ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

XX Congreso Regional de Medicina Captulo de Medicina Interna Trujillo 8 de 0ctubre del 2010
Virgilio Salinas Rodrguez

BALANCE HEMOSTATICO
Anticoagulantes naturales Factores Fibrinolticos Bienestar endotelial Sistema de coagulacin Plaquetas Inhibidores de fibrinlisis

HIPERCOAGULABILIDAD

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD
HEREDITARIAS - NO PROVOCADAS - GENETICAS VENOSO F5 G1691A F2 G20210A Protenas C y S Antitrombina Exceso de Factor VIII ADQUIRIDAS PROVOCADAS - AMBIENTALES ARTERIAL Y VENOSO Homocistinuria Homocistinemia Disfibrinogenemia

VENOSO
Trombosis previa Inmovilizacin Ciruga mayor Cncer

ARTERIAL Y VENOSO
Anticuerpos antifosfolipdicos Terapia hormonal

Embarazo y puerperio

Sndromes mieloproliferativos
Hemoglobinuria paroxstica nocturna

TROMBOSIS Y CANCER.
Br J Cancer 2010: 103: 947-953

Datos Generales:
Cncer Poblacin general Cncer Poblacin general RR: 8.0 (7.6-8.5) RR: 4.7 (4.3-5.1) RR: 15.0 (13.8-16.2) RR: 8.6 (7.6-9.9) RRa RRa RRa RRa RRa 16.3 (8.1-32.6) 19.8 (7.1-55.2) 46.1 (13.1-162.0) 18.5 (11.9-28.7) 16.2 (12.0-21.7)

En el primer ao luego de diagnstico:

Cncer especfico:
Pncreas Cerebro Mieloma Quimioterapia Tratamiento combinado

TROMBOFILIA ASOCIADA A TROMBOSIS

Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836

PORCENTAJE

55

32
33

Protena C Protena S Antitrombina

plasminogeno
Otros defectos F5 G1691A F2 G20210A Desconocida

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OTROS DEFECTOS CONGENITOS

Cleveland Clinic Foundation 2003

Exceso de Factores de Defecto de Anticoagulantes Coagulacin. Naturales y fibrinlisis. Exceso de Factor VII Deficiencia de alfa macroglobulina Exceso de Factor VIII Exceso de Factor XI Disfibrinogenemia Dficit de co-factor II de heparina Deficiencia de PAI 1 Deficiencia de TFPI Deficiencia de trombomodulina Deficiencia de tPA

Cleveland Clinic Foundation 2003

CUADROS CLINICOS
Condicin Hipercoagulable
F2 G20210A Anticuerpos Antifosfolipdicos Deficiencia de antitrombina Trombocitemia esencial Hemoglobinuria paroxstica nocturna F2 G20210A
Anticuerpos Antifosfolipdicos Cncer Deficiencia de antitrombina Sndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxstica nocturna Cncer Deficiencia de protena C o S Deficiencia homocigoto de protena C y S Anticuerpos Antifosfolipdicos

Cuadro Clnico de Trombosis

Trombosis venosa cerebral

Trombosis venosa cerebral + anticonceptivos Trombosis vena cava inferior, vena renal, mesentrica, portal o heptica Tromboflebitis migratoria Necrosis drmica por warfarina Prpura fulminante neonatal Prdida fetal inexplicable

PREVALENCIA DE HIPERCOAGULABILIDAD.
Semin Hematol 1997: 34: 171-187 DEFECTOS TROMBOFILICOS IDENTIFICADOS POBLACION NO - SELECCIONADA Poblacin General (%) Pacientes con Trombosis (%) POBLACION SELECCIONADA Trombofilia Familiar (%)

F5 G1691A F2 G20210A D. Antitrombina D. Protena C D. Protena S Hiperhomocystinemia A. Antifosfolipdicos

3-7 1-3 0.02 0.2-0.4 N/A 5-10 0-7

20 6 1 3 1-2 10-25 5-15

50 18 4-8 6-8 3-13 N/A N/A

8
Semin Hematol 1997: 34: 171-187 Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836 Semin Thromb Haemost 2000: 26: 305-311 N Engl J Med 2002: 346: 752-763 Haematologica 2006: 91: 695-698

RIESGO RELATIVO DE ESTADOS HIPERCOAGULABLES

Riesgo Relativo de

ESTADO HIPERCOAGULABLE

TROMBOSIS SIMPLE
5-40 6.5-31 2-36 20

Antitrombina Protena C
TROMBOFILIAS DE ALTO RIESGO

Protena S F5 G1691A + F2 G20210A

Anticoagulante lpico
Anticuerpo anticardiolipina
TROMBOFILIAS DE BAJO RIESGO

11
3.2 2-10

F5 G1691A

F2 G20210A
Hiperhomocistinemia

2-6
2-4

INDICACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO HASTA LOS 2000

Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836

Duracin de tratamiento anticoagulante Intensidad del tratamiento anticoagulante Eleccin de medicamentos concomitantes Deteccin familiar Eleccin del anticoagulante

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PRUEBAS DE LABORATORIO PARA TROMBOFILIA

Semin Hematol 1997: 34: 171-187

Pruebas de Despistaje

Pruebas confirmatorias

Resistencia a protena C activada

Pruebas funcionales de: antitrombina protena C protena S Pruebas preliminares de anticuerpos Antifosfolipdicos

F5 G1691A por PCR

Mutacin F2 G20210A por PCR Pruebas antignicas para antitrombina protena C protena S Pruebas confirmatorias para anticuerpos Antifosfolipdicos.

Homocistena plasmtica total

11

PRIMERA PARADOJA
Riesgo de recurrencia despus de primer TV
Lancet 2003: 362: 523-526

570 pacientes. Excepto Cncer y AAF A dos aos de suspender terapia = 11%
Despus de ciruga = CERO Despus de no ciruga = 19.4 % (P < 0.001)

En pacientes con TV por ciruga:

Recurrencia con o sin trombofilia p=0.351

85% de pacientes evaluados para trombofilia:

Tasa recurrencia con o sin trombofilia p=0.187

12

SEGUNDA PARADOJA
Riesgo de recurrencia despus de primer TV
JAMA 2005: 293: 2352-2361

474 pacientes. Excepto cncer.

Recurrencia global: 25.9 eventos/1,000 paciente-ao 2.7 (IC 1.8-4.2) hombres vs. mujeres. 2.3 (IC 1.6-4.3) anticonceptivos vs. sin anticonceptivos. 1.9 (IC 1.2-2.9) idioptico vs. provocado. 0.6 (IC0.3-1.1) trombofilia vs. no-trombofilia.

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TERCERA PARADOJA
Riesgo de recurrencia despus de primer TVP
Haematologica 2007: 92: 1107-1114

Meta-anlisis de 11 trabajos para Factor V Leyden y protrombina G20210A.

Con defecto Sin defecto Riesgo Relativo

Factor V 114/557 Leyden (20.5%) Protrombina 38/212 G20210 A (17.9%)

382/2646 (14.4%) 428/2996 (14.3%)

1.39 (IC 1.15-1.67) 1.2 (IC 1.02-1.82)

14

CONCLUSION: Estudio MEGA

Pruebas de Trombofilia para recurrencia
J Thromb Haemost 2008: 6: 1474-1477

Entre 1999-2004 Incluidos:

Pacientes con una recidiva. Pacientes con pruebas de trombofilia antes de la recidiva

Grupo caso: 197 pacientes. Grupo control: 324 pacientes. Resultado:

OR para recurrencia = 1.2 (IC 0.9-1.8) TROMBOFILIA vs. NO-TROMBOFILIA

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LA PARADOJA. Resumen
TRES ESTUDIOS PROSPECTIVOS en POBLACION NO SELECCIONADA:

NO tienen VALOR PREDICTIVO de RECURRENCIA

Lancet 2003: 362: 523-6 JAMA 2005: 293:2352-61 Haematologica 2007: 92: 1107-14

Las pruebas para trombofilia en POBLACION NO SELECCIONADA

NO REDUCEN RECURRENCIA
J Thromb Haemost 2008: 6: 1474-7

16

Modelo Esquemtico
Poblacin Asintomtica

Evento Trombtico Recurrencia

Poblacin Asintomtica RR 8.3

Evento Trombtico

Recurrencia RR 1.0

17

CONCLUSIONES
En POBLACION NO SELECCIONADA: PRUEBAS DE TROMBOFILIA NO PREDICEN RECURRENCIA.
Lancet 2003: 362: 523-6 JAMA 2005: 293: 2352-61

CONCLUSION TERAPEUTICA:
La duracin de la terapia es definida por: FACTORES DE RIESGO CLINICO RIESGO DE SANGRADO.
Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia

*Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

18

Prueba de Trombofilia en POBLACION SELECCIONADA

Blood 2009: 113: 5314-5322

2479 familias de 877 personas con trombofilia:

Defecto Tromboflico
Antitrombina (60) Protena C (91) Protena S (94) Factor VIII (776) F5 G1691A (652) F2 G20210A (288)

Aos de Observacin
1416 2301 1846 26315 18237 8324

Eventos Trombticos
25 35 35 130 89 28

Incidencia Anual (%)

1.77 (1.14-2.6) 1.52 (1.06-2.11) 1.90 (1.32-2.64) 0.49 (0.41-0.51) 0.49 (0.39-0.60) 0.34 (0.22-0.49)

Riesgo Relativo 28.2 (13.5-58.6) 24.1 (13.7-42.4) 30.6 (26.9-55.3) 7.1 (4.3-11.8) 7.5 (4.4-12.6) 5.2 (2.8-9.7)

Riesgo de Recurrencia

a 2 aos = 19% a 5 aos = 40% a 10 aos = 55%

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TROMBOFILIA ASOCIADO A FACTORES CLINICOS EN POBLACION SELECCIONADA

Br J Haematol 2008: 143: 321-325

Antitrombina Protena C Protena S Total 1.5 (0.7-2.8)

8.1 (4.5-13.2) 1.2 (0.3-4.2) 3.0 (1.3-6.7)

F5 G1691A

F2 G20210A

Factor VIII

0.5 (0.1-1.3)
1.8 (0.7-4.0) 0.4 (0.1-2.4) 1.7 (0.7-4.3)

0.4 (0.1-1.1)
1.6 (0.5-0.8) 0.5 (0.1-2.6) 1.9 (0.7-4.7)

0.3 (0.2-0.5)
1.2 (0.4-0.8) 1.0 (0.3-2.9) 0.3 (0.1-1.8)

Ciruga, Trauma, Inmovilizacin

Durante embarazo

Puerperio

Anticonceptivos orales

4.3 (1.4-9.7)

0.5 (0.1-1.4)

0.2 (0.0-0.9)

0.6 (0.2-1.6)

20

ESTADOS PRO-TROMBOTICOS

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

21

CONCLUSION
LO IMPORTANTE:

Cuantificar RIESGO DE TROMBOSIS.

2 POSTULANTES: Medir Dimero D Medir potencial de generacin de trombina.

22

Dimero D
PAI 1 APt Plasminogeno Fibringeno Bb 1-42 PDF APu Plasmina Antiplasmina Factor XIII Fibrina Fibrina XL PDF Bb 15-42 PDF Dimero D

23

Evidencias
Medir DIMERO D luego de interrumpir ACO:

Dimero D elevado : 9% de recurrencia Dimero D bajo: 3.5 % de recurrencia

Thromb Haemost 2002: 87: 7-12 N Engl J Med 2006: 355: 1780-9 Circulation 2007: 108: 313-8

Riesgo Relativo 2.4 (IC 95% 1.9 a 3.1)

Ann Intern Med 2008: 149: 481-90

24

Evidencias
Medir POTENCIAL DE GENERACION DE TROMBINA.

Riesgo relativo de 2.5 a 4.0

J Thromb Haemost 2008: 6: 1720-5 JAMA 2006: 296: 397-402 J Thromb Haemost 2008: 6: 1329-33

Dimero D y potencial de generacin de trombina no se correlacionan.

J Thromb Haemost 2008: 6: 1720-5 Clin Chem 2008: 54: 2042-8

25

REPRESENTACION HIPOTETICA E INTERPRETACION

Primer CASO A B Segundo CASO A B

Tiempo

Tiempo

THE VTE Study - J Thromb Haemost 2009: 7(S2) PP-MO.289 J Thromb Haemost 2010: 8: 228-233

26

Recomendaciones Teraputicas.
Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Inicio e intensidad de terapia debe ser igual con o sin factor gentico identificado. (1B) La duracin de ACO en paciente no seleccionado debe hacerse en referencia a episodio provocado o no y al riesgo de sangrado. (1B) En paciente con fuerte historia familiar de trombosis no provocada la duracin de ACO puede ser ampliada. (1C)

27

En mujeres en edad frtil

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Si un familiar de primer grado con TV sin pruebas de trombofilia, puede recibir AC transdrmico o alternativa. No se recomienda pruebas de trombofilia. (1C) Si un familiar de primer grado con TV tiene pruebas de trombofilia NEGATIVO, puede recibir AC transdrmico o alternativo. No se recomienda pruebas de trombofilia. (1C) Si un familiar de primer grado con TV tiene pruebas de trombofilia POSITIVO se sugiere alternativas a AC transdrmico. Se recomienda pruebas de trombofilia sobre todo si es de alto riesgo. (1C)

28

Profilaxis en Gestantes
Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Gestante con antecedente de TV no provocada (1B) o asociado a embarazo o AC oral (2C) debe recibir trombo profilaxis. No es necesario pruebas de trombofilia. Gestante con TV anterior provocada menor (viaje) debe recibir profilaxis si se encuentra trombofilia (2C) Gestante con TV anterior provocada mayor (ciruga) no requiere profilaxis ni pruebas de trombofilia. (2B)

29

PRUEBAS EN GESTANTES
Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Gestante asintomtica con ant. Familiar NO requiere pruebas de trombofilia Si tiene FACTORES DE RIESGO CLINICO: DEBE RECIBIR PROFILAXIS. (2C) Gestante asintomtica con ant. Familiar requiere pruebas de trombofilia si el pariente tuvo TV no provocada o asociada a embarazo o AO o factor de riesgo menor. (2C)

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NO SE RECOMIENDA PRUEBAS DE TROMBOFILIA

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

En pacientes no seleccionados con:

En pacientes hospitalizados para identificar riesgo de trombosis nosocomial (1A). El riesgo se establece por criterios clnicos (1B). En primer episodio de trombosis (1B). En trombosis en miembro superior (1B). En trombosis retiniana (1B). Mujer asintomtica antes de concepcin (1B). En trombosis arterial (1B). Trombosis asociado a catter central (1C). En nios con accidente cerebro vascular (2C).

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NO SE RECOMIENDA PRUEBAS DE TROMBOFILIA

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

En familiares asintomticos de pacientes con trombofilia de bajo riesgo. (1B) Es incierto el beneficio en trombosis venosa cerebral o intra-abdominal. (1C) No se recomienda pruebas de homocigosidad. (2C)

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INDICACIONES DE PRUEBAS DE TROMBOFILIA

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

RN y nios con prpura fulminante. (1B) Familiares asintomticos de pacientes con trombofilia de alto riesgo. (1B) Necrosis drmica por warfarina. (2B)

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RESUMEN.
En trombosis, primaria o recurrente, los factores clnicos (ambientales, provocados, adquiridos) son los factores determinantes. La contribucin de los factores genticos es limitada para establecer recurrencia. La terapia esta determinada por factores clnicos, incluidos la historia personal y familiar. La suspensin de terapia esta dada por resolucin de estado pro-trombtico. Profilaxis debe establecerse en pacientes con factores clnicos actuales o previos.

GRACIAS