El sistema inmunitario esta adaptado para eliminar todo tipo de microorganismo para lo cual utiliza mecanismos dependiendo el tamao

del germen.

Pueden ser ingeridos por unas celulas especializadas llamadas fagocitos

 Los fagocitos derivan en la mdula osea de un progenitor comn

Funciones

La diferencia entre la inmunidad innata y la aquirida es que en la innata tienen los mismos receptores de reconocimiento y en la adquirida o adaptativa (linfocitos T y B) cada una tiene un receptor diferente pudiendo reconocer cualquier tipo de estructura.

 Como los fagocitos no producen una proliferacin celular lo contrario con los linfocitos T y B, tras la activacin lo primero que hacen es una expansin clonal.

 El reconocimiento de los antgenos por los receptores de los fagocitos lleva a la internalizacin de los microorganismos dentro de un vacuola (fagosoma) y fusin con los lisosomas (fagolisosoma)

Actividad Inmunomoduladora
Cambio en el sistema inmunitario del cuerpo causado por sustancias que activan o debilitan su funcin.

La inmunomodulacin es un abordaje teraputico en el que intentamos intervenir en los procesos de autorregulacin del sistema de defensa

Receptores de sealizacin
Localizados en la superficie de los fagocitos, que al reconocer antgenos inducen la activacin de numerosos genes cuyos productos regulan la respuesta inmunitaria.

Receptores tipo Toll o TLR (Toll Like Receptor)

Parte del sistema inmunitario innato. Son receptores transmembranos que reconocen patrones moleculares expresados por un amplio aspecto de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias.

TLR4

Induce la expresin de una variedad de citocinas y molculas coestimuladoras, esenciales para la induccin de la respuesta inmunitaria adaptativa.

TLR2

Reconoce dos antigenos bacterianos esenciales: peptidoglicano (constituyente bsico de la pared celular en bacterias) y lipoprotenas (transportadores de grasa en el organismo)

TLR9

Inducen fagocitosis adems de inflamacin.

Cuando los fagocitos se activan bien sea por la interaccin con citocinas o con productos de los microorganismos, se induce la secrecin de una seria de mediadores, que inducen inflamacin local y efectos sistmicos, como la fiebre.

ACTIVIDAD PRO Y ANTIINFLAMATORIA

La inflamacin focaliza algunos de los recursos del sistema inmunitario, reclutando clulas y molculas.
De mayor importancia: Citocinas Quimiocinas

TNF-a

EL TNF-a
Tiene un papel esencial en el incremento del dimetro de los vasos sanguneos prximos al lugar de la inflamacin. Aumento de la permeabilidad vascular.

Induccin de la expresin de molculas de adhesin a clulas endoteliales.

Quimioxinas

Fragmento de complemento C5a

Fenmeno conocido como Quimiotaxis

Productos bacterianos

Las quimiocinas son sintetizadas por numerosos tipos celulares que responden secretando quimiocinas cuando detectan un foco infeccioso o dao tisular.

En la fase de la inmunidad adaptativa, los macrfagos pueden diferenciarse en clulas dendrticas.

Que son grandes presentadoras de antgeno y que migran a los organos linfoides secundarios donde desarrollaran la respuesta inmunitaria y crean: Linfocitos T y B de memoria

Los neutrofilos al llegar al foco inflamatorio tienen un papel predominante de destruir bacterias:

Activacin clsica o M1

Que mueren por apoptosis

Estos macrfagos tienen una activacin:

Despus llegan los macrfagos derivados de los monocitos Estos tienen una actividad proinflamatoria

Que elimina a los microorganismos restantes como tambin los cuerpos apoptoticos

Tras la fase de destruccin tisular sigue una fase de reparacin o reconstruccin que se denomina antiinflamatoria

Este tipo de activacin de denomina:

Alternativa o M2

Activacin de la inmunidad adaptativa

fagocito

Los fagocitos son las bisagras entre la inmunidad innata y adaptativa

Las clulas de respuesta adaptativa solo responden a los patgenos una ves han sido reconocidas por el sistema innato.

La diversidad de receptores de linfocitos se genera al azar por lo que se producen receptores para todo tipo de antgenos posibles

Los macrfagos y los neutrofilos cuando fagocitan ya tienen receptores especficos.

LOS LINFOCITOS B Y SU RECEPTOR PARA ANTGENO

La respuesta inmune adaptativa humoral esta mediada por los linfocitos B.

Linfocitos B
Son capaces de reconocer antgenos solubles y anticuerpos especficos; para ello se valen de una estructura de membrana que constituye su receptor para antgeno y que es anlogo al TCR de los linfocitos T.

COMPLEJO BCR

Consta de una inmunoglobulina (Ig) de membrana especifica que varia de unos linfocitos B a otros unida a dos cadenas invariantes.
Es la nica molcula de los linfocitos B capaz de reconocer antgenos de manera especifica, pero no es la nica que participa en su activacin

MOLCULAS ACCESORIAS
Cabe destacar al denominado correceptor del BCR; constituido por la asociacin no covalente de un complejo trimolecular formado por el receptor del complejo tipo 2 (CR2 o CD21). Se denomina correceptor porque tambin se puede unir al antgeno a travs de CR2. Las sealas generadas por el BCR y el correceptor pueden ser insuficientes para activar al linfocito B. La activacin de los linfocitos B por antgenos solubles requiere de la colaboracin de los linfocitos T CD4 cooperadores La molcula de CD72; participa en el intercambio de seales entre linfocitos T y B y ayudan al linfocito B a activarse.

Para que la respuesta humoral se inicie es necesaria la activacin del linfocito B; esto implica la interaccin directa con el antgeno y el posterior entrecruzamiento de sus receptores. Como consecuencia; el complejo BCR se genera una seal que se une a las generadas por las molculas accesorias que intervienen en cada caso.

Las seales accesorias disminuyen el umbral de activacin de los linfocitos B a travs del BCR. El resultado de la activacin de los linfocitos B, ser su proliferacin y su posterior diferenciacin a clulas plasmticas productoras de anticuerpos.

Los isotopos de inmunoglobulina y otras protenas de membrana definen dos subtipos de linfocitos B.
El BCR de cada linfocito B es nico.

Es posible agrupar a los linfocitos B por los isotopos Igs y otras protenas de membrana que expresan.

Un subgrupo de linfocitos B expresa IgM y CD5+, que es un marcador caracterstico de los linfocitos T y no expresan o expresan muy poca IgD. Denominados linfocitos B1

Linfocitos B1

Representan aprox. 5% de los linfocitos B

Su localizacin es restringida.

Son escasos en los rganos linfoides secundarios; localizndose en el manto de los folculos secundarios de los ganglios linfticos y en la zona marginal del bazo.

FUNCIN

Los linfocitos B tienen una funcin esencial en el sistema inmunitario que es la produccin de anticuerpo.

La respuesta de los linfocitos B a estos antgenos Timo-Dependientes requiere el contacto directo de los linfocitos T y B

Los linfocitos T que ayudan a los linfocitos B en su activacin se denominan Linfocitos T cooperadores.

Los linfocitos B reconocen antgenos nativos y presentan sus fragmentos a los linfocitos T

Los antgenos T- dependientes, adems de la produccin de anticuerpos, los linfocitos B desempean otra funcin PRIMORDIAL en la respuesta inmunitaria.

Clulas presentadoras de antgenos al linfocito T El BCR reconoce a los antgenos en si forma nativa Estructuras tridimensionales de la molcula

Linfocitos B y T
Los linfocitos B difieren de los T, estos son incapaces de reconocer antgenos nativos. Una ves producida la interaccin con el antgeno el linfocito B puede activarse y se puede poner en marcha una RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL.

La activacin de linfocito T, el linfocito B debe presentar el antgeno, supone de la interaccin con el de forma nativa y posteriormente se hace una internalizacin y procesamiento para el final presentar en la MEMBRANA del linfocito B.

DIFERIENCIACIN
La poblacin de linfocitos B se regenera constantemente durante toda la vida a partid de las clulas progenitoras o clulas madre multipotenciales de la medula sea.

La generacin de linfocitos B comienza a nivel del Hgado fetal: Este es sustituido por la medula sea Se convierte en el resto de la vida adulta Centro principal de produccin de linfocitos B

El desarrollo de linfocitos B se produce en sucesivas etapas que se pueden identificar por las cadenas de inmunoglobulina que expresan

Diferenciacin de precursores
Linfocitos B2 Varias etapas Son identifcales Cadenas de lg Adquisicin secuencial de diferentes factores de superficie.

Progenitores linfoides de la medula sea

Clulas pro-B

No expresan ninguna cadena lg

Dan lugar a lo linfocitos B

Los progenitores se diferencian

Pero empiezan a reordenar la cadena pesada

No recorren los segmentos gnicos de la lgs

Interaccin con clulas estromales

Se diferencian las clulas B

 Cuando la cadena pesada se ah reordenado se expresa la cadena Estn en la superficie celular unida a la cadena seudoligera monoforfica Unin de dos protenas

Linfocitos B maduros

Linfocitos B inmaduros

La generacin de la diversidad de los linfocitos B y T

 Los linfocitos pueden reconocer un nmero casi ilimitados de antgenos diferentes.

Esto se debe a la gran diversidad de inmunoglobulinas (Igs) que pueden producir los linfocitos B y de molculas TCR que pueden expresar los linfocitos T

Los genes que codifican las Igs

Tres locus diferentes

Cadena pesada

Cadena ligera

Cadena ligera

14

22

Genes C Codifican para las regiones variables y constantes

En el locus

Cadena pesada

Estn los genes constantes de los diferentes isotipos de Ig.

Cadena ligera

Solo un segmento contante

Cadena ligera

Tiene al menos seis, aunque funcionalmente no hay diferencias entre ellos

En cada gen de las cadenas ligeras o pesadas cada dominio constante esta codificado por un exn Cadenas Ligeras En cambio los dominios variables estn codificados por dos (VL) o tres (Vh) segmentos genticos.

Variables (V)

Unin (J)

Cadenas

Diversidad (D)

 Existen diferentes versiones de cada uno de estos segmentos genticos y cada linfocito b expresara de forma aleatoria cualquiera de las versiones disponibles que codifican para cada regin variable

 Los precursores de los linfocitos B reordenan los segmentos genticos de las inmunoglobulinas para ensamblar molculas funcionales

Durante el desarrollo de los linfocitos B en la medula sea los segmentos se yuxtaponen

RECOMBINACIN SOMATICA

Implica el corte de ADN y empalme de diferentes segmentos

SEALES DE RECOMBINACIN

La recombinacin de los segmentos V,D,J est dirigida por una seria de secuencias muy conservadas que flanquean los diferentes segmentos gnicos

Esta seales estn formadas por una secuencia conservada de siete pares (pb) y otra de nueve

Diversidad de unin
Mecanismo adicional que aumenta la variabilidad .

Se da por que las recombinasas no son muy precisas al cortar el ADN y estas imprecisiones incrementan la variabilidad

Recombinacin
En la recombinacin somtica entre la regiones VDJ recibe el nombre de nucletidos P y estos son origen de diversidad, tanto en las cadenas pesadas como en la ligeras.

Linfocitos B
Tiene un tipo nico de Ig en su membrana formado por una nica cadena pesada y ligeras

 LOS LINFOCITOS B AUTORREACTIVOS SON ELIMINADOS EN LA MEDULA OSEA

El mecanismo aleatorio de generacin de diversidad puede producir lgs que reconocen nuestras propias molculas. Por ello el sistema inmunitario ha desarrollado diversos mecanismos para eliminar o inactivar estas clulas potencialmente autorreactivas

Tolerancia Central
-Eliminacin de linfocitos b autorreactivos por apoptosis

Ocurre durante la maduracin de los linfocitos B en la medula sea.

Seleccin Negativa

-Inactivacin de los linfocitos B por anergia.

Los genes que codifican para el receptor antignico de los linfocitos T o TCR tambin tienen mltiples versiones

Los linfocitos T aportan en su superficie un receptor especifico para el antigeno denominado TCR/CD3

El TCR es una molcula de membrana constituida por dos cadenas heterodimericas, segn la naturaleza de las dos cadenas se define dos tipos de TCR.
Como en el caso de los linfocitos B tambien existen millones de linfocitos T diferentes, capaces de unirse a una gran variedad de antigenos diferentes, al igual que ocurre en las lgs, el TCR emplea practicamente identicos mecanismospara generar esta gran variabilidad.

Las regiones variables de los genes que codifican para TCR, estan codificadas en pequeos segmentos (V,D,J), que deben ensamblarse para generar una region variable funcional.

De estos diferentes segmentos existen varias versiones por lo que el TCR de cada linfocito T expresara aleatoriamente cualquiera de las versiones disponible.

Los linfocitos tambien tiene que reordenar sus genes TCR para ensamblar genes funcionales

La generacion de este repertorio de TCRs diferentes se producen durante el desarrollo de los futuros linfocitos T en el timo

Mecanismos por los que se genera la diversidad del TCR.

-Recombinacion somatica Imprecisin en las uniones de los segmentos de ADN

-Reordenamiento del TCR induce la transcripcion de sus genes.

-La union de las dos cadenas que contituyen el receptor aumenta enormemente la diversidad posible