desinhibicin Deterioro de los procesos cognoscitivos Confusin (Ancianos) Fenmeno de rebote Exacerbacin de problemas respiratorios Teratognesis Desarrollo de tolerancia y dependencia

Benzodiacepinas Desarrollo de tolerancia

Efecto hipntico: 4 semanas Efecto ansioltico: 4 meses

Benzodiacepinas
> 4 semanas: Inicio dependencia fsica > 4 meses: Tolerancia al efecto ansioltico

Benzodiacepinas
Sndrome de abstinencia
Disminucin progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificacin
Benzodiacepina de accin prolongada: Clonazepam es preferido.

Flumazenil (Lanexat) Ro 151788

Antagonista competitivo de los ligandos al receptor benzodiacepnico Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil Cintica
Administracin por va endovenosa 0,5mg/5ml

Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora

Flumazenil Efectos adversos

Agitacin, confusin, mareos y nauseas Sndrome de abstinencia en dependientes Convulsiones y arritmias (Benzodiacepinas + Antidepresivos tricclicos)

Buspirona
(Buspar) (Dalpas)
Latencia de accin: 2 semanas Sin los efectos: Hipntico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores

Buspirona Mecanismo de accin

Agonista parcial 5-HT1A Regulacin de receptores 5-HT1A

+ autoreceptores - postsinpticos Regulacin en de los receptores 1

Incrementa recambio DA y NA Metabolito activo bloquea los receptores 2

Buspirona Efectos adversos

Mareos, vrtigos, sudoracin, etc. Miosis dosis-dependiente Disforia a dosis > 20mg.

Ansiolticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina Inhibidores duales de la captacin de NE y 5HT Venlafaxina Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinpticos 5HT2A 2 y antagonista H1 Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos de pnico
Imipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA) Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos
Clorimipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)

Ansiolticos Antidepresivos
Fobia social
Inhibidores de la MAO Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA) Venlafaxina

Ansiolticos
Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica Valproato Tiagabina Inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA Pregabalin Modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios

Ansiolticos
Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina Antihistamnicos Hidroxicina Neurolpticos: Quetiapina.

Terapia farmacolgica de la ansiedad

Inicio con la menor dosis recomendada Incremento progresivo de la dosis Debe dirigirse a tratar trastornos especficos.