VI JORNADAS SOBRE VACUNAS EN ATENCIN PRIMARIA

ENFERMEDAD GASTRODUODENAL Y VACUNA FRENTE A Helicobacter pylori

Dr. Diego Domingo Servicio de Microbiologa Hospital Universitario de La Princesa MADRID

Nmero de artculos 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Aos

1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Adquisicin de la infeccin a lo largo de la vida

MECANISMOS DE TRANSMISIN DE Helicobacter pylori

Transmisin persona-persona: oral-oral, fecal-oral. Altas tasas relacionadas con:

Alto grado de hacinamiento Condiciones socioeconmicas bajas Condiciones higienicosanitarias malas

Posible papel del agua y comida contaminadas No se conoce reservorio animal

Altos ndices de prevalencia en hermanos pequeos

DIAGNSTICO DE LA INFECCIN POR H. PYLORI Mtodos invasivos Endoscopia digestiva alta Biopsia gstrica

DIAGNSTICO DE LA INFECCIN POR H. PYLORI

Mtodos no invasivos

Otras muestras

SEROLOGA ANTGENO EN HECES PRUEBA DE LA UREA EN EL ALIENTO

IMPLICACIN CLNICA DE H. PYLORI

Ulcera duodenal

Linfoma gstrico
Cncer gstrico

Ulcera gstrica

La IARC (1994) incluy a Helicobacter pylori como agente biolgico carcingeno para el hombre (categora 1) basndose en evidencias epidemiolgicas que lo asocian con cncer gstrico.
IARC (International Agency for Research on Cancer) IARC. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans (vol 61) Geneva, WHO Publications 1994. p270

Historia natural de la infeccin/colonizacin por H. pylori

H. pylori
Semanas/meses

Asintomticos?
Aos/dcadas

Gastritis superficial crnica

Gastritis atrfica crnica Cncer gstrico Linfoma MALT

Gastritis superficial crnica

Ulcera pptica

FACTORES DE VIRULENCIA DE H. PYLORI COMO FUNDAMENTOS CIENTFICOS PARA EL DESARROLLO DE UNA VACUNA

Factores de virulencia de H. pylori

Factor Funcion Distribucin Todas Todas Todas Tipo I Todas Algunas Algunas Todas Tipo I Tipo I

Ureasa Tamponizacin del medio Flagelos Movilidad NAP Activacin de netrfilos BabA Adhesina para Leb LPS Baja toxicidad Antgenos de Lewis x,yMimetismo molecular IceA Adhesin VacA Citotoxicidad cag PAI Complejo CagA parte del cag PAI

PAPEL DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA

1 Colonizacin ureasa flagelos

2 Persistencia IceA Adhesinas LPS

3 Induccin de dao CagA VacA PAI

Amoxicilina Tetraciclina Metronidazol Claritromicina

Nitazoxanida.

Inhibidores BP Inhibidores H2 Anticidos clsicos

Furazolidona, quinolonas,

FASES EN EL DESARROLLO DE UNA VACUNA

5000 MOLECULAS

5 MOLECULAS

1 MOLECULA

TENTATIVAS A LA VACUNA DE H. PYLORI

Inicio en la dcada de los 90 en modelo murino Protocolos iniciales: H. mustelae, H. felis

Vacuna oral
Clulas muertas de H. felis Adyuvante: toxina colrica

BUENOS RESULTADOS DE INMUNIZACIN

CONCLUSIONES EN ESTUDIOS CON VACUNAS EN ANIMALES

1 2

Vacuna terapetica Vacuna profilctica Gastritis postinmunizacin

Buenos resultados en animales de experimentacin Toxicidad de los adyuvantes (CT y TL de E. coli): diarreas

Se han obtenido adyuvantes menos txicos (TL mutada)

Mejores resultados que la oral en animales Potencialmente menos txicas?

SE ESTA ESTUDIANDO LA POSIBILIDAD DE ESTA VIA.

DESARROLLO DE VACUNA FRENTE A H. PYLORI PRINCIPALES OBJETIVOS

1. Identificacin de a) antgenos protectores b) adyuvantes 2. Mecanismos inmungenos protectores: tipo de inmunidad 3. Regmenes ptimos de inmunizacin

CONDICIONES DE LOS ANTGENOS CANDIDATOS A VACUNAS

Estar expuestos en la superficie de la bacteria

Ser atacados fcilmente por la respuesta inmune

Abundantes y con alta capacidad inmunognica Conservados en todas las cepas Representar factores de virulencia

Secuenciacin del genoma 1997 Primer microorganismo del que se secuencian dos cepas El conocimiento del genoma debido a la falta de correlacin entre Inmunidad y Proteccin no ha supuesto un avance importante en la vacuna.

Imnungenos con accin protectora en ratn

Antgeno Profilctica Lisado celular Prot. Choque trmico Ureasa VacA+CagA Catalasa Clula inactivada S. typhimurium UreA y UreB Teraputica Lisado celular VAcA o CagA Ureasa Clula inactivada Adyuvante TC, TL TC TC, TL, TL TC, TL TC

TC
TL TC

Antgenos potencialmente protectores de H. pylori Bacterianos Adhesinas y proteinas de membrana externa BabA HpaA Lipopolisacrido CagA Flagelina Protena activadora de neutrfilos (NAP) Catalasa

Secretados
Ureasa Citotoxina vacuolizante (VacA) Otras toxinas, enzimas

Ureasa recombinante soluble

UREASA TL DE E. coli
Michetti et al. 20, 60, 180 mg Gastroent.1999,116:804-812

26 individuos
RESULTADOS
2/3 diarrea Reduccin parcial de Hp en las biopsias
Al disminuir la dosis de TL de los sujetos tratados con menor dosis disminuyeron los e. secundarios y la inmunizacin

Toxicidad, inmunogenicidad y el poder de adyuvancia: dosis dependiente

Vacuna de ureasa vehiculizada

Antgeno: ureasa Transportador: Salmonella atenuada mediante la deleccin de un gen reguln
DiPetrillo et al. 20, 60, 180 mg Vaccine,2000,18:449-459.

Alta respuesta frente a Salmonella, baja frente a Helicobacter

Londoo-Arcila et al. 20, 60, 180 mg Infect. Immun.,2002, 70:5096-5106.

COMBINACIN: inmunizacin oral con Salmonella + ureasa parenteral (efecto booster).

MEJORES RESULTADOS

Vacunas de clulas totales inactivadas

HELIVAX APROBADA FDA,2003 PARA NUEVOS ENSAYOS

Vacuna oral

TL mutada
Kotloff et al. 20, 60, 180 mg Infect Immun.2001,69:3581-3590

Individuos infectados y no infectados

Aumento significativo en los AC IgA en heces y saliva en los dos grupos

No se obtuvo erradicacin en el grupo de infectados

NUEVOS ESTUDIOS

Vacunas con otros factores de virulencia

CagA, VacA, NAP
Malfertheiner et al. 20, 60, 180 mg Gastroent, 2002,122:A585:

Hidrxido de aluminio como adyuvante

Ensayada en individuos no infectados Se produce respuesta de anticuerpos tras meses despus de la administracin ESTUDIO EN FASE I

6 RAZONES PARA VACUNAR

Afecta a un gran porcentaje de la poblacin
La erradicacion de la bacteria cura la ulcera.

Requiere terapias combinadas

Dificultad de erradicacin por resistencia antibitica

Posibilidad de reinfeccin a lo largo de la vida

Asociado a patologas importantes (cncer gstrico)

4 RAZONES PARA PLANTEARSE LA NECESIDAD DE VACUNAR

Afecta a un gran porcentaje de la poblacin
muchos asintomaticos

Produccin de otras patologas si erradicacin

Muy diversas y de diferente virulencia

Enigma africano