Sndrome de Cornelia de Lange.

Introduccin.
A continuacin presentamos una investigacin breve y precisa, pero a la vez que abarca los aspectos ms relevantes acerca de una anomala gentica: el Sndrome Cornelia de Lange (SCdL), esta es una alteracin poco conocida, es decir se presenta infrecuentemente, considerndose 1 caso de cada 10,00030,000 nacidos vivos. Este sndrome puede llevar a ciertas anomalas del desarrollo, tanto fsico como intelectual del nio. La gran mayora de los casos se deben a mutaciones espontaneas, aunque el gen defectuoso puede ser heredado de uno de los padres, por lo que es una enfermedad autosmica dominante. En la actualidad, se conocen tres genes causales: NIPBL, SMC1A y SMC3, ubicados en los cromosomas 5, X y 10 respectivamente.

El Sndrome de Coronela de Lange:

Es una alteracin gentica poco conocida, que conduce a anormalidades severas del desarrollo. Afecta tanto al desarrollo fsico, como intelectual del nio. Es un trastorno malformativo mltiple congnito. Se determina por sus caractersticas faciales en asociacin con retraso del crecimiento pre y postnatal, retraso mental de nivel variable, y en algunos casos anomalas de las partes superiores. Muchos de los sntomas se pueden mostrar en el nacimiento a muy temprana edad.

Antecedentes

Este sndrome fue descrito por la Dra. Cornelia de Lange una profesora de pediatra Holandesa en 1933, de ah su nombre. Ella describi a dos nias con caractersticas similares, una de 17 meses y otra de 6meses que ingresaron en un hospital Infantil. El sndrome tambin ha sido llamado Brachmann-de Lange, ya que fue el Dr. W. Brachmann quien describi en 1916 sntomas similares a los de este sndrome en un paciente.

Causas.
En la actualidad, se conocen tres genes causales: NIPBL, SMC1A y SMC3 (estos se encuentran en los cromosomas 5, X y 10)que codifican protenas reguladoras o estructurales del Complejo de Cohesinas. Las bases patognicas del sndrome no estn claras pero parecen relacionarse con problemas de regulacin de la expresin gnica y/o de la cohesin cromosmica. En muchos de estos nios el reflujo gastroesofgico es un problema mdico importante que puede causar alteraciones del comportamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirrgico. El retraso mental es de grado variable, siendo tambin ms importante en pacientes con mutacin en el gen NIPBL.

Sinofridia (Cejas unidas)

Anomalidades de las Extremidades.

Micromelia

Clinodactilia Oligodactilia

Oligodactilia

Focomelia

Microcefalia.

Hirsutismo (Abundante pelo en el cuerpo).

Criptorquidia. (no descienden los testculos).

Clasificacin.
Clnicamente en el Sndrome de Cornelia de Lange, se distinguen tres fenotipos: El leve. El moderado. El grave. Dependiendo del gen involucrado, ser la clasificacin y los sntomas.

Esta clasificacin se basa en la valoracin de tres parmetros fenotpicos:

El grado de reduccin de las extremidades. El nivel de desarrollo y de las habilidades cognitivas.

El percentil de crecimiento.

Parmetros.

Clase I (Leve).
No reduccin.

Clase II (Moderado).
Alteraciones parciales, oligodactilia (>2 dedos en cada mano). Retraso motor >2 anos, habla y comunicacin limitada. Entre el percentil 25-75.

Clase III (Grave).

Alteraciones graves, < de dos dedos en las manos. Retraso motor profundo, perdida significativa de la comunicacin. Percentil <25.

Reduccin en las extremidades.

Desarrollo y habilidades cognitivas.

Retraso motor <2 anos. Presentan capacidad de habla y comunicacin. Percentil >75

Crecimiento.

Pacientes con SCdL.

A1 NIPBL A2

Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clnica grave y moderada respectivamente.
B1 B2
SMC1A

C1

C2

El paciente C, presenta una mutacin en el gen SMC1A y una clnica leve.

Bases Moleculares del SCdL.

Actualmente se conocen tres genes relacionados con el SCdL:

NIPBL (cromosoma 5) SMC1A (cromosoma X) SMC3 (cromosoma 10)

El gen NIPBL codifica un factor regulador del complejo de las Cohesinas y los genes SMC1A y SMC3 codifican las subunidades estructurales que constituyen su ncleo central. El complejo proteico de las Cohesinas tiene forma de anillo constituido por los componentes estructurales: SMC1A ySMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los antgenos estromales SA1/SA2/SA3. Esta mquina proteica parece tener un papel fundamental en la cohesin cromosmica durante la replicacin y reparacin del ADN y en la segregacin coordinada de las cromtidas hermanas.

A.

PDSS SMC1A SMC3

B.

Cromatina desacetilada. Expresin gnica. HDACs HATs

MAU-2 RAD21/REC8 NIPBL NIPBL

SA1/SA2/SA3 ESCO2

Cromatina acetilada. Expresin gnica.

A. Representacin del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las protenas estructurales: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antgenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las protenas reguladoras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representacin de la remodelacin de la cromatina por acetilacin/des-acetilacin de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas des-acetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (crculo negro) facilitan la expansin de la cromatina y la expresin gnica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactacin de la cromatina y disminuyen la expresin gnica. Los ltimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactacin de la cromatina e inhibiendo la expresin gnica.

Diagnostico y Evaluacin.
En el momento actual no existe ninguna prueba definitiva para el diagnstico; debe hacerse basndose en los datos clnicos. Para personas expertas existen pocas dificultades para el diagnstico de los casos clsicos. Los signos ms valiosos son los faciales, sobre todo la sinofridia (98%),pestaas largas (99%), filtro largo, labios finos y comisuras bucales hacia abajo (94%). Esto unido al retraso mental y a la estatura, ofrece un diagnstico con pocas dudas.

El problema del diagnstico aparece fundamentalmente en los casos leves, dnde tanto el retraso mental como la estatura son menos frecuentes y marcados y los rasgos faciales estn atenuados. A veces no aparecen malformaciones en las extremidades. El diagnstico prenatal es posible en algn hermano de un caso conocido, en el que existan anomalas de los miembros, microcefalia y retraso de crecimiento intrauterino visibles en las ecografas prenatales.

Pronostico.
La esperanza de vida es normal de no presentarse malformaciones congnitas mayores como cardiopatas congnitas complejas, gastrointestinales o apnea por aspiracin. Es evidente que la atencin para stos pacientes es multidisciplinaria y las preocupaciones fundamentales estn relacionadas a las severas alteraciones del lenguaje, deteccin de malformaciones congnitas mayores asociadas as como el manejo temprano asociado a las dificultades en la alimentacin. En el futuro cercano la accesibilidad al diagnstico molecular permitir mejorar sustancialmente el pronstico prenatal de conocerse las mutaciones en la familia.

Conclusin.
Hemos visto que el Sndrome de Cornelia de Lange es un trastorno cromosmico severo, y poco frecuente habitualmente. Para su tratamiento optimo es preciso establecer el diagnostico clnico temprano, basndose en las caractersticas fenotpicas mas comunes y as permitir ubicar oportunidades de apoyo y manejo a largo plazo para estos pacientes.