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Octobre 2007

Drs S.LOTTON & R.THIRION Sminaire Dmences -DINAN

Traitements I Ach et mmantine

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MAlzheimer : objectifs thrapeutiques


MA asymptomatique :

MA prdmentielle :
MMS 26

MA lgre : 20 MA modre : 10 MA svre : 3

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MAlzheimer : objectifs thrapeutiques


MA asymptomatique : ttt tiologique : ralentir lvolution MMS

MA prdmentielle : ttt tiologique et symptomatique mmoire MA lgre : idem + amlioration cognition, 26 autonomie, comportement MA modre : idem, surtout 20 autonomie et comportement 10 MA svre : ttt symptomatique 3 comportement +++

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recommandations de niveau A
consensus statement from British Association for Psychopharmacology

Maladie dAlzheimer :
type 1a evidence for the efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment for mild to moderate AD type 1a for memantine in more severe AD

Dmence corps de Lewy et dmence de la maladie de Parkinson :


type 1b evidence to support treatment with cholinesterase inhibitors in Lewy body dementia, both dementia with Lewy bodies and Parkinsons disease dementia (including for neuropsychiatric symptoms)

Dmence vasculaire :
type 1b evidence to support the use of cholinesterase drugs and memantine in the treatment of cognitive impairment in vascular dementia, though effect sizes are small and may not be clinically significant
Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION 5 A. Sminaire Dmences -DINAN Burns J Psychopharmacol 2006; 20; 732

I Ach en France indications


Donpzil (Aricept) :
Traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes lgres modrment svres.

Rivastigmine (Exelon ) :
Traitement symptomatique des formes lgres modrment svres de la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes lgres modrment svres d'une dmence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

Galantamine (Reminyl):
Traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes lgres modrment svres.

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EBIXAmmantine indication AMM


Traitement des patients atteints d'une forme modre svre de la maladie d'Alzheimer.

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EBIXAmmantine mode d action


Cible : dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des rcepteurs NMDA, contribue la fois l'expression des symptmes et la progression de la maladie dans la dmence
neurodgnrative.

La mmantine est un antagoniste potentiel-dpendant non comptitif des rcepteurs NMDA d'affinit modre. Elle module les effets pathologiques de taux levs de glutamate qui pourraient ventuellement aboutir un dysfonctionnement neuronal.

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EBIXAmmantine prcaution
insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine infrieure 9 ml/min/1,73 m2), Aucune donne n'tant disponible, traitement par pas recommand chez ces patients patients pileptiques : prudence recommande quand antcdents de convulsions, ou des facteurs de risque d'pilepsie L'association aux antagonistes NMDA (N-mthyl-D-aspartate) tels que l'amantadine, la ktamine ou le dextromthorphane (d arrow, humex) doit tre vite

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EBIXAmmantine effets II

Troubles gnraux : Cphale frquent, Fatigue peu frquents


Infections et infestations Affections psychiatriques
Frquent Peu frquent Inconnu Somnolence Confusion, hallucinations (stade svre) Ractions psychotiques (isoles)

Peu frquent

Affections du systme nerveux central et priphrique


Frquent Peu frquent Trs rare Sensations vertigineuses Trouble de la marche Convulsions

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EBIXAmmantine effets II
Affections vasculaires
Frquent Hypertension Peu frquent Thrombose veineuse/thromboembolisme

Affections gastro-intestinales
Frquent Constipation
Peu frquent Vomissements

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EBIXAmmantine en pratique
posologie
La dose quotidienne maximale est de 20 mg. Pour rduire le risque d'effets secondaires volution progressive : le traitement doit dbuter 5 mg par jour (un demi-comprim ou 10 gouttes le matin) durant la premire semaine augmenter de 5 mg/semaine jusque 20 mg. Le matin? Prsentation
Comprim pellicul 10 mg scable

Solution buvable 10 mg/g

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Bonnes pratiques et traitement anticholinestrasique


Bonne indication Respect des contre-indications Risques dinteractions mdicamenteuses Respect de la bonne posologie Place du traitement dans larsenal thrapeutique Programmation du suivi
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Indications anticholinestrasiques
Maladie dAlzheimer
Stade lger modrment svre

Pour tous ou doit-on tenir compte de :


ge ? Esprance de vie ? Comorbidits ? Institution ?
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Traitement anticholinestrasique : Respect des (rares) contre-indications


Donpzil (aricept):
hypersensibilit connue au chlorhydrate de donpzil, aux drivs de la pipridine ou l'un des excipients du produit.

Rivastigmine (exelon):
hypersensibilit connue la rivastigmine, aux autres drivs des carbamates ou tout excipient utilis dans la formulation. insuffisance hpatique svre.

Galantamine (reminyl) :
Hypersensibilit connue au bromhydrate de galantamine ou l'un des excipients du produit. insuffisance hpatique svre insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 9 ml/min), la galantamine est contre-indique chez ces patients. patients prsentant la fois une insuffisance hpatique et une insuffisance rnale significatives.

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Prsentations
Donpzil (Aricept)
Comprims orodispersibles 5 ou 10 mg Comprims pelliculs 5 ou 10 mg

Galantamine (Reminyl)
RMINYL LP : 8 mg, 16 mg et 24 mg. RMINYL comprims 4 mg, 8 mg et 12 mg RMINYL solution buvable 4 mg/ml

Rivastigmine (Exelon)
Exelon glules 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg Exelon solution buvable 2 mg/ml

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Aspects rglementaires
LISTE I Surveillance particulire ncessaire pendant le traitement. Prescription initiale annuelle rserve aux mdecins spcialistes en neurologie, en psychiatrie, aux mdecins spcialistes titulaires du diplme d'tudes spcialises complmentaires de griatrie et aux mdecins spcialistes ou qualifis en mdecine gnrale titulaires de la capacit de grontologie.
Sur Affection de longue dure (ALD)
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Mode dadministration
Donpzil :
Administration par voie orale, le soir, avant le coucher. Le comprim orodispersible doit tre plac sur la langue pour permettre sa dsintgration avant d'tre aval, avec ou sans eau, selon la prfrence du patient.

Galantamine :
Les glules RMINYL LP doivent tre administres une fois par jour, le matin. Elles ne doivent pas tre mches ni crases, mais avales entires avec une boisson. Solution buvable : vider le contenu de la seringue pour administration orale dans une boisson non alcoolise en abaissant la bague suprieure et boire immdiatement.

Rivastigmine
deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. La solution buvable peut tre avale directement partir de la seringue Timbre ?
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Pathologies associes ?
Souvent sous-diagnostiques chez le dment (Lppnen Dement Geriatr
Cogn Disord. 2004;18(3-4):321-9)

DTA : Moins dhypertension, diabte, insuffisance cardiaque et ACFA ? (Sanderson American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, Vol. 17, No. 2,
73-78 (2002))

Nombre de comorbidits et de mdicaments prescrits semblable chez dments vs tmoins (2,4 vs 2,3 ; 5,1 vs 6,1)
(Schubert J Am Geriatr Soc 54:104109, 2006).

HTA 82% ; diabte 39%, I coronaire 21%, I cardiaque 14%, AVC 10%.

Corrlation forte entre comorbidit et gravit de la MA


(Doraiswamy, Journal of Gerontology: 2002, Vol. 57A, No. 3, M173M177).

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Pathologies associes :REAL.FR


tude prospective multicentrique franaise Population ambulatoire atteinte de MA (MMS 10-26) 579 pts, ge 77,4 7,1 ans, MMS 20,1 4,5 25% navaient pas de comorbidit linclusion Comorbidit : moyenne 1,4/pt

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Rev Med Int 2006, 27 : 91-97

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MA et traitements associs
Frquence des prises danticholinergiques (50%) et de psychotropes (20%)
(Schubert J Am Geriatr Soc 54:104109, 2006)

Vrifier les traitements associs

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Interactions mdicamenteuses
Donpzil :
Paroxtine (Droxat), fluoxtine (Prozac), fluvoxamine (Floxyfral), rythromycine, ktonazole, Carbamazpine, rifampicine

Galantamine :
Paroxtine, fluoxtine, fluvoxamine, rythromycine, ktonazole, codine (?)

Rivastigmine ? Les anticholinergiques bloquent les effets du donpzil, de la galantamine et de la rivastigmine.


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Effets indsirables
Les rechercher systmatiquement
Proportionnels la dose Ncessit dune titration progressive Permutation ventuelle ( switch ) Si gnants :
Posologie maximale bien tolre Discuter linterruption
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Effets indsirables des cholinergiques : SLUDGE


Salivation Lacrymation Urinary incontinence Diarrhea Gastro-intestinal cramps Emesis
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Inhibiteurs actylcholinestrase : surveillance


Digestive
Nauses, vomissements Diarrhe Crampes abdominales

Cardio-vasculaire
Troubles du rythme, bradycardie Hypotension

Respiratoire
Augmentation scrtions Bronchospasme Dyspne

Troubles urinaires, hypersudation Poids


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Effets cardiovasculaires des anticholinestrasiques (1)


Potentialisation du tonus cardiomodrateur du parasympathique Diminution de la variabilit sinusale* Effet hypertenseur par stimulation des rcepteurs M1 et M2* Donpzil : arythmie, bradycardie, bloc de conduction, infarctus myocardique, dmes, syncopes**, *** Rivastigmine : allongement QT
Octobre 2007 *Masuda Y. Curr Alzheimer Res, 2004. 1(4): p. 315-21. ** Gauthier S.Drugs Aging, 2001. 18(11): p. 853-62. Drs S.LOTTON & R.THIRION 26 ***Inglis F. Int J Clin Pract Suppl, 2002(127): p. 45-63 Sminaire Dmences -DINAN

Effets cardiovasculaires des anticholinestrasiques (2)


Diffrents selon les molcules ? Affinit rivastigmine 5 10 fois plus forte pour les rcepteurs crbraux G1 de lAChE que pour les rcepteurs priphriques G2 cardiaques et musculaires* rivastigmine : effets inhibiteurs de lAChE et de la butyrylcholinestrase (BuChE) donpzil et galantamine : inhibiteurs spcifiques de lAChE. galantamine et donpzil : mtaboliss par le cytochrome P450 Thoriquement nombreux, en fait rares et peu publis

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Drs S.LOTTON & R.THIRION 27 *Morganroth J., J Clin Pharmacol, 2002. 42(5): p. 558-68 Sminaire Dmences -DINAN

Effets cardiovasculaires des anticholinestrasiques (3)


Prudence si
Bradycardie Troubles de conduction Association anticholinergiques
Association mdicaments bradycardisants ou pouvant allonger la conduction
Amiodarone Diltiazem, vrapamil Bta-bloquants
Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION 28 *Morganroth J., J Clin Pharmacol, 2002. 42(5): p. 558-68 Sminaire Dmences -DINAN

Introduction des IAChE au stade svre


Bnfice comportemental
Oui Partiel
certains items du NPI mais pas score total
Cummings JL. Am J Geriatr Pharmacother 2005;3:13748

Mais valuation globale ou suivi du/des symptme(s) spcifique(s) chaque patient ?


Ex : memantine Gauthier S. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:45964.

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IAChE et comportement
Burns Int J Geriatr Psychiatry 2004;19: 243-9 117 patients MA MMSE 10-12 valuation 6 mois ADAS-cog BEHAVE-AD
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Quand arrter les IAChE ?

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Et si jarrte les IAChE ?


-3

Variation moyenne du score ADAS-Cog

***
**

-2 -1 0 1 10 mg/day (n=157) 5 mg/day (n=154) 3 Placebo (n=162) 4 Baseline 6 12

***
*

***
***

Amlioration

Dtrioration
18 Endpoint 30

Semaines tt aricept * p<0.0012; ** p<0.0007; *** p<0.0001 vs placebo


Rogers et al., Neurology 1998; 50:136-145 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION
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Placebo washout

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Et si jarrte les IAChE ?

Arrt des IAChE suprieure 1 mois est dltre


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Doody RS. Arch Dmences -DINAN Sminaire Neurol 2001;58:427-33

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Et si jarrte les IAChE ?


Deux cas de 81 et 59 ans
dgradation cognitive marque l'arrt du donepezil rversible la reprise du traitement parallle avec le syndrome de sevrage des IRS Singh S, Int J Geriat Psychiatry 2003; 18: 282-4.

essai ouvert : 10 patients


4 avec MCLewy et 6 Dem Parkinsonienne arrt brutal du traitement dtrioration clinique marque chute significative du MMS et du score NPI Minett TSC, Int J Geriat Psychiatry 2003; 18: 988-93

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Poursuivre les IAChE si absence de bnfice ?


Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25
mild to moderate Alzheimer's disease : donepezil (5 mg/day then 10 mg/day for 12-24 weeks. decline or no change from baseline on the MMSE and whose physician was not sufficiently certain of clinical benefit to warrant continued treatment were randomised into the double-blind phase in which patients received 12 weeks of treatment with donepezil (10 mg/day) or placebo. At the end of the double-blind phase, donepezil-treated patients continued to receive donepezil, while placebo-treated patients were rechallenged with donepezil, in a 12-week single-blind phase.

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Poursuivre les IAChE si absence de bnfice ?


Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25
690 patients completed the open-label phase 69% showed clear clinical benefit and 31% showed uncertain benefit. 202 patients were randomised to
continued donepezil treatment (n = 99) or placebo (n = 103).

Differences in favour of continued donepezil versus placebo were observed in


cognition : MMSE, 1.13 (p = 0.02) Behaviour : NPI -3.16 (p = 0.02) non-significant trend favouring donepezil in ADL : Disability Assessment for Dementia scale, 3.67 (p = 0.1)
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Poursuivre les IAChE si absence de bnfice ?


Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25
Most patients showed clear clinical benefit during initial donepezil treatment. Among patients for whom clinical benefit was uncertain, improvement in cognition and behaviour were observed for those who continued donepezil treatment. Initial decline or stabilisation does not necessarily indicate a lack of efficacy in Alzheimer's disease, and the decision to discontinue treatment should be based on an evaluation of all domains (cognition, behaviour and ADL) and performed at several timepoints.

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Conclusion
Les IAChE sont efficaces,
modestement mais scientifiquement incontestablement Importance du contexte familial

Il faut les continuer tant que des critres dvaluation sont possibles :
La cognition, peut-tre Lautonomie et le comportement, srement. Et en labsence deffet secondaire !
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AS Rigaud

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Aprs la prescription :
Prvoir le RV suivant avec la prsence dun aidant

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