FIBROSIS QUSTICA

UNA INTRODUCCION

Julio Aza Valenzuela, Interno 6 Medicina PUC

Definicin Epidemiologa Etiopatogenia Presentacin clnica Diagnstico Teraputica Novedades

Definicin

Enfermedad autosmica recesiva caracterizada por alteraciones del CFTR, caracterizada por disfuncin generalizada de las glndulas exocrinas, cuyas manifestaciones caractersticas estn dadas por enfermedad pulmonar crnica e insuficiencia pancretica
Criterios: el mayor ms 1 de los menores
Mayor: Sntomas FC en al menos 1 sistema* Menores: a) evidencia de disfuncin del CFTR: Cl >60 mmol/mL en sudor b) 2 mutaciones CFTR compatibles (lista de 23/1700 ACMG) c) diferencia anormal en el potencial nasal *Excepto, en RN tamizaje (+), o hermanos FC, con genotipo compartido

Rosenstein, BJ, Cutting, GR, J Pediatr 1998; 132:589.

Definicin

Forma tpica Clnica Test del sudor Mutacin CFTR o DPN + + N/A

Forma atpica* + - o intermedio +

Epidemiologa
Etnia / Localizacin Caucsicos Chile Hispnicos Nativos norteamericanos Asiticos norteamericanos Frecuencia 1:3.000 1:4.000 1:9.200 1:10.900 1:30.000

PO Sullyvan. Cystic Fibrosis. Lancet Seminar 2011 Snchez I, et al. Consenso nacional sobre Fibrosis Qustica Cystic Fibrosis. Up to date

Epidemiologa

Epidemiologa

Etiopatogenia

Enfermedad multisistmica: rol de CFTR Gentica

Mutaciones en gen 250 kb, cromosoma 7 codificante protena CFTR (ABC)

Etiopatogenia

Gravedad fenotpica depende de mutaciones

Tipo Clase I Clase II Defecto Produccin Procesamiento posttraduccional Regulacin-ATP Conduccin Cantidad Frecuencia 2-5% F508del (50%) G551D (5%) R117H TGFB-1 / MBL

Clase III Clase IV Clase V

Clase VI

Recambio

Correlacin general gen-clnica: Mala, enfermedad pulmonar

Mejor, dao pancretico

Etiopatogenia pulmonar

Etiopatogenia pulmonar

Current opinion in Microbiology 2012, 15 : 71-77

Historia natural de la enfermedad

Obstruccin/inflamacin Colonizacin/infeccin bacteriana crnica

Historia natural de la enfermedad

Contina destruccin mediada por proteasas Bronquiectasias

Deterioro funcin respiratoria

Historia natural de la enfermedad

Deterioro funcin respiratoria

Hipoxemia al sueo, o en ejercicio

Hipoxemia en reposo

Hipercapnia >>>>> muerte

Manifestaciones clnicas
Pancreticas Falla de medro (30%) Esteatorrea (24%) Insuficiencia (85-90%) PA Recurrente Edema Anemia Intolerancia a Glu Infertilidad
H (95%) M (20%)

Intestinales Vlvulo fetal Ileo meconial (25% RN) Dolor abdominal crnico Prolapso rectal SOID (15% Adultos)
Osteomusculares

Renal Urolitiasis (5%) AM-HipoNa-HipoCl Nefrocalcinosis microscpica(25-90%)

Hepato-biliares Colestasia (12%) Ictericia neonatal prolongada

DHC focal: HTP

Artropata asociada FC (10%) Osteopenia

Manifestaciones respiratorias
El 40% debutan con ellas

RSR (85%) Poliposis nasal (10-30%) Tos crnica c/s expectoracin sin respuesta a tto Asma/SBO a repeticin Neumona por Estafilococo o Pseudomona Hipocratismo digital

Diagnstico

Clnica + laboratorio para cumplir criterios descritos

Indicaciones de test de sudor: 1) Tamizaje neonatal (+) 2) Clnica sugerente 3) Hermano de paciente con FC Resultados Si (+) > repetir, aunque hacer DNA ayuda en definir pronstico Si intermedio > anlisis DNA Si negativo > depende de sospecha

Diagnstico diferencial

Bronquiolitis Asma Aspergilosis Bronquiectasias Disquinesia ciliar primaria Infecciones 2 a inmunosupresin Falla de medro: enfermedad celaca Baja estatura

Diagnstico check!, pero ahora?

Hemograma + VHS o PCR Perfil Pruebas de funcin renal Inmunoglobulinas sricas Evaluacin pulmonar: - Clnica: score de Shwachman-Kulczycki
- Rx trax AP-L al diagnstico: score de Brasfield - PFP - Cultivo de esputo (pseudomona +)

Rx trax

1) Hiperinsuflacin 2) Aumento de la trama vascular 3) Bronquiectasias saculares 4) Formaciones lineares 5) Sombras qusticas

TAC trax
No presenta buena correlacin con clnica, pero

Determinacin de extensin de bronquiectasias, o compromiso parnquima en pacientes infectados Evaluacin y programacin ciruga

Seguimiento de nios no candidatos a PFP

Pruebas de funcin pulmonar

Normal o (+) previa instalacin del cuadro Resultados (+) asociados a inflamacin e infeccin Predictores de desempeo incluso 6 aos despus Aumento VR/CPT y cae el FEF25-75%>>> caen VEF1 y VEF1/CVF >>> crecen CPT y VR (pletismografa) Presentan gran variabilidad intraindividuo, probablemente son eco de exacerbaciones

Valor del VEF1

Predictor de mortalidad. Cada influenciada por:

VEF1 basal ALTO Crpitos persistentes (+) Sexo femenino Mal estado nutricional Esputo (+) Sibilancias (+) Sinusitis Pseudomona (+) Exacerbaciones pulmonares tratadas con ABT e.v. Pruebas hepticas alteradas Insuficiencia pancretica
Konstan MW et al. Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr. 2007;151(2):134

Tratamiento
Exacerbaciones: ABT CSS ABT basal BDs AINEs SH Transplante pulmonar O2 Tcnicas de eliminacin secreciones

Pulmonar

DNAsa Terapia ocupacional

Ambiental
Nutricin
Red social

Psicologa

Tratamiento

Antibiticos
S, tratamiento exacerbaciones Incierto, lavados pulmonares i.v., o tratamientos de mantencin excepto:

- Macrlidos, por actividad antiinflamatoria - Pacientes P. aeruginosa (+), nebulizaciones (trobamicina) mejoraran FP

Halfhide C et al. Inhaled bronchodilators for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005

Tratamiento

Broncodilatadores
B2 agonistas inhalatorios de accin corta o prolongada - Utiles principalmente en pacientes con hiperreactividad bronquial

- La CFF siempre, GCCh de acuerdo si hiperrreactividad,

o beneficio, y UTD en caso de: fisioterapia infusin ABT i.v. NBZ solucin hipertnica DNAsa

Anticolinrgicos (en estudio)

Tratamiento

Promotores del clearance mucociliar

Mejora el VEF1, y disminuira los d/h de exacerbaciones La CFF recomienda uso crnico en > 6 aos, c/s sntomas

- DNAsa inhalada (dornasa alfa): beneficio a 2 aos

- Solucin hipertnica: beneficio en clearance y funcin pulmonar Ms barato

Comparables? No existe buena evidencia, DNAsa sera mejor

Jones AP. Dornase alfa for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Donaldson SH, et al. Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. N Engl J Med. 2006;354(3):241

Tratamiento

Terapia antiinflamatoria
Macrlidos Ibuprofeno CS inhalatorios v/s sistmicos

Vacunas: anti-Influenza viral (inactivada, no atenuada)

Southern KW, et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Lands LC, Stanojevic S. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for lung disease in cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Cheng K, Ashby D, Smyth RL. Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Balfour-Lynn IM, Welch K. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1

Tratamiento

KNTR
Implementada en 1950 como pilar fundamental del tratamiento Tcnicas asistidas de drenaje postural, y percusin Tcnicas no asistidas Sin datos de utilidad a largo plazo, s a corto plazo (GCCh siempre)

Utiles tambin dispositivos, pero de mayor costo

Tratamiento

Ejercicio junto a KNTR, superior a esa sola

Psicologa, sin evidencia de mejora de calidad de vida

Oxigenoterapia: sin evidencia de esquemas ptimos, se usa

empricamente. Falta comprobar sus beneficios a largo plazo

Elphick HE, Mallory G. Oxygen therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 Bradley JM, et al. Evidence for physical therapies (airway clearance and physical training) in cystic fibrosis: an overview of five Cochrane systematic reviews Glasscoe CA, Quittner AL. Psychological interventions for people with cystic fibrosis and their families. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3

Tratamiento

Nutricin
Suplementacin calrica no es mejor que consejo nutricional y seguimiento para enfermos moderadamente desnutridos Aportar omega-3 pudiera ser beneficioso, aunque falta ms evidencia

Smyth RL, Walters S. Oral calorie supplements for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Oliver C, Jahnke N. Omega-3 fatty acids for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011

Tratamiento
Transplante utilidad demostrada

Tratamiento

Exacerbacin
- ABT: inhalados, i.v. u orales
- CS sistmicos - Oxigenoterapia - Tcnicas de eliminacin - Optimizacin nutricional

PO Sullyvan. Cystic Fibrosis. Lancet Seminar 2011

Novedades

Moduladores CFTR: Ivacaftor (01/12) restaura funcin de protena mutante G551D y disminuye cada de VEF1, hasta 48 semanas despus de iniciado. Palivizumab: agente en estudio anti-VRS Terapia gnica, epigentica Induccin de lectura ribosomal a travs de codones stop Correccin del plegamiento o funcionamiento de CFTR defectuosos Supresin de respuesta inflamatoria

Ramsey BW et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011. Nov 3;365(18):1663-72. Quinton HB, O'Connor GT . Current issues in quality improvement in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):459

GES

Gua clnica del 2007 Patologas incorporadas: Fibrosis Qustica Mucoviscidosis Ileo Meconial (RN) Cubre tratamiento, no sospecha Mximo copago 20%, 1.500.000/ao en peores casos

Conclusiones

FC es una enfermedad poco frecuente, pero grave Gran variabilidad fenotpica

Gran impacto en la calidad de vida sin tratamiento adecuado

Importante enlentecer el, por ahora, inevitable deterioro