PATOLOGIA DE CUELLO UTERINO I PARTE

Dr. Vigo Alcntara

Unin escamoso columnar

. Unin escamoso columnar (uec) en la infancia, adolescencia, adultez, postmenopausia

Metaplasia escamosa
Es el cambio de epitelio columnar a epitelio escamoso Circunstancias : 1.- ectropin : -adolescencia, primer embarazo, inflamacin crnica con cicatrizacin 2.-erosin lcera de epitelio columnar endocervical : cervicitis, lcera, cauterizacin, biopsia.

Metaplasia fisiolgica ascendente (mfa)

mfa : durante la vida reproductiva y tras la eversin de la mucosa endocervical sobre el oe .El epitelio de exocervix crece sobre el epitelio cilndrico por metaplasia escamosa ascendente .Puede ocluir el orificio de desembocadura de las glndulas dando lugar a los quistes de Naboth.

Metaplasia fisiolgica descendente (mfd)

El epitelio endocervical que hace eversin puede quedar reemplazado por epitelio escamoso por 2 procedimientos distintos : 1.- por crecimiento de epitelio exocervical adyacente : mfa 2. o por metaplasia escamosa de clulas de reserva del epitelio endocervical :mfd Los dos procesos pueden ser simultneos o en momentos distintos En general la mf ascendente es producto de estimulacin estrognica endgena o exgena. Mientras la mfd es consecuencia de estimulacin de gestgenos exgena o endgena La mfd es precedida por hiperplasia de 2 o ms capas de clulas de reserva que se diferencian y transforman en epitelio escamoso Etapas de metaplasia escamosa de clulas de reserva : Hiperplasia clulas de reserva metaplasia escamosa inmadura metaplasia escamosa estadio intermedio metaplasia escamosa estadio avanzado La metaplasia escamosa estadio avanzado morfolgicamente es indistinguible del epitelio escamoso nativo de exocervix.

 En el 78 % de mujeres en edad reproductiva est localizada alrededor del orifico externo (oe) En mujeres postmenopausia est hacia adentro del oe La zona T est comprendida entre la ltima glndula endocervical (a) y la unin escamoso columnar secundaria (b) La zona T es muy activa, est en continua proliferacin, mitosis y diferenciacin. estas clulas inmaduras (clulas de reserva y bsales) son muy sensibles a infectarse con el VPH

Zona de transformacin zona T

b

Desarrollo de la zona T
Intervienen las clulas de reserva subcilndricas que, ante circunstancias como ectropin y procesos inflamatorios ( cervicitis ,lcera y otros ) ,sufren hiperplasia y diferenciacin cilndrica o escamosa : dando lugar a metaplasia cilndrica y/o metaplasia escamosa. Mas del 90 % de cncer de cuello uterino se inician en la zona T Cr : clulas de reserva ,cb : clulas bsales 1.-metaplasia cilndrica 2.- metaplasia escamosa 3.-zona de transformacin 4.-exocervix 5.-unin escamoso columnar primaria

Epitelio de exocervix
Epitelio escamoso estratificado : clulas basales clulas parabasales clulas intermedias clulas superficiales

Metaplasia fisiolgica ascendente

1.- metaplasia fisiolgica ascendente estadio inicial secundaria a eversin de la mucosa endocervical 2.-mfa estadio avanzado secundaria a eversin de mucosa endocervical sobre el exocervix

mucosa endocervical normal

Epitelio endocervix : Epitelio columnar simple mucosecretor

Clulas de reserva en glndulas endocervicales

Glndulas endocervicales rodeadas de una sola capa de clulas de reserva (inmunohistoquimica citoqueratina 18 y citoqueratina KA-1 )

Hiperplasia de clulas de reserva

Hiperplasia de clulas de reserva en la metaplasia fisiolgica descendente

Hiperplasia de clulas de reserva

Hiperplasia de clula de reserva que se diferencian y transforman en metaplasia escamosa Tcnica de inmunohistoqumica con citoqueratina 13

Zona de transformacin
La zona T cubierta de metaplasia escamosa en la metaplasia escamosa descendente arriba : M.e.d. estadio inicial Abajo : m.e.d. estadio intermedio

Zona de transformacin
Zona T cubierta de epitelio escamoso maduro M.e.d. estadio avanzado

PATOLOGIA DEL CUELLO UTERINO II PARTE

Dr. Vigo Alcntara

VIRUS PAPILOMA HUMANO

El VPH est constituido por ADN ,es oncognico porque genera cncer. Las regiones virales implicadas (oncogen viral ) en la gnesis de cncer son E6,E7. Mientras el VPH mantenga su configuracin circular ,est entero, las protenas producidas por E6,E7 son suprimidas por las por las protenas codificadas por E2. Cuando se disgrega E2 ,entonces E6,E7 quedan libres y se unen a los genes P53 y RB e inmortalizan la clula epitelial que lo cobija. Posteriormente ,intervienen cofactores, dichos oncogenes virales se integran al genoma celular , se expresan y transcriben y la clula inmortalizada sufre transformacin maligna

CUESTIONES : -el oncogen vrico E6 induce una rpida degradacin de p53 -EL oncogen virico E7 forma un complejo con la forma activa de RB favoreciendo su protelisis . 1-Los dos oncogenes vricos E6,E7 `promueven la sntesis de ADN , e interrumpen la parada ,el freno, del crecimiento celular mediado por P53 y la apoptosis de las clulas alteradas genticamente---- as los genes vricos prolongan la duracin de las clulas permitiendo su transformacin a cncer. 2.-El estado fsico de los virus p.h. En las lesiones difiere : . En los cnceres los genes vricos estn integrados en el ADN del husped. . En las lesiones pre-cancerosas el ADN vrico est libre ,epismico. 3.-Los datos no implican al VPH como nico factor. Un alto % de mujeres jvenes se infectan con VPH --- solo unas pocas desarrollan cncer. Y es ms, un % apreciable de mujeres son portadoras de vph de alta oncogenicidad , con citologa negativo. 4.-Qu otros factores influyen ? . Otros carcingenos , estado inmunitario, estado nutritivo, otros factores, todos los cuales influyen sobre s infeccin por el VPH : - permanece subclnico (latente ) - se convierte en pre-cncer - o progresa a cncer.

INFECCION VIRUS PAPILOMA HUMANO EPITELIO METAPLASICO ZONA T

EVOLUCION DICOTOMICA

EVOLUCION COMO UNA INFECCION VIRAL

EVOLUCION COMO UNA NEOPLASIA

- REGRESION ESPONTANEA. - INFECCION LATENTE SIN PRODUCIR ALTERACION DEL EPITELIO CERVICAL

PROGRESION A CANCER

ETAPAS EN LA PATOGENESIS DE CANCER CERVICAL

ACTIVIDAD SEXUAL

EXPOSICION AL VHP Diferenciacin cilndrica Endocervical

Diferenciacin escamosa

ZONA DE TRANSFORMACION

Lesion intraepitelial escamosa LIE bajo grado HPV alto y bajo Riesgo

Lesin intraepitelial Glandular LIG alto grado ACIS HPV alto riesgo

LIE alto grado HPV alto riesgo

RARA

Tabaquismo, anticonceptivos orales, multiparidad, Alteraciones del estado inmunitario, alteraciones de los genes del huesped, tiempo , otros.

Carcinoma escamoso invasor

Adenocarcinoma invasor

PATOGENESIS DEL CANCER DEL CUELLO UTERINO 1.-Infeccin viral inicial :el VPH infecta la clula basal de exocervix o la clula de reserva de endocervix.No hay alteracin morfolgica de la clula.. 2.-infeccin viral productiva (infeccin clnica) : el VPH se replica en el ncleo de clula escamosa diferenciada. Liberacin de partculas virales infectivas .Protena E4 viral disgrega la citoqueratina : koilocito =displasia leve, NIC I , LIE bajo grado La gran mayora regresiona a la normalidad, queda como infeccin latente o persiste como displasia 3.-inmortalizacin celular :todo el grosor del epitelio remplazado por clulas atpicas = displasia severa /cis ,NIC III ,LIE-AG 4.Transformacin maligna = cncer invasor. 1 2 3 4

PATOLOGIA DEL CUELLO UTERINO III PARTE

Dr. Vigo Alcntara

Evolucin natural de las infecciones cervicales por VPH

La infeccin cervical por VPH tiene una evolucin dicotmica : puede evolucionar como una infeccin viral o como un proceso neoplsico.

 DISPLASIA CARCINOMA ESCAMOSO IN SUTU DIFERENCIACION A PARTIR DE CELULAS ESCAMOSAS

Diferenciacin a partir de clulas escamosas

NIC I ,displasia leve : diferenciacin de clulas escamosas y colilocitos.

Diferenciacin escamosa
Displasia moderada , diferenciacin escamosa y coilocitos

Diferenciacin escamosa
NIC III displasia severa arriba : ausencia de koilocitos Abajo :con coilocitos En ambos casos no es posible determinar el tipo histognico sin emplear tinciones especiales.

Diferenciacin escamosa
NIC III-carcinoma escamoso in situ

Diferenciacin escamosa
NIC III carcinoma escamoso in situ

Abajo : expresin difusa de la protena p16

 DISPLASIA CARCINOMA IN SITU DIFERENCIACION A PARTIR DE CELULAS DE RESERVA

Diferenciacin a partir de clulas de reserva

NIC I displasia leve a partir de clulas de reserva con coilocitos

Diferenciacin de clulas de reserva

NIC II DISPLASIA MODERADA con coilocitos, diferenciacin de clulas de reserva en las glndulas endocervicales

Diferenciacin clulas de reserva

NIC III DISPLASIA SEVERA , diferenciacin de clulas de reserva

Diferenciacin de clulas de reserva

NIC III-DISPLASIA SEVERA

DIFERENCIACIN DE CLULAS DE RESERVA

CARCINOMA IN SITU a partir de hiperplasia atpica de clulas de reserva , cambio inicial Abajo: diseminacin intraglandular

Adenocarcinoma in situ de endocervix

ADENOCARCINOMA IN SITU DE ENDOCERVIX

 CARCINOMA ESCAMOSO MICROINVASOR

CARCINOMA ESCAMOSO MICROINVASOR

Carcinoma microinvasor , infiltracin con aspecto de nidos. Los carcinomas microinvasores que se originan de displasia y carcinoma in situ con diferenciacin de clulas escamosas presentan invasin inicial digitiforme

Carcinoma microinvasor
Los carcinomas que surgen a partir de un carcinoma in situ con diferenciacin de clulas de reserva proliferan formando masas lobulares que sobresalen de los lmites de las glndulas endocervicales, trascienden la membrana basal ,por lo que comprimen y desplazan el estroma adyacente

Carcinoma escamoso invasor

Carcinoma escamoso invasor, queratinizante

Adenocarcinoma invasor de endocervix

Adenocarcinoma invasor tipo endometrioide de endocervix

 PATOLOGIA DE CUELLO UTERINO CUARTA PARTE

TOPOGRAFIA DE LESIONES PRECANCEROSAS DE CUELLO UTERINO

El pre-cncer ( displasia, NIC,LIE ) se inicia en el epitelio escamoso metaplsico de la zona T .

Se expande desde el sitio de inicio hacia endocervix y hacia el exocervix.

El epitelio endocervical ofrece menor resistencia ,avanzando con mayor rapidez

El epitelio escamoso nativo de exocervix tiene mayor resistencia, avanzando por el estrato basal .Cuando la lesin llega al estadio NIC III generalmente se localiza as -NIC III alrededor o hacia adentro del oe -NIC I hacia afuera del oe Cuando NIC III evoluciona a cncer invasor, la invasin se inicia en el lado endocervical

MUJERES POSMENOPAUSICAS PORTADORAS DE NIC III

De NIC III evolucin a cncer invasor : 8 a 10 aos : mujeres de 20 a 30 aos edad 2 a 3 aos : Mujeres de 50 aos edad (postm)
Problemas en posmenopusicas con NIC III : 1.- alto porcentaje de PAP negativo para NIC III Debe de tomarse muestra PAP hacia adentro del oe y con citocepillo de endocervix. 2.-alto porcentaje de biopsia negativo para NIC III -suele ser difcil coger por biopsia la lesin que est localizada hacia adentro del 0E Se requiere biopsia de cervix y curetaje endocervical

CITOLOGIA PAP
Reconocer : clulas escamosas normales clulas endocevicales normales ,clulas escamosas displsicas de NIC III La presencia de clulas endocervicales indica que la muestra es adecuada. Desde la introduccin de pap la incidencia de cncer de cuello uterino ha decrecido.

NIC I LIE BAJO GRADO CONDILOMA PLANO

Condiloma plano o lesin relacionada a infeccin VPH ,est caracterizada por la presencia de koilocitos que son clulas escamosas diferenciadas con ncleos atpicos rodeados por un halo .Se observan en la mitad superior del epitelio Qu tipos de VPH estn asociado con NIC I ? -- VPH tipos 6 y 11 con mayor frecuencia.

KOILOCITOS

KOILOCITO

Displasia leve ,NIC I

En el tercio inferior del epitelio cervical est reemplazado por clulas anormales. Hay maduracin de las clulas epiteliales. En sectores se observa koilocitos.

Displasia moderada ,NIC II

Los 2/3 inferiores del epitelio est< reemplazado por clulas anormales. Tambin se observa cambios citopticos ( koilocitos ) relacionados a infeccin vph. La maduracin del epitelio en los estratos superiores.

NIC III PRE-CANCER DE ALTO G

Todo el grosor del epitelio est reemplazado por clulas atpicas .Slo en la superficie se observa clulas diferenciadas y planas. Cuestiones . 1.-cules son los factores de riesgo de desarrollar un pre-cncer ? a- mltiples parejas sexuales ( 5 o ms ) b -pareja sexual masculina de alto riesgo : aquellos con condiloma de pene, cncer de pene, mltiples parejas sexuales ,pareja sexual femenina que tenga condiloma, displasia o cncer de cervix C -inicio de relaciones sexuales a temprana edad. 2.-qu tipo de vph est asociado a NIC III y cncer de cuello uterino? -serotipos VPH 16,18,31,33 y 35

Displasia severa /carcinoma in situ NIC III

Todo el grosor del epitelio est reemplazado por clulas anormales . Ya no se observa maduracin de las clulas epiteliales. No suele observarse koilocitos que indica replicacin viral.

CARCINOMA DE CUELLO UTERINO

Tumor fungoso ,exoftico, friable, localizado en el labio anterior. Cuestiones : 1.- por qu se considera el carcinoma escamoso de cuello uterino una enfermedad transmitida sexualmente ? -carcinoma escamoso de cervix es el punto final de cambios progresivos que comienzan con infeccin por el vph, probable juntamente con cofactores ambientales .Las mujeres sexualmente activas pueden infectarse .Las mujeres que no son sexualmente activas generalmente no adquieren cncer escamoso de cervix.
Los factores de riesgo de mujeres sexualmente activas son : 1.-inicio de relaciones sexuales antes de los 16 aos : las interacciones hormonales del cambio de cervix de la menarquia hace susceptible a infeccin por el vph 2.-mltiples parejas sexuales : a ms parejas ms alto la probabilidad de infeccin. 3.-pareja sexual masculina de alto riesgo : a.- mltiples parejas sexuales ,b.-han tenido condiloma o cncer de pene, c.- tienen otras parejas femeninas con displasia o cncer de cervix 3.-mujeres fumadoras

CARCINOMA ESCAMOSO DE CUELLO UTERINO

Se observa transicin abrupta entre epitelio escamoso normal y carcinoma invasivo. Cuestiones .: 1.-cul es la diferencia entre CIS (carcinoma in situ ) y carcinoma invasor ? CIS est confinado al epitelio ,mientras que carcinoma invasivo infiltra el estroma. 2.-qu virus estn asociados a carcinoma invasor de cuello uterino ? - vph tipos 16,18, 31,33,35 3.- Cmo sufren transformacin maligna las clulas ? - la transformacin est ligada a oncoprotenas vricas E6 y E7 . La oncoprotena E6 se une al producto del gen supresor tumoral TP53 y lo inactiva. Con la prdida de funcin de TP53,las clulas con dao del ADN ,no son destruidas, no sufren apotosis, si no siguen en el ciclo celular ,sufriendo mutaciones sucesivas que finalmente conduce a transformacin maligna. La oncoproteina E7 se une a la protena del gen RB y al desactivarla, las clulas se conducen sin control , sin freno.

Adenocarcinoma in situ (acis ) de endocervix

Se ve la transicin entre epitelio endocervical mucosecretor normal y el epitelio neoplsico que afecta parcialmente una glndula endocervical : las celulas neoplsicas estn estratificadas y son anormales e hipercromticas

Adenocarcinoma invasor de endocervix

Las glndulas neoplsicas invaden el estroma. Qu tipo de vph con mayor frecuencia est comprometido en el ACIS y adenocarcinoma invasor de endocervix ? - VPH tipo 18.

Frecuencia de cncer de cuello uterino

En nuestro medio (Per ) el cncer de cuello uterino es la neoplasia ms frecuente Ms del 40 % de cncer en las mujeres, en el Per, son cncer de cuello uterino Por qu en EEUU, por ejemplo, el cncer de cuello uterino es infrecuente y en el Per es el ms frecuente ? Mujeres sexualmente activas que se han hecho pap en despistaje : PERU . 7 % EEUU 95 % En EEUU se hace despistaje masivo y sistemtico .Las mujeres con precncer son tratadas y curadas En el Per no se hace despistaje masivo y sistemtico, y las mujeres con precncer slo algunas son tratadas. Incidencia mxima : pre-cncer alto grado (NIC III ). 30 aos edad cncer invasor 40-45 aos edad Cncer invasor se presenta desde la segunda dcada de vida hasta la senilidad.

Prevalencia de pre-cncer de cuello uterino ( NIC )

Es constante para una poblacin determinada En despistaje masivo es 1 a 3 % Edad promedio de NIC es 26 aos. prevalencia de infeccin VHP con citologa normal Mujeres jvenes de 20 a 25 aos de edad mayor prevalencia 10 % en poblacin femenina en general 40 % en mujeres jvenes de mayor riesgo 10- 29 % en gestantes Slo un pequeo porcentaje de mujeres infectdas por el VPH desarrollan lesiones iniciales precancerosas dependiendo de diversos factores. Infeccin VPH de alto riesgo en algunos casos puede derivar en NIC III ( pre-cncer de alto grado ) y esta lesin a su vez puede progresar a cncer invasor. Infeccin VPH de bajo riesgo ( 6,11 ) suele regresionar espontneamente en casi todos los casos al cabo de algunos meses. No todas las infecciones VPH genera cambios morfolgicos detectables Alrededsor de 10 % de mujeres entre 15 y 50 aos con citologa normal contienen VPH-ADN de alto riesgo . En mujeres jvenes el % VPH-ADN positivo es mayor, que en mujeres de mayor edad. No todas las lesiones pre-cancerosas comienzan como NIC I Para evolucin de la lesin pre-cancerosa : tipo de virus e interaccin huesped virus Un pre-cncer progresa a cncer en pocos meses a ms de 20 aos.

MUJERES DE ALTO RIESGO DE SUFRIR CANCER DE CUELLO UTERINO TODAS LAS MUJERES QUE ESTAN MAS EXPUESTAS A INFECTARSE CON EL VIRUS PAPILOMA HUMANO, VPH, DE ALTA ONCOGENICIDAD, QUE SE TRASMITE POR CONTACTO SEXUALY ES ONCOGENICO POR QUE GENERA CANCER. MUJERES DE ALTO RIESGO 1.-QUE TENGAN VARIOS COMPAEROS SEXUALES. 2.-INICIO DE RELACIONES SEXUALES ANTES DE LOS 17 AOS DE EDAD. 3.-EL COMPAERO SEXUAL TENGA VARIAS PAREJAS SEXUALES. 4.-QUE NO SE HAYAN HECHO TEST DE PAPANICOLAOU. PREVENCION DEL CANCER DE CUELLO UTERINO. A.- PREVENCION DEL DESARROLLO DE PRECANCER DISMINUCION INFECCION CON EL VPH: PRACTICAS DE SEXO SEGURO. USO DEL CONDON. FIDELIDAD, MONOGAMIA, UNA SOLA PAREJA SEXUAL B.- PREVENCION DE PROGRESION DE PRECANCER A CANCER INVASOR : DETECTAR Y LUEGO TRATAR: TEST DE PAP CADA AO O DOS AOS A TODA MUJER SEXUALMENTE ACTIVA. SI SE DETECTA PRE-CANCER DE ALTO GRADO POR PAP. DEBE DE HACERSE BIOPSIA PARA DIAGNOSTICO DEFINITIVO TRATAMIENTO DEL PRE-CANCER QUE ES CURABLE 100 % CON LO QUE SE PREVIENE SU EVOLUCION A CANCER INVASOR. COFACTORES QUE INFLUYEN QUE PRE CANCER GENERADO POR INFECCION VHP ALTA ONCOGENICIDAD PROGRESE A CANCER INVASOR: MULTIPARIDAD. TABAQUISMO. INMUNODEFICIENCIIA. ANTICONCEPTIVOS ORALES USO PROLONGADO... PRECANCER DE BAJO GRADO NIC I: LA MAYORIA ASOCIADO AL VPH DE BAJA ONCOGENICIDAD. LA MAYORIA REGRESIONA ESPONTANEAMENTE DESPUES DE ALGUNOS MESES. SI PERSISTE REQUIERE TRATAMIENTO. PRECANCER DE ALTO GRADO NIC III: ESTA ASOCIADO A VPH DE ALTA ONCOGENICIDAD. LA MAYORIA EVOLUCIONA A CANCER INVASOR. REQUIERE SIEMPRE TRATAMIENTO.

Mujeres de alto riesgo de sufrir cncer de cuello uterino

 PATOLOGIA DE CUELLO UTERINO QUINTA PARTE

Cambios secundarios a hormonas

Los estrgenos y progesterona son antagonistas no slo en endometrio si no tambin en exocervix y endocervix estrgeno progesterona Exocervix proliferacin , . diferenciacin para e hiperqueratosis . descamacin Endocervix diferenciacin . glnd. : secresin de mucina . clulas reserva: metaplasia escamosa . proliferacin . Hiperplasia de clulas glandulares y de reserva

Efecto estrognico :paraqueratosis

Paraqueratosis en epitelio de exocervix Arriba : coloracin HE Abajo : coloracin PAS

Efecto estrognico :hiperqueratosis

Arriba : hiperqueratosis leve del epitelio de exocervix Abajo: hiperqueratosis marcada del epitelio de exocervix

Estimulacin estrognica
Las clulas glandulares de endocervix se diferencian y producen mucina, dilatacin qustica por la mucina (hiperplasia qustica de endocervix ) Las clulas de reserva y las regiones que presenten hiperplasia de clulas de reserva pueden diferenciarse y transformarse en metaplasia de clulas escamosas

Efectos de hipersecresin de progesterona en embarazo

La hiperestimulacin fisiolgica de la mucosa endocervical que se produce durante la gestacin provoca hipersecresin glandular y proliferacin de clulas de reserva

Efecto de progestgenos
Endocervix presenta cambios proliferativos : tipo adenomatoso o microglandular. La proliferacin del epitelio glandular a menudo acompaada de hiperplasia de mltiples capas de clulas de reserva sudyacentes Hiperplasia glandular (adenomatosa ) del endocervix

Hiperplasia adenomatosa

Efecto progestgenos
La hiperplasia microgladular de endocervix , se presenta cuando es mayor el efecto de progestgenos.
Hiperplasia microglandular endocer..