Universidad de Concepcin Facultad de Ciencias Biolgicas Departamento de Fisiologa

Pncreas endocrino
Prof. Jorge P. Roa S. M.Sc, Ph. D. 2011

Localizacin Anatmica

Es un rgano endocrino y exocrino. Yace en la concavidad del duodeno y se extiende hacia atrs del peritoneo de la pared posterior abdominal izquierda.

Aspectos anatmicos del pncreas

El pncreas y sus islotes

El pncreas endocrino est constituido por los Islotes de Langerhans, que constituyen al menos el 2% del tejido pancreatico (1 a 2 millones de islotes en el hombre).

Esquema de la histologa de los Islotes de Langerhans

Existen 4 tipos de clulas en los islotes que secretan por lo menos 4 hormonas diferentes:
a.- clulas (constituyen el 25% de las clulas de los islotes). Secretan Glucagn

b.- clulas (constituyen el 60% de las clulas de los islotes) y se localizan en el centro de cada islote y suelen estar rodeadas por las clulas A. Secretan Insulina.
c.- clulas (constituyen el 10% de las clulas de los islotes). Secretan Somatostatina d.- clulas F o clulas polipptidas pancreticas (constituyen el 10% de las clulas de los islotes). Secretan el polipptido pancretico (36 aminocidos) de funcin desconocida)

Estructura
Es un polipptido de 51 aminocidos y est formado por dos cadenas unidas por puentes disulfuro

Estructura de la proinsulina de porcino. El pptido conector (pptido C) se separa para formar la insulina

Sntesis de Insulina

Se sintetiza en el retculo endoplsmico rugoso de las clulas , como preprohormona (preproinsulina) la que es procesada a proinsulina que luego es transportada al Ap. de Golgi procesada por dos proteasas y empaquetada en grnulos y se secreta por exocitosis. Los grnulos que la contienen presentan un espacio claro (halo) y forma polmeros y complejos con el cinc.

Secrecin de Insulina por las Clulas de los Islotes Pancreticos

Glucosa Glut 2

Glucosa Glucocinasa Glucosa-6-fosfato Oxidacin

ATP Abre canales de K Repolarizacin voltaje Despolarizacin dependientes Abre ++ i Ca

K Cierra

Canal de K ligando-dependiente

Ca++

Exocitosis Insulina

Sangre

Sntesis de insulina y su secrecin. El transporte intracelular de glucosa en las clulas es mediado por el transportador GLUT-2. La glucosa sufre un metabolismo oxidativo en la clula y produce ATP. El ATP inhibe a un receptor canal de potasio rectificador interno de la superficie de las clulas (el propio receptor es un complejo dimrico de receptor de sulfonilurea (antidiabetico oral) y protena del canal de K+). La inhibicin de este receptor conduce a una despolarizacin de la membrana, una entrada de iones de Ca2+, y la liberacin de los depsitos de insulina desde las clulas .

La secrecin de insulina es bifsica porque primero se libera la insulina preformada y luego la que se sintetiza ms recientemente.

Secrecin de insulina ante perfusin contnua de glucosa en pncreas de rata

Metabolismo
a) La vida media de la insulina en el plasma es de 5 minutos aprox. b) Se une a sus receptores y el complejo es internalizado y posteriormente la insulina es degradada por proteasas. c) Vida media de los receptores a insulina alrededor de 7 horas. d) Concentracin en plasma venoso en personas normales vara de 0 a 70 U/L (0 a 502 pmol/L) y se secreta 1 U/hora la que aumenta 5 a 10 veces despus de las comidas. e) En promedio se secretan alrededor de 40 U/da.

Mecanismo de Accin
La insulina se une a su receptor que tiene dos glucoprotenas alfa y dos beta. Se une a las subunidades alfa, las que son extracelulares.
Las subunidades beta presentan asas intracelulares y presentan actividad tirosina quinasa, la que al activarse por unin de la insulina produce autofosforilacin en los residuos de tirosina y el receptor fosforilado puede fosforilar y desfosforilar protenas en la clula especialmente en residuos de serina y treonina.

Receptor de Insulina
Insulina
S-S

Insulina

S-S

S-S

LEC

Membrana Plasmtica

tirosinaquinasa

tirosinaquinasa

LIC

El receptor de Insulina es un tetrmero formado por dos subunidades y dos (PM 340.000). Cada subunidad esta conectada a la subunidad por un puente disulfuro. Las subunidades poseen actividad tirosinaquinasa para ello la subunidad debe autofosforilarse en los residuos de tirosina lo que inicia la fosforilacin o desfosforilacin de protenas plasmticas en los residuos de serina y treonina

Algunas acciones de la insulina. Acciones mitognicas son mediadas por las MAPkinasas. Las acciones metablicas mediadas primariamente por la activacin de la va fosfatidilinositol-3-cinasa (PI-3K), responsable de diversos efectos, incluyendo la translocacin de las vesculas con GLUT-4 a la superficie; incremento de la densidad de GLUT-4 sobre la membrana y el ritmo de entrada de glucosa; promoviendo la sntesis de glucgeno por activacin de la sintetasa de glucgeno, y promoviendo la sntesis de protenas y la lipognesis, mientras inhibe la liplisis. La va PI-3K tambin promueve la supervivencia celular y la proliferacin.

Mecanismo de Sealizacin

Insulina

IRS: insuline receptor substrate

Regulacin de la secrecin.
1.- El principal control de la secrecin de insulina es la accin directa por retroalimentacin de la glucosa plasmtica sobre las clulas del pncreas que se une a los Glut 2 (no sensibles a insulina), es metabolizada y se genera ATP, se cierran canales de K+ sensibles a ATP, el K+ se acumula y se despolariza la Mb celular. Esto abre canales de Ca++ sensibles al voltaje y el Ca++ entra a las clulas B. El aumento de Ca++ citoplasmtico activa a una quinasa sensible al Ca++, las que desencadenan la liberacin de insulina por exocitosis. La respuesta finaliza cuando, por efecto de las despolarizacin, se abren canales de K+ voltaje dependientes permitiendo la salida de K+ y repolarizando la Mb. Si la concentracin de glucosa se mantiene alta el ciclo se repite. 2.- aminocidos (leucina, arginina, etc) estimulan, f) hormonas intestinales (PIG, gastrina, secretina, CCK) aumentan, g) la GH aumenta, h) corticosteroides, estrgenos, progesterona, PTH aumentan la secrecin pero tienen un efecto anti-insulnico, i) la obesidad la aumenta, j) K+ y Ca++ son necesarios para la secrecin. La hipokalemia lleva a intolerancia a glucosa (hiperaldosteronismo primario) por disminucin de la secrecin de insulina. 3.- otros factores que afectan la secrecin de insulina: a) los estmulos que aumentan el AMPc (aumenta el Ca++i) en las clulas aumentan la secrecin de insulina. Ej agonistas beta, glucagn, inhibidores de la fosfodiesterasa (teofilina), b) agonistas alfa inhiben, c) la acetilcolina (parasimptico) se une a receptores M4 (PLC IP3 Ca++) y estimula.

Regulacin de Sntesis y Secrecin

Insulina

Nutrientes + Glucosa + Amino acidos (+) ceto acidos (+) triglicridos / cidos grasos

Hormonas gastrointestinales + Gastrina + CCK + GIP + GLP-1 + Secretina

Hormonas + Hormona del crecimiento - Adrenalina - Cortisol + Glucagon* - Somatostatina*

Inervacin autonmica + Colinrgica + adrenrgica - adrenrgica

*Seales paracrinas CCK = cholecystokinin; GIP = gastrointestinal inhibitory peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide

clula B (insulina)

+ +

clula D (Somatostatina)

clula A (Glucagn)

Efectos de las hormonas producidas por las clulas del islote en la secrecin de las otras hormonas.

Acciones de la insulina
Pueden ser: a) rpidas (segundos) (aumenta el transporte de glucosa, aminocidos y K+ hacia el interior de clulas sensible a la insulina), b) intermedias (minutos) (estimulacin de la sntesis de protenas e inhibicin de la degradacin protenas, activa enzimas glucolticas y sintasa de glucgeno, inhibe la fosforilasa y las enzimas gluconeognicas, etc.) y c) tardas (horas) (incremento del RNAm para enzimas lipognicas y otras). El efecto ms conocido es el hipoglicmico, pero hay efectos adicionales en los aminocidos, transporte de electrolitos, enzimas, crecimiento, etc. El efecto neto es el almacenamiento de carbohidratos, protenas y grasas (hormona de la abundancia). Las acciones de la insulina son glucognicas, antiglucognicas, antilipolticas y antiacetnica. El glucagn hace lo contrario.

Efectos de la Insulina en varios tejidos

Tejido
Adiposo

Efectos
Aumenta la entrada de glucosa Incrementa la sntesis de cidos grasos Incrementa la sntesis de fosfato de glicerol Intensifica el depsito de triglicridos Activa la lipasa de lipoprotenas Inhibe la lipasa sensible a hormonas Aumenta la captacin de K+ (por aumento de la actividad de la ATP-asa Na+-K+) Aumenta la entrada de glucosa Incrementa la sntesis de glucgeno Aumenta la capatacin de aminocidos Estimula sntesis de protenas en los ribosomas Disminuye el catabolismo protenico Aumenta la captacin de cetonas Aumenta la captacin de K+ (por aumento de la actividad de la ATP-asa Na+-K+)

Msculo

Efectos de la Insulina en varios tejidos

Tejido Hgado Efectos
Disminuye la cetognesis Aumenta la sntesis de protenas Incrementa la sntesis de lpidos Disminuye el gasto de glucosa por disminucin de la gluconeognesis Aumenta la sntesis de glucogeno Aumenta el crecimiento celular

General

Acciones metablicas de la insulina en el msculo estriado, tejido adiposo e hgado.

insulina

ejercicio

Receptor de insulina

Kinasa activada por 5 AMP

Protein quinasa C ?? Quinasa dependiente de fosfoinositol Protein quinasa ?? Vesculas con GLUT-4 responsivas a insulina

Vesculas que cont GLUT-4 responsivos al ejercicio

REGULACION DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA EN MUSCULO

IRS: sustrato para el receptor de insulina PI-3K: fosfoinositol 3 kinasa

Consecuencias de la deficiencia de Insulina

Diabetes mellitus: Conjunto de anormalidades causada por deficiencia de insulina. Las 3 caractersticas fundamentales son: poliuria, polidipsia y polifagia.
Tipos de Diabetes: a) TIPO 1: Diabetes mellitus insulino dependiente (DMID) Enfermedad autoinmune Anticuerpos presentes en el 60-85% de los casos Instalacin + - lenta

b) TIPO 2: Diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID)

Componente gentico mayor Niveles de insulina aumentados Rol de la obesidad Defecto asociado al receptor de insulina (falla estructural, disminucin del nmero de receptores, falla mecanismo de la transduccin de la seal)

en

el

Un dficit absoluto de insulina provoca un estado catablico, que conduce a cetoacidosis y deplecin de volumen grave con compromiso del sistema nervioso central como para provocar coma y finalmente la muerte si no se instaura tratamiento.

Glucagn
El Glucagn sintetizado en su mayor parte por la clulas de los islotes pancreticos, es un polipptido de cadena sencilla, formado por 29 aminocidos. Se sintetiza como un precursor pro-glucagn mucho mas grande. En contraposicin a la Insulina, la sntesis y secrecin del Glucagn es estimulada por las bajas concentraciones de glucosa e inhibida cuando esta se encuentra elevada. La insulina, a diferencia de la hipoglucemia, acta a nivel parcrino como un potente inhibidor de la liberacin de esta hormona. El Glucagn circula en el plasma en forma libre, puesto que no se une a protenas por esto su vida media es muy corta, 5 minutos.

Por ultimo, los cidos grasos libres, son supresores de la segregacin del Glucagn, mientras que un descenso brusco de sus valores plasmticos la estimulan.

Mecanismo de accin

El hgado es el principal rgano blanco del Glucagn.

Su unin a receptores especficos en la membrana del hepatocito activa a la Adenilciclasa mediante protena Gs. El AMPc generado estimula a la fosforilasa, la cual intensifica la velocidad de la degradacin del Glicgeno, en tanto que inhibe a la Glucogeno-sintetasa y por tanto la formacin de Glucogeno.
La concentracin alta de AMPc estimula la conversin de aminocidos a glucosa al inducir enzimas que participan en la va gluconeognica. La principal es la PEPCK (fosfenolpiruvato carboxykinasa). El Glucagn a travs del AMPc incrementa la velocidad de trascripcin del ARNm del gen para la PEPCK y de este modo se aumenta la sntesis de la misma.

Acciones del glucagn. Es glucogenoltico, gluconeognico, lipoltico y cetognico

Efectos del Glucagn sobre el metabolismo de los Hidratos de Carbono

En casi todos sus aspectos, las acciones del Glucagn son opuestas a la de la insulina.

Favorece la movilizacin de la glucosa ms que su almacenamiento

Ejerce un efecto glucogenoltico inmediato e intenso a travs de la activacin de la glucogeno-fosforilasa heptica . Impide la sntesis de novo de Glucgeno a partir de molculas fosforiladas de glucosa, al inhibir la Glucogeno-Sintetasa. Estimula la Gluconeogeneis al aumentar la tasa de captacin de aminocidos por los hepatocitos. Incrementa las actividades de la PEPCK , Fructosa 1-6 bifosfatasa y la Piruvato

carboxilasa.

Acciones de la insulina y del glucagn