Tuberculosis

Historia

TB ha existido por siglos Deformidades esqueleticas en hombres neoliticos por TB* Momias egipcias con enfermedad de Pott y bacilos acido resistentes en tejidos pulmonares Tasas se incrementaron durante la Revolucion Industrial generando epidemias Robert Koch fue instrumental en definir la causa de TB (no hereditaria)**

Mycobacterium tuberculosis*

Aerobio estricto, no forma esporas Multiplicacin lenta (15-24 horas) Reservorio : humano Virulencia variable Pared celular compleja (ac. Micolico, factor cuerda, micoside, sulfatides, Wax D)** Susceptible a luz solar, UV y calor

Mecanismo de transmisin: Aergeno

Gotitas infecciosas de 1-5 um (1-5 bacilos por gotita) ingresan a alvelo 10 200 gotitas para infectar Regin subpleural de lbulo inferior (mayor tensin de O2) Otras vas: digestiva, urinaria, cutneomucosa, inoculacin, transplacentaria*

TB patologia*
Formacion de granuloma caseoso con celulas gigantes multinucleadas Pocas micobacterias, gran destruccion tisular Tipicamente progresion lenta, principalmente la enfermedad pulmonar

TB patologia

Situacin actual

OMS: aprox 9 mill de casos nuevos el 2009 (140/100000 hab, 98% en paises en desarrollo) 3.9 mill (62/100000) fueron BK(+) 674000 (11/100000) infectados por VIH Existen 15.4 mill casos prevalentes, (245/100000), 6.9 mill de los cuales son BK(+)(109/100000) Se estima en 1.7 mill las muertes por TB (200528/100000), incluyendo 229000 coinfectados por VIH*

Situacin actual*

Infeccion latente & asintomatica ~1/3 poblacion mundial

Estimated TB incidence rate, 2006

Situacin de TB en Las Amricas - 2006

Se notificaron 227.551 casos de TB; 130.877 correspondieron a formas pulmonares bk+. Estimaciones OMS: se capt el 61% de casos en todas sus formas y el 76% de TBP+. 53,800 muertes por TB (promedio de 6 por 100,000 hab). Desde 71 para Hait a <1 para EEUU. Predominio poblacin joven: 60% de casos entre 15 y 44 aos.

Situacin de TB en Las Amricas

Relacin hombre : mujer 1.5 : 1 Mayora de pases presentan epidemia VIH concentrada o generalizada. MDR-TB presente en todos los pases > 3%: Per, Guatemala, Repblica Dominicana y Ecuador.

Tasa de Incidencia de TB por 100,000 hab*

Diagnstico de la TBC*

Clnico (VIH asintomtico /extrapulmonar) Epidemiolgico Microbiolgico: BAAR, cultivo/sensibilidad Dx imgenes PPD: nios, factores de riesgo Anatoma Patolgica

Diagnstico de la TBC

Destruccion progresiva pulmonar: Sintomas pulmonares en 80% de casos (tos, hemoptisis). Sintomas sistemicos: fiebre, sudoracion, perdida de peso, fatiga Enfermedad extra-pulmonar: dolor oseo, efusiones articulares, sintomas urinarios, sintomas locales, etc Imagenes: - Rx sombras anormales, cavidades*

TB Extrapulmonar

Nodulos Lifaticos SNC Huesos y/o articulaciones Sustema genitourinario Abdomen, systema gastrointestinal Piel, ojos

TB diagnostico: microscopia de esputo

Pacientes con tos por mas de 2 sem deben tener un examen microscopico de esputo para TB. Pus y otros especimenes clinicos tambien pueden ser examinados

Sensibilidad casi 50% comparado con el cultivo para TB*

A. Van Deun, R. Chuquiyauri, G. Torrea, J. Agapito, K. Verdonck, E. Gotuzzo Yield of fluorescence microscopy versus culture for tuberculosis at a middleincome country referral hospital. Trans Royal Soc Trop Med Hyg (2008) 102, 564-569

Informe de baciloscopa

() Ausencia de BAAR/100 campos (+) 1-9 BAAR/100 campos. Informarlos numricamente (+) 10-99 BAAR/100 campos (++) 1-10 BAAR /campo (slo necesario observar 50 campos) (+++) +10 BAAR/campo (slo necesario observar 20 campos)

TB diagnostico: cultivo tradicional & examenes de sensibilidad

Muestras son decontaminadas con NaOH y cultivadas en agar. 3-6 sem despues, caracteristicas colonias en cordones son visibles* Las colonias de MTb son luego sembradas en otro agar conteniendo INH o RIF. Si MTb crece luego de 4-6 sem: resistencia al antibiotico del agar La deteccion y sensibilidad por lo tanto demoran 2-3 m Medios liquidos: Radiomtricos (Bactec), No radiomtricos (MGIT, Bactec9000, MB BacT) Medios Bifsicos: MB septi check

TB diagnostico: deteccion rapida con MODS

David Moore, Luz Caviedes y col.*

MODS in 1,475 sputum samples in Lima

Colonia

Frequency %

de MTB pueden ser detectadas con un microscopio semanas antes que sean visibles por el ojo humano
MTB

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10

BK smear positive n=1,034 median 8 days BK smear negative n=441 median 11 days Median
15 20 25 30 35 40

crece mas rapidamente en medio liquido que en medio solido

Days after sputum collected

TB definiciones: MDR-TB, XDR-TB

MDR-TB: Resistencia a isoniazida & rifampicina

XDR-TB: MDR + Resistencia a por lo menos una fluorquinolona y una droga inyectable de segunda linea (capreomicina, kanamicina, o amikacina)

Primary resistance: persons who are infected with

resistant strains

Secondary resistance: acquired resistance that

develops during therapy

Tasas Globales de TB-MDR y TB-XDR

Worldwide: 5% MDR ; highest rates: Eastern Europe/Asia 45 countries now with XDR reported - Only, 5% of these cases have access to proper diagnostics and care

LOS PAISES DEL MUNDO CON MAYOR NUMERO DE AFECTADOS DE TBMDR

N ABSOLUTO

INDIA

238,806

CHINA
RUSIA PERU

158,813
11,430 2,906

COSTA DE MARFIL
MC Becerra, J Bayona, J freeman, PE Farmer, JY Kim. Redefining MDR-TB transmission hot spot. Int J Tuberc Lung Dis 4(5):387-394, 2000.

2,190

Pruebas de Sensibilidad Total y con resultado confirmando TBMDR - por Direcciones de Salud/1

P.S.
PERU L. NORTE L.CIUDAD L.ESTE L.SUR CALLAO REGIONES
3863 1294 915 243 414 306 691

%
100 33.5 23.7 6.3 10.7 7.9 17.9

MDR
1441 392 264 129 220 161 275

%
100 27.2 18.3 9.0 15.3 11.2 19.1

Fuente: Instituto Nacional de Salud

Estudio de la sensibilidad mediante tcnicas genticas

Sondas ADN Polimorfismo de la conformacin de cadena simple (SSCP) Hibridacin en fase slida INNO-LipA Tcnicas que amplifican el ADN micobacteriano: Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) Reaccin en cadena de la ligasa (LCR)

Strand displacement amplification (SDA)

TB tto: factores de riesgo para HIV- MDR n=19/20 adquisicion de MDRTB durante tto
HIV- TB n=all of 195 HIV+ TB n=20/41

1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3

HIV- TB n=all of 183 HIV- acquired MDR n=all of 12

HIV- MDR n=19/20

HIV+ TB n=19/33

HIV+ acquired MDR n=1/8 .2 HIV+ MDR n=4/31 4 6 8 10 12 14 16 18 .1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 HIV+ MDR n=4/31 18

Months

Months

DOT en grupos muestra que pxs con TB susceptible se hacen MDR TB a partir de aquellos que se mantienen infecciosos durante tto En Lima, 10% de pxs con TB con cepas susceptibles adquieren MDRTB durante DOTS

Potencial de infectividad

Grado de extensin de la enfermedad Severidad y frecuencia de la tos Carcter y volumen de las secreciones Quimioterapia antituberculosa Caractersticas de la exposicin:
concentracin de bacilos, ventilacin, grado de contacto y cercana del contacto al enfermo

treatment response diagnostic delay

TB disease

default from therapy

TB enfermedad factores de riesgo

strain virulence infectiousness alcohol airborne transmission

POBREZA Exposicion (contacto con pxs TB, ventilacion) Virulencia de cepa TB Inmunidad (malnutricion, edad, genetica, infecciones intercurrentes, stress, OH/diabetes) HIV/AIDS

Stress & depressionlatent TB infection nutrition co-infections

TB inhalation

ventilation

overcrowding Intestinal parasites BCG host genetics

Riesgo de Infeccion TB y enfermedad en sujetos expuestos

No infection 70%

Exposure

(close contact)

Infection ~30%

Risk Factors
Close contact, BR>HH>Casual Duration of contact

Severity of disease
cough, cavities

Riesgo de Infeccion TB y enfermedad en sujetos expuestos

No infection 70% Early progression Exposure (recent TB <2 years) (close contact) 5-10% Infection Late progression ~30% (reactivation TB) Containment 5% 90-95%

Continued containment 85-90%

Impacto del VIH en el riesgo de enfermedad TB en sujetos infectados

No infection 70% Early progression Exposure HIV- 5% (close contact) HIV+ 40+% Late progression Infection HIV- 5% ~30% Containment HIV+3-14% per yr. 60-95%

Continued Containment ?-90%

Impacto de VIH en la Epidemiologa de TB

Direct: Reactivacin de infeccin TB adquirida con anterioridad a la infeccin por HIV

Progresin de infeccin TB adquirida despus de la infeccin HIV

Indirect: Transmisin a la poblacin no infectada por HIV
Sutherland I. Br Comm Dis Rep 1990:10

Tuberculosis Latente

Infeccion con M. tuberculosis que han sido adecuadamente contenidos por las defensas del organismo pero que retienen la capacidad de replicarse y causar enfermedad en el futuro La mayoria de casos de TB (65-85%) provienen de infeccion latente mas que de transmision reciente

TB Latente - Diagnostico

Asintomatico
Diagnostico se basa en pruebas de tamizaje

Purified Protein Derivative (PPD)

Metodo de Mantoux Diametro de induracion despues de 48-72 h Mide immunidad celular Ignorar antecedente de vacunacion BCG previa

QuantiFERON-TB Gold Test (May 2005)

Mas especifico Usa sangre para medir liberacion de interferon gamma

PPD Clasificacion

5 mm: HIV+, contacto reciente estrecho con caso TB, Rxtorax anormal, inmunosupresion, Organ transplant, or >15 mg/d prednisone x 1 month 10 mm: Procedencia de areas alta prevalencia in 5 anhos previos, IDUs, congregate settings (institutos mentales, prisiones, etc), ninos < 4, residentes y empleados de hospitales, personal de lab *Others are positive if >/=15 mm*: si no se conoce factor de riesgo

Diagnostico de infeccion M. tuberculosis: Tuberculina

Atributos
Relativamente no dolorosa Relativemente facil

Problemas
Pobre sensibilidad Pobre especificidad Se usa agujas Requiere 2 interacciones paciente/proveedor Requiere administracion apropiada (intradermica)

Quantiferon and T-SPOT TB Tests

THEORY
Circulating, sensitized T lymphocytes are present in people previously exposed to M. tuberculosis, but not in people without exposure. These sensitized T lymphocytes will make IFNg in response to stimulation (in the lab) with TB antigens.

Stimulate blood cells with antigens Incubate overnight

Detect IFNg produced by cells

Quantiferon and T-SPOT TB

Attributes
High specificity More sensitive than tuberculin skin test (?)

Limitations
Technically challenging Reagents relatively expensive Requires equipment

Risk of Active Tuberculosis Among Tuberculin Reactors

Risk Group___________Estimated Annual Risk HIV Infection 3-12% Recent Converters 2-5% Abnormal CXR 2-4% IVDU 1% ESRD 1% Diabetes 0.3% No Risk Factor 0.01-0.1%

Consecuencias de la Deteccion de Casos Inadecuada

Salud Individual
No tto

Salud Publica
Continua Transmision

Impacto General
Incidencia prevalencia

Lack Of Dx

Enfermedad continua

Tto sindromico
Sub-tx, Sobre-tx

Desperdicio de recursos, potencial resistencia a drogas

Recursos mal distribuidos, Dificultad en controlar la enf

Que podemos hacer?

Desarrollo socio-economico? Seguro, pero nadie sabe cual es la prescripcion para esto. Desarrollar una vacuna efectiva? Seguro, pero esto es aun solo una promesa! Desarrollar mejores herramientas dx? Seguro, pero porque diagnosticar mas casos cuando no podemos brindar tto adecuado a la mitad de los que actualmente diagnosticamos? Mejorar la tasa de cura? Seguro, esto es una prioridad, pero como?

Tratamiento de TB activa

Objetivos
Reduccion rapida de carga bacteriana Esterilizacion para prevenir recaidas Prevencion de resistencia adquirida a drogas

Multidrug regimens are the gold standard

Better efficacy Killing of bacteria in various stages of activity Lower rate of resistance

Similar to treatment of HIV infections

Tratamiento de TB activa
Isoniazid Rifampin PZA Ethambutol

Isoniazid Rifampin

Pulmonary TB, culture negative

Pulmonary TB, Most Extrapulmonary TB

Isoniazid Rifampin
Isoniazid Rifampin

CNS Bone/joint

6 8 Meses de tto

10

12

Estreptomicina no deberia ser usada en gestacion - ototoxicidad

Mejorar tasa de cura de TB

Una solucion: supervisar q ingieran las medicinas de inicio a fin de tto Como logramos que ingieran sus medicinas? - educacion: +++ - DOT - desarrollar regimenes mas cortos de tto con las drogas actuales y nuevas drogas, Ahora hablaremos de esto

Como desarrollar regimenes mas cortos de tto?

Drogas que maten mas persistentes mas rapido Persistentes son microbios susceptibles a drogas pero que sobreviven a la exposicion continua a tto (McDermott, 1958; McCune et al., 1965). La tolerancia de los persistentesa drogas a las cuales son susceptibles explica la larga duracion del tto para TB

Onset

Log10 cfu in lungs

7 6 5 4 3 2 1 0 0 2

Outset

m
h No therapy Therapy Follow-up

Relapse
weeks

Persisters

28

Present TB therapy in aerosol infected mice (m) and in humans (h)

54

Log10 cfu in lungs

7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 6 9 12 18 INH + SM INH + RIF

months

Comparative bactericidal activity of isoniazid (INH) + streptomycin (SM), and INH+ rifampin (RIF) in mice (and in humans)
55
3/3/2013

Log10 cfu in lungs

7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 6 9 12 18 INH + SM INH + RIF INH + RIF + PZA

goal

months

Comparative bactericidal activity of INH+SM, INH+RIF, or INH+RIF+PZA in mice (and in humans)

56
3/3/2013

Conclusiones de los ATBs actuales

Estreptomicina e Isoniazida no apuntan a los persistentes Ambos rifampicina y pirazinamida si apuntan persistentes.pero requieren 6 meses para curar a los pacientes Contribucion de nuevas drogas, moxifloxacin, metronidazole derivatives (Pa-824, OPC67683 ) and the new diarylquinoline (J)?

Log 10 CFU in entire lung

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6
Duration of treatment(mos.)

Untreated 2RHZ+4RH 2RHZM+4RHM 2RHM+4RH

2.5 logs

2RMZ+4RM 2MHZ+4MH

MXF contribution: log10 CFU counts from lung homogenates.

TB tratamiento: factores de riesgo para morir a pesar de terapia ART

para co-infeccion VIH-TB

Condicion

Kaplan-Meier Logrank test

Cox Regression Relative Risk 95% CI

P value

P value

Co-infeccion VIH aumenta 100 v riesgo de morir

TB terapia es prioridad y no deberia estar comprometidad por ART. WHO recomienda ART para todos los pacientes TB con conteo CD4<200 (si CD4 no disponible,

VIH seropositivo TB-MDR al momento diagnostico Tratamiento TB previo Exposicion conocida a TB en casa/trabajo Diagnostico en la unidad VIH

130 65 16 4.5

<0.001 <0.001 0.001 0.03

99 2.5 2.1 0.52

13-730 1.4-4.5 1.1-3.7 0.27-1.0

<0.001 0.002 0.02 0.05

118

<0.001

ns

entonces todo VIH-TB)

Profilaxis TB previa

29

<0.001

ns

Complicado por: Carga de patillas & adherencia, toxicidad de las drogas,

Hospitalizacion en ultimos 2 anos 26 <0.001 ns

interaccion de las drogas

Genero masculino 4.9 0.14 0.03 0.7 ns ns Cicatriz BCG Edad en anos

Tratamiento de TB Latente

SIEMPRE descartar enfermedad activa antes de iniciar tratamiento con una sola droga Isoniazida (INH) 300 mg via oral / diariamente por 9 meses

Control de TBC

Estrategia DOTS:
1) Voluntad poltica, 2) Establecer una red mnima de laboratorios con capacidad de realizar baciloscopas, 3) Administrar tratamientos acortados y directamente supervisados a todos los enfermos 4) Asegurar abastecimiento de medicamentos e insumos, 5) Elaborar e implantar un sistema de registro e informacin que permita evaluar el PNT peridicamente.

Cobertura de la Estrategia DOTS

(por pas, Amricas, 2002)
>90% Argentina Belice Chile Cuba El Salvador Guatemala Honduras Per Puerto Rico Nicaragua Uruguay USA >50<89% Bolivia Costa Rica Mxico Panam Venezuela >10<49% Brasil Colombia Ecuador Guyana Hait Paraguay Repblica Dominicana <10% Sin DOTS Caribe Ingls Surinam

Pases en la misma categora sin cambios

Pases que han mejorado la cobertura en la misma categora

Pases que han subido de categora

Vacunacin BCG

Vacuna viva atenuada de cepa de M. bovis Discrepancias muy marcadas, grados de proteccin de 0% al 80%. Eficacia elevada frente a la meningitis tuberculosa y la TB miliar (75-86%) No hay evidencia que justifique revacunacin en edad escolar. Estrategia de intervencin en pases con alta/ media endemia (evitar elevada muerte infantil)

Quienes afrontarn los riesgos por el incremento de la TB multirresistente?

Los nios, especialmente los de padres con tuberculosis MDR y los

hospitalizados.

Los trabajadores de salud. Las mujeres gestantes o purperas hospitalizadas. Los inmunocomprometidos que acuden a los hospitales:
Diabticos Cirrticos Personas con cncer Personas con uso prolongado de corticoides (A. Reumatoide, etc.) Personas con VIH/TB Personas con Insuficiencia Renal.

Los que viven o trabajan con los enfermos de TB MDR

La necesidad de drogas de segunda lnea en pases con alta prevalencia de TBMDR

Se ha demostrado (Korea, Peru, Rusia), que el tto estandar no alcanzara tasa de cura razonables donde hay TB-MDR sustancialmente
Tasas de cura para TB-MDR usando DOTS estandar fueron extremadamente bajas en varios paises, en el rango de 50% to 55% en los programas mas fuertes como los de Korea y Peru, pero 10% en programas debiles
Por lo tanto, el manejo de TB-MDR usando drogas de 2da linea es esencial en estos escenarios para prevenir TB-MDR primaria

J. P Cegielski, D P. Chin, M A. Espinal, T R. Frieden, R R Cruz, E A. Talbot, et al.THE GLOBAL TUBERCULOSIS SITUATION. Progress and Problems in the 20th Century, Prospects for the 21st Century. INFECTIOUS DISEASE CLINICS OF NORTH AMERICA VOL 16 (1) MARCH 2002: 158

RIESGO DE TB MDR EN LOS FRACASOS AL ESQUEMA UNO

PNCT Oct.1997 Mzo.2000

OR = 117.00
(IC95%: 61.6-224.5) p= 0.000

MDR F N 75 25

NO MDR 25 975

Vacunas en desarrollo

>200 vacunas posibles han sido

consideradas 5 vacunas recientemente han ingresado a ensayos clinicos

Vacuna debe cubrir una poblacion heterogenea con gran variedad de respuestas inmunes

Posibles vacunas incluyen Mycobacterium tuberculosis vivo atenuado, BCG recombinante, vacuna AND, subunidades y fusion de proteinas con novedosos adyuvantes y vias de aplicacion Ejemplo: MVA85A ensayo fase II en S. Africa