CICLO CELULAR

1. La cromatina en la interfase a) Variaciones en condensacin y contenido en ADN de la cromatina

2. Divisin de clulas somticas por mitosis

3. Divisin de clulas germinales por meiosis b) Gametognesis i. Espermatognesis

ii. Oognesis c) Reparto del material gentico en la meiosis iii. Carcter reductor de la meiosis

iv. Comparacin entre meiosis y mitosis

v. Segregacin de cromosomas y diversidad gentica vi. Recombinacin meitica 4. Fecundacin: unin de los gametos haploides durante la fecundacin

CICLO CELULAR
5. Regulacin del Ciclo Celular: Puntos de Control
Control en G1/S Control en G2/M Control en M

6. Protenas que controlan el Ciclo Celular Ciclinas Protenas Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

7. Actividad de los complejos Cdk-ciclina

8. Regulacin de los complejos Cdk-ciclina y Cncer 9. Ciclo celular y oncogenes 10. Detencin del ciclo celular Gen supresor del retinoblastoma (Rb) Gen oncosupresor p53

CICLO CELULAR
Interfase Divisin celular

Crecimiento Metabolismo celular Diferenciacin Etapas: Perodo G1 Perodo S Perodo G2 Renovacin de clulas que mueren Clulas somticas Clulas de la Lnea Germinal Mitosis Meiosis

Interfase

Perodo G0 despus de la divisin celular la clula puede entrar en estado latente, donde algunas transformaciones conducirn a la diferenciacin celular

****

***

** G0* (Quiescente)

Condensacin del cromososma eucaritico

Generalidades del ciclo celular

La mitosis tiene lugar durante toda la vida de un organismo
Su duracin varia ampliamente dependiendo del tipo celular: Clulas epiteliales del intestino (sucesin contnua de ciclos de divisin)

Precursores hematopoyticos de la mdula sea (sucesin contnua de ciclos de divisin)

Clulas hepticas (por mes) Clulas endoteliales de vasos sanguneos (cada 3 aos) Oocitos primrios (nacimiento pubertad) (Quiescencia) Clulas neuronales (no se dividen mas)

Mitosis Meiosis

GAMETOGNESIS
Produccin de gametos o clulas sexuales haploides, a partir de clulas germinales primordiales diploides ESPERMATOGNESIS: produccin de espermatozoides, tiene lugar repetidamente a lo largo de toda la vida OOGNESIS: produccin de vulos, a partir de clula germinal primordial, ocurre en su mayor parte durante la vida fetal, el mayor nmero de OOCITOS PRIMRIOS se alcanza hacia el quinto mes de vida fetal. Comienza a disminuir el nmero de OOCITOS hasta la pubertad, se mantiene durante la vida frtil de la mujer y desaparece casi totalmente al llegar la MENOPAUSIA

CARCTER REDUCTOR DE LA MEIOSIS

1. MEIOSIS I: el gametocito primrio separa sus 23 pares de cromosomas homlogos; Complemento cromosmico: 2n; Cantidad de ADN: 4C i. Dos gametocitos secundarios: 23 cromosomas diferentes; Complemento cromosmico: n; Cantidad de ADN: 2C; 2 cromtidas ii. 1 Ley de Mendel: Segregacin de los cromosomas, se reduce as a la mitad el nmero de cromosomas

MEIOSIS es una DIVISIN REDUCTORA

2. MEIOSIS II: es no reductora, se asemeja a la mitosis, se producen 4 espermtidas; Complemento cromosmico: n; Cantidad de ADN: C; 1 cromtida

SEGREGACIN DE CROMOSOMAS Y DIVERSIDAD GENTICA

MEIOSIS I: reparto de los cromosomas homlogos de cada par Es al azar Independiente para cada cromosoma 2 Ley de Mendel MEIOSIS II: el reparto de la cromtidas de cada cromosoma

Cada gameto recibe diferente material gentico

Variabilidad polimorfismo gentico

RECOMBINACIN MEITICA
Profase I y consiste en el sobrecruzamiento o intercambio de regiones de ADN entre cromtidas de los dos cromosomas homlogos

Combinacin independiente: la tercera ley de Mendel.

Control Molecular del Ciclo Celular

Protenas que controlan el ciclo celular

1. Puntos de control: G1/S y G2/M
2. Ciclinas a. Ciclinas de G1: regulan el punto de control G1/S. Ciclinas D y E. Se sintetizan em la Fase G1 y su concentracin celular es regulada por transcripcin. Vida media corta (25 min) b. Ciclinas Mitticas o de G2: formado por las ciclinas A, B, regulan el punto de control G2/M. Se sintetizan em S o G2 y se degradan en Mitosis Ciclina A control replicacin del DNA y en la entrada en mitosis. Ciclina B solo participa en la mitosis MFP 3. Protena quinasa dependiente de ciclinas (Cdk): funcionan fosforilando, como SER/THR quinasas, aunque solamente cuando asociadas com uma ciclina Complejo Cdk-ciclina

Las protenas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activacin de este complejo dispara procesos que conducen a la clula a travs de las distintas fases del ciclo. La degradacin de las ciclinas inactiva el complejo.

Fig. 3 ( Lodish et al.)

Actividad de los complejos Cdk-ciclina

1. Disponibilidad de ambas protenas: las ciclinas son las que regulan Tasa de sntesis de ciclinas: la sntesis est controlada em funcin de la estapa del ciclo Tasa de degradacin de las ciclinas: determina la concentracin disponible 2. Regulacin de la actividad quinasa del Cdk-ciclina por otras protenas Modificacin de la Cdk por fosforilacin-desfosforilacin: regulado por distintas quinasas y fosfatasas Interaccin de las quinasas com protenas inhibidoras: la actividad de Cdk-ciclina est regulado por Inhibidores de los complejos Cdk-ciclinas (CKI), bloqueando el ciclo celular (oncosupresores)

Famlias de protenas CKI

Famlia KIP Actan preferentemente sobre Cdk-ciclina de G1 y S. Em menor medida sobre Cdk1-ciclina de G2. Las protenas identificadas son: p21, p27 y p57 Famlia INK4 Actan especficamente sobre los complejos de ciclina de G1 con Cdk4 o Cdk6 Compiten con las ciclinas D

Puntos de Control del Ciclo Celular

Punto de Restriccin

Primer punto de control

El primer punto de control, se encuentra justo despus del punto de restriccin, an en G1 El primer control se encarga de: 1) revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular 2) revisar que la clula haya crecido lo suficiente 3) que el material gentico est intacto. La bsqueda de factores externos es muy importante, pues stos estimulan la sntesis de protenas como algunas cdks y ciclinas, y sin estas, la continuacin y el control del ciclo celular seran imposibles.

Control de la Fase S
1. 2. La fase S no tiene un punto de control Es indispensable la presencia del complejo cdk2-ciclina A para que la sntesis de ADN se lleve a cabo. Fase S el ADN se replica, para ello es necesario que se arme la maquinaria especfica: Durante la fase G1, se forma el Complejo de reconocimiento del origen u ORC. Las protenas cdc6 y mcm se unen y forman el complejo de prereplicacin (pre-RC). cdk2-ciclina A se encarga de deshacerse de las protenas del preRC y de unir las enzimas necesarias para la replicacin (como la ADN polimerasa). As se asegura que la maquinaria de replicacin no vuelva a armarse hasta que se haya terminado el ciclo y la replicacin slo ocurra una sola vez.

3.

4.

5.

6.

7.

Fig. 9 (Alberts, et al.)

Segundo punto de control

1. Se encuentra al final de G2. 2. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten el paso a travs de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denomin Factor Promotor de la Mitosis (MPF). 3. El segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el material gentico se haya duplicado completamente, 2) que el material gentico no tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado. 4. Los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B se encargan de: inducir el ensamble del huso mittico asegurarse de que los cromosomas se unan a ste iniciar la condensacin del material gentico, activando un grupo de protenas conocidas como condensinas desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las lminas nucleares armar nuevamente el citoesqueleto celular la reorganizacin del aparato de Golgi y el retculo endoplasmtico 5. En este punto acta tambin la p53, que como ya vimos detecta alteraciones en el ADN y desencadena a la activacin de la CIP p21 encargada de la inhibicin de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.

Separacin de las cromtidas hermanas

1. 2. Las cohesinas son requeridas para mantener unidas a las cromtidas hermanas. Es durante la anafase cuando las cromtides se separan. Es necesaria la actividad de varios complejos proteicos. El complejo promotor de la anafase (APC). Este complejo es activado por la cdc20. Una vez activado, APC marca protenas para que se degraden: Securina (inactiva a la separasa) separasa es encargada de inactivar a las cohesinas eliminando las uniones entre las cromtides hermanas
Fig. 10 (Alberts, et al.)

3. 4.

Tercer punto de control

1. Se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase. 2. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mittico. 3. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una seal negativa al sistema de control bloqueando la activacin de protenas implicadas en la separacin de las cromtidas hermanas. 4. Especficamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberacin de la separasa, impidiendo que las cromtides hermanas se separen hasta que la seal desaparezca.

Estmulos externos que controlan el ciclo celular

Secrecin paracrina o secrecin endcrina. Estas sustancias actan a nivel del punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y esta la de la fase S. Sustancias inductoras de la proliferacin celular: Factores de crecimiento, fibrobsticos (FGF), plaquetarios (PDGF) y epidrmico (EGF) SOMATOMEDINA: estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante el crecimiento seo. Esta sustancia se sintetiza en el hgado en respuesta a la hormona de crecimiento hipofisiaria. ERITROPOYETINA: originada por secrecin endcrina en los riones, estimula la proliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.

1. P53, funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN est daado:

o regula la expresin de genes de protenas reguladoras: p21 y p16 o Control de la integridad del ADN o Terminacin correcta de cada fase del ciclo o Detencin del "crecimiento celular" (G0/diferenciacin celular) o Promover la apoptosis cuando existe dao en el ADN o los sistemas de control se desregulan 2. p21 y p16 bloquean la actividad de la cdk2. Clulas se estabilizan en la fase G1, no hay replicacin. 3. Protenas reguladoras de la proliferacin celular: pRB (retinoblastoma), que tambin es supresor de tumores. 4. Protenas inhibidoras del ciclo celular: p15 bloquean la actividad CDK-ciclina D (normalmente activa pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S. p27 se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S. La prognosis del cncer en el seno est determinado por los niveles de p27. Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cncer en el seno.

Gen Oncosupresor p53

VARIACIONES EN EL CICLO DE DIVISIN CELULAR Variaciones en la Replicacin y reparto del material hereditario Endorreduplicacin: Varios perodos S sucesivos sin entrar en mitosis. Cuadruplocromosomas. Politenia (cromosomas gigantes de Drosophila melanogaster). Haplocromosomas: Dos mitosis sucesivas sin perodo S entre ambas. Endomitosis: No desaparece la membrana nuclear, mitosis dentro del ncleo. Aparecen clulas poliploides. Variaciones que afectan a los estados mitticos Variaciones en la anafase: inhibicin de la formacin del huso acromtico. Con colchicina (c-mitosis) mediante anoxia (a-mitosis). Se duplica el nmero de cromosomas y aparece una clula poliploide. No reorganizacin del nucleolo: por mutaciones en la ARN Polimerasa I Cariocinesis sin Citocinesis: La cafena inhibe la citocinesis, aparecen clulas binucleadas (con dos ncleos) Variaciones que afectan a la citocinesis en relacin con la cariocinesis Citocinesis sin Cariocinesis: el bromuro de etidio provoca que las clulas se paren en profase y se reparta el citoplasma (citocinesis) sin haberse repartido el material del ncleo. Citocinesis en clulas anucleadas: en algunos organismos en determinados momentos se observa que clulas sin ncleo reparten su citoplasma.