POLICITEMIAS

RIMI JOSE PABLO CASTILLO IMSS HOSPITAL GENERAL DE ZONA 2 TRONCOSO

Caso clinico #1 Caso clinico #2 Introduccin : Eritropoyesis Abordaje diagnstico simplificado. Historia breve de las policitemias. Definicin y clasificacin de las policitemias.
Relativas, absolutas, primarias, secundarias, adquiridas, congenitas. Policitemia Vera.

Contenido.

 Femenino de 54 aos de edad es ingresada a urgencias por presentar disnea de 2 das de evolucin. Ademas refiere tos con sibilancias, niega dolor precordial, fiebre o escalofros.

CASO CLNICO #1

 APP: DM2 / HAS / Hipotiroidismo APNP: Fumadora 18 paq/ao / niega Etoh. Meds: ASA, Hidroclorotiazida, furosemide, levotiroxina, glibenclamida. Alergias: Penicilina.

 EF: SV: 36.3-22-60-118/86. Trax: Disminucion de los movimientos, sibilancias difusas. Cardiovascular; Limpio S1S2 Abdomen: Blando, asignolgico.

 Laboratorio: GASA con O2 a 4 L/min: pH 7.39, pCO2 53, pO2 68, SpO2 89% Rx: Escoliosis, cardiomegalia, atelectasias, y engrosamiento pleural. EKG: RS, FVM 65, AQRS 45, sin isquemia, lesion o necrosis.

 BH: POLICITEMIA Hgb 20 mg/dL, Hct 60%

A) So2 < 92% B) So2 < 90% C) So2 < 88% D) So2 < 85%

Se debe iniciar el estudio de poliglobulia cuando

A) 52% en mujer y 58% en hombre. B) 48% en mujer y 52% en hombre. C) 46% en mujer y 50% en hombre. D) 55% en mujer y 50% en hombre.

Con que nivel de Hto se debe sospechar poliglobulia?

A)17g/dl en mujeres, 19 g/dl en hombres B)15.6 g/dl en mujeres, 17 g/dl en hombres C)16.5g/dL en mujeres 18.5 g/dL en hombres. D)19g/dl en mujeres, 21 g/dl en hombres,.

Y HB??

A) < 70 mmhg B) <67 mmhg C) < 60 mmhg D) < 55 mmhg

A que Po2 se acelera la produccion de EPO

 Se decide determinacion de EPO en esta paciente y resulta en 21 UI/L

A) 12 15 UI /L B) 15 18 UI /L C) 8 12 UI / L 18 21UI / L

Niveles normales de EPO?

 Se interna para exacerbacion de EPOC, se agregan broncodilatadores, tratamiento antibitico IV y O2 suplmenetario con lo que mejora So2 a 97% y Po2 a 80 mmhg al final del internamiento. Se decide egreso y seguimiento por Consulta externa.

 Mujer de 79 aos. APP, HAS de 5, sin historia de perdida de peso, enfermedades sistmicas o tabaquismo. Presenta eritema palmar, flushing facial asociado a prurito desde hace varios aos, se le han realizado flebotomias por eritrocitosis en multiples ocasiones antes de ingresar a Troncoso.

Caso Clnico #2

Ingresa con los siguientes resultados de laboratorio: Leu: 169,000/ul Rbc: 7.00 M/ul Hb 18.3 g/dl Hto 57.7%

Se decide IC a hematologa.

 Se us Cr 51 y en total se encontro 2698.2 ml (51.6 ml/kg) El volumen plasmtico total 5195.8 ml (99.5ml/kg) y 2497.6 ml (equivalente a 47.8 ml/kg)

Se decide medicion de plasma y masa eritrocitaria.

A) 40 60 ml/kg B) 50-75 mL/kg C) 60 85 ml/kg D) 20 30 ml/kg

Valores normales. Masa eritrocitaria

A) 30-45 mL/kg B) 45 60 ml/kg C) 50 65 ml/kg D) 55 70 ml/kg

Valores normales Vol. plasmtico.

 Se decide realizacion de USG renal bilateral encontrando tumoracion renal. La cual se reseca. 4 meses despues de la ciruga se realizan mediciones EPO y EPOR sin alteraciones.

 ERITROPOYESIS.
La produccin de globulos rojos es influenciada por gran cantidad de factores, como nutrientes, factores de crecimiento, receptores celulares y factores de transcripcion. Se considera que la EPO es un regulador fisiologico de las fases terminales de la eritropoyesis.

INTRODUCCION

 Alteraciones en EPO se siguen de ajustes en la tasa de formacion de rbc. La produccion de EPO es controlada por el suplemento relativo de O2 a los riones. En estados de hipoxemia severa la produccin se puede aumentar hasta 1000 veces.

 Despues de una flebotomia en una persona sana, la secrecion de EPO aumenta, as mismo se observa una relacion inversa logaritmica entre el hematocrito y la EPO. Pacientes con eritrocitosis secundaria a hipoxemia crnica pueden tener valores normales, pero se incrementa posterior a la reduccion del hto, por flebotoma.

 En contraste la secrecin de EPO es invariablemente SUBNORMAL en pacientes con PV, lo que demuestra que este desorden no tiene que ver con la produccin de esta hormona. Se requieren distintos niveles de EPO en los diferentes niveles de maduracion celular. Otros factores como SCF, Il 3, GM CSF, Tpo. Glucocorticoides

Regulacion de la eritropoyesis.

 La interaccion de EPO con su receptor (EPOR) en el progenitor eritroide conlleva a su homodimerizacin, lo que resulta en el inicio de la divisin celular, diferenciacion y prevencion de apoptosis . La porcion citoplsmica del EPOR contiene un dominio regulador positivo que interactua con JAK2. Con la union de EPO, JAK2 es autofosforilado, as como EPOR y otras molculas incluido STAT5.

La va JAK2/STAT5 juega un importante papel en la eritropoyesis mediada por EPOR.

 La hipoxia mantenida resulta en la produccion de factor inducido por hipoxia (HIF) el cual es el factor mas importante responsable de la activacion transcripcional del gen de eritropoyetina. HIF 1 es una proteina heterodimrica que consiste de HIF1a y HIF 1b. Los niveles de HIF -1 aumentan exponencialmente al bajar la concentracion de O2. HIF 1 facilita la entrega de O2 y regula la expresin de genes involucrados en la energia celular, metabolismo, regulacion de PH, eritropoyesis y metabolismo del hierro.

 Paul Bert; el padre de la medicina de aviacin, mostro en su monografia sobre la presion baromtrica en 1878 , los efectos de esta sobre el organismo, secundario a una reduccion en el contenido de oxigeno en el aire. Unos aos antes Dennis Jourdanet Observo un incremento en los eritrocitos en el D.F. y concluyo que esto puede disminuir el efecto de la hipoxia atmosfrica. Ni Jourdanet ni Bert sospecharon una relacion causa efecto; hasta 1890 cuando Viault observa un rapido incremento de sus propios eritrocitos al viajar a Morocha Per (4570 msnm)

HISTORIA

 Al mismo tiempo se observo que muchos pacientes con cianosis presentaban policitemia. Tanto los pacientes con falla pulmonar severa ,as como nios con shunts derecha izquierda.

La hipoventilacion mecnica o neurognica como causa de cianiosis y policitemia se populariz en 1956 con la descripcion del sindrome de Pickwick, descrito por Burwell et. Al.

 Ademas de las policitemias apropiadas e inapropiadas a menudo se encuentra eritrocitosis secundaria a uso de diurticos, deshidratacion, etc.
Estos pacientes no tienen un incremento de la masa eritrocitaria y su eritrocitosis resulta de un decremento del volumen plasmtico. Consecuentamente no es una policitemia real y se denomina aparente relativa en 1905. Gaisbock report que un numero de pacientes hipertensos, pletricos y con masa eritrocitaria elevada sin esplenomegalia, una condicion denominada policitemia hipertnica en ocasiones llamada sindrome de Gaisbock.

 Muchas clulas en la sangre Incremento del RBC Eritrocitosis RELATIVAS ABSOLUTAS

DEFINICIN Y CLASIFICACIN

PCFP
Primaria Policitemia vera

Variantes de Hemoglobina

Pulmonar

Deficiencia de bifosfoglicerato

Congnita Absoluta
Secundaria

Metahemoglobi nemia

Cardiaco

Chuvash

Hipoxia

Fumador

Policitemia

Post Transplant e Renal

Sx Gaisbock

Altura

Relativa Contraccion plasmtica Adquirida

Produccin
Aberrante

Sx de hipoventilacion

Tumores
Quistes

Desorden

endocrino

Uso de EPO

 Discreta elevacin en Hto. sin elevacin del RBC. Generalmente por contraccin del volumen plasmtico.

Relativas

Absoluta

Sx Gaisbock

Policitemia

Relativa
Contraccion plasmtica

Absolutas
Aumento de la masa eritrocitaria circulante. Se clasifican tambin segn la respuesta de el progenitor eritroide a factores de crecimiento, o segn los niveles circulantes de ciertos factores de crecimiento.

PRIMARIAS

SECUNDARIAS

Secundaria

Absoluta
Primaria

Policitemia

Relativa

 Aumento de factores reguladores. ( EPO ) Respuesta normal de los progenitores eritroides. Estas condiciones se pueden distinguir con examenes invitro de celulas progenitoras, cuantificacion de EPO y determinacin de mutaciones JAK2.

Secundarias

SECUNDARIAS ADQUIRIDAS

Pulmonar
Adquirida

Cardiaco
Hipoxia Fumador

Secundaria

Absoluta

Post Transplante Renal

Altura

Sx de hipoventilacio Primaria
Produccin
Aberrante

olicitemia

Tumores

Quistes
Desorden endocrino

Uso de EPO
Relativa

 Cardiopata ciantica y enfermedad pulmonar. Aumento de EPO con Po2 de 67mmhg. Niveles plasmticos elevados con discreto aumento de hematocrito (65%) En EPOC 20% con elevacion moderada.

Corazon / Pulmn.

 La policitemia en este escenario puede contribuir a hipertension pulmonar, disfuncion endotelial, flujo cerebral disminuido y aumento del riesgo de enfermedad tromboemblica. El aumento del transporte de O2 mejora la entrega a los tejidos, sin embargo no esta claro a que nivel de hematocrito esto se vuelve perjudicial.

 El tratamiento de la hiperviscosidad secundaria en enfermedad cardiaca con flebotomias ua no se considera parte escencial del tratamiento. Actualmente se recomienda flebotomizar solo a individups con sintomas de eritrocitosis extremia (Hto >65%) y antes de ciruga para mejorar la hemostasia.

 Se caracteriza por episodios repetitivos de obstruccion parcial o completa del flujo aereo durante el sueo. Aunque la evidencia es ampliamente anecdtica, la policitemia secundaria es una complicacion ampliamente reconocida, encontrandose de 5 a 10% de estos individuos. De forma similar 25% de los individuos con policitemia inexplicable. Se encuentra que padecen SAHOS.

SAHOS

 Se observa en obesos morbidos, caracterizado por hipoxemia crnica e hipercapnia por hipoventilacion alveolar resultando en aumento de la produccion de EPO, policitemia y cor pulmonale. Las tres principales causas son:
Dificultad de respiracion por restriccion severa. Disfuncion del centro respiratorio. Episodios nocturnos repetidos de apnea obstructiva.

Sx de PickWick

 La hipoxemia en la altitud resulta como adaptacion en hiperventilacion, alcalosis y desplazaiento de la curva de disociacion de O2 a la izquierda. Lo cual conlleva a una disminucion de entrega de O2 a los tejidos. Esto causa aumento de EPO, con eritrocitosis marcada. Residentes de los andes a mas de 4200msnm con 30% + hto. Factores genticos.

Por altura.

 El fumar es la causa mas comun de policitemia secundaria. Se produce carboxihemoglobina lo cual es reversible al cesar el tabaquismo.

Lo mismo sucede con la exposicion excesiva a monoxido de carbono. 1 cajetilla diaria presentan Hto elevado. Gases arteriales normales e incremento de carboxihemoglobina. Aumento de Hto en 3 5 % fumadores. Presentan complicaciones tromboticas sin embargo menores a las que se observan en PV.

Fumador.

Se define como un incremento de Hto >51% posterior a transplante renal sin incremento de Wbc o Plt. Se encuentra en 10 15% de los recipientes de aloinjerto. Se observa 8 24 meses despues del transplante. A Hto >60% presentan complicaciones trombticas. Hasta 60% de estos px experimentan sintomas de hiperviscosidad. EL rion transplantado produce EPO bajo condiciones reguladoras normales, el rion nativo sobreproduce EPO a pesar de el desarrollo de eritrocitosis. Este problema se resuelve con la remocion del rion nativo.

Niveles de EPO >10x

Tto: Flebotomias. IECAS suprimen el eje renina angiotensina y eliminan virtualmente la necesidad de flebotomia terapeutica en estos pacientes.

.Objetivo mantener Hto <50%

Post transplante renal.

 Se ha asociado a carcinoma de celulas renales, tumor de Wilms, poliquistosis, estenosis de arteria renal, hidronefrosis, paragangliomas y adenomas pituitarios.

1/3 de los tumores asociados a policitemia

La reseccion del tumor corrige el problema. Tambien se ha asociado a hepatocarcinoma en 2 a 10% Hemangioblastomas cerebelosos y fibromas uterinos grandes

Tumoraciones renales.

 El uso prolongado de EPO, esteroides o androgenos se asocia a eritrocitosis reversible. As mismo la policitemia se puede asociar a sindrome de Cushing, acromegalia y aldosteronismo primario.

Enfermedades endocrinas.

 Adems se ha observado que adultos mayores que reciben terapia de remplazo androgenico, y en cantidades significativas de atletas que usan esteroides anablicos, existe una estimulacion de EPO y se afecta directamente el progenitor eritroide.

Dopaje en este sentido se refiere al uso de EPO para mejorar la masa eritrocitaria y asi incrementar la entrega de oxigeno a los tejidos.

SECUNDARIAS CONGENITAS

Variantes de Hemoglobina

Deficiencia de bifosfoglicerato

Absoluta

Metahemoglobinemia

Policitemia

Secundaria

Congnita

Relativa

 >100 mutaciones en los genes de la hemoglobina que aumentan la afinidad por el oxigeno y por lo tanto disminuyen la entrega de O.
= ERITROCITOSIS.

Por lo general son bien toleradas en jovenes. Ancianos con trombosis.

Se transmiten de manera autosmica dominante.

La fleboomia no ha mostrado beneficios claros y puede ser perjudicial disminuyendo la tolerancia al ejercicio y disminuyendo la brecha anaerbica.

Hb con alta afinidad al O2 y deficiencia de BPG

 Una causa poco comun de policitemia congenita es la deficiencia de 2,3 BPG. Esta se sintetiza en las celulas rojas y reduce la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno, su ausencia aumenta la afinidad al oxigeno y por lo tanto en estimulo hipoxico.

 Mutaciones en diversas proteinas en la via del HIF han demostrado potenciar un aumento de la produccion de EPO con la correspondiente eritrocitosis. La policitemia Chuvash es uno de los ejemplos mejor conocidos. Es un desoren autosmico recesivo asociado a mutaciones en la linea germinal en VHL y es endmico en la poblacion de Chuvash, Rusia.

Mutaciones de HIF

 Una mutacion homozigota en sentido contrario en el gen VHL (VHL598C/T) se ha identificado en estos pacientes con CP.
Este desorden se caracteriza por altos niveles de hemoglobina, generalmente >20g/dL, aumento de EPO, venas varicosas y hemangionmas vertebrales, as como hipotension. El producto del gen defectuoso VHL no es capaz de promover la degraadacion mediada por ubiquitinas de HIF e HIF 2, produciendose un incremento de sus niveles y por lo tanto aumento de la produccin de EPO.

 Diversos tipos de mutaciones se han descrito en el VHL, y se han encontrado en una variedad de otros grupos etnicos. CP se asocia con alta mortalidad debido a fenomenos trombticos y hemorrgicos. Una mutacion en el gen de la prolina hidroxilasa PHD2 (P317R) se ha descrito en familias con eritrocitosis autosmica dominante. La proteina mutada falla en degradar al HIF 1a resultando en niveles de EPO y eritrocitosis. Tambien se han reportado una serie de mutaciones que aumentan la funcion de HIF 2a que conllevan eritrocitosis familiar.

POLICITEMIAS PRIMARIAS

Secundaria

Absoluta

PCFP

Primaria
Policitemi a
Policitemia vera

Relativa

 Aumento de la sensibilidad de los progenitores eritroides a factores reguladores de crecimiento. Mutaciones somticas adquiridas. Mutaciones de la linea germinal heredadas (HPCs)

Primarias

Policitemia Vera

 Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por incremento absoluto de la masa eritrocitaria, as como esplenomegalia, leucocitosis y trombocitosis.

 Se han implicado factores ambientales en la alteracion de JAK2V617F. El defecto gentico asociado ha sido foco de estudio. En 2005 se secuencio JAK2 de celulas hemaatopoyeticas Por Vainchenker et al. Se encontro una mutacion puntual

 Una mutacion guanina timina se observo que resultaba en la sustitucion de valina por fenilalanina en el codon 617 en el dominio de pseudokinasa JH2 de Janus Cinasa 2; (JAK2V617F).

 Debilidad, mareo, prurito, cefalea, alteraciones visuales, sudoracion excesiva, malestar abdominal, trombosis, (2/3 como manifestacion inicial) budd chiari.

Manifestaciones clinicas.

 Por lo general leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia. Se debe realizar busqueda de JAK2V617F En pacientes con trombosis esplacnica JAK2V617F negativa, a se debe realizar biopsia de medula osea para verificar JAK2V617F-negative MPN

 PV se presenta comunmente con sintomas de enfermedad vascular perifrica como enrojecimiento o cianosis de los dedos, eritromelalgia clsica, isquemia distal con pulsos normales o tromboflebitis. La eritromelalgia se describe como una sensacion de dolor quemante y temperatura aumentada en los dedos. PV es la causa mas comun, y uno de los desordenes en los cuales existe isquemia con pulsos palpables. Los sintomas parecen ser resultado de agregacion plaquetaria y activacion in vivo, que sucede en arteriolas.

 La flebotomia no mejora la eritromelalgia, estos sintomas pueden abolirse al reducir a los plaquetas a niveles normales. Terapia antiplaquetaria.

 Hasta 69 80% en pacientes con mal control de PV. AIT, Isquemia cereblar, hemorragia, demencia fluctuante y confusion. Ademas alteraciones visuales, tinutis, parestesias. Y cefalea. Hiperviscosidad.

 Mayor incidencia de hipertensin pulmonar

 PV es la policitemia primaria mas comun con incidencia de 2.8 por 100,000 personas por ao. La prevalencia es mayor en judios ashkenazi y mas baja en afro americanos. Japoneses extremadamente bajo. Sugiere importancia gentica.

Incidencia

Diagnstico

 PVSG desarroll sus primeros criterios en 1970

Criterios PVSG (Polycythemia Vera Study Group) A1 Incremento de la masa de glbulos rojos, hombres > 36 ml/kg, mujeres > 32 ml/kg A2 Saturacin arterial de oxgeno normal > 92% A3 Esplenomegalia

B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/l B2 Recuento de glbulos blancos > 12 x 109/l B3 Fosfata alcalina leucocitaria > 100 B4 Vitamina B12 srica > 900 pg/ml o capacidad srica de unin a la vitamina > 220 pg/ml
Diagnstico A1 + A2 + A3 establece PV A1 + A2 + dos de la categora B establece PV

Criterios BCSH (British Committee for Standards in Haematology) A1 Incremento en la masa de glbulos rojos o hematocrito (HCT) > 0.60 (hombres), > 0.56 (mujeres) A2 No eritrocitosis secundaria A3 Bazo palpable A4 Cariotipo anormal B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/l B2 Recuento de neutrfilos > 10 x 109/l B3 Esplenomegalia en imgenes por ultrasonido B4 Baja EPO srica o crecimiento caracterstico por unidades formadoras de progenitores eritroides (BFU-E) Diagnstico A1 + A2 + A3 o A4 establece PV A1 + A2 + dos de B establece PV

Criterios OMS (Organizacin Mundial de la Salud) A1 Incremento de la masa de glbulos rojos o hemoglobina (Hb) > 18.5 (hombres), > 16.5 (mujeres) A2 No eritrocitosis secundaria A3 Esplenomegalia A4 Cariotipo anormal (otro que el cromosoma Ph o gen de fusin BCR/ABL en clulas de mdula sea) A5 Formacin de colonias eritroides endgenas (EEC) B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/l B2 Recuento de glbulos blancos > 12 x 109/l B3 Biopsia de mdula sea (BMB) mostrando panmielosis con proliferacin eritroide y megacarioctico B4 Baja eritropoyetina (EPO) srica Diagnostico A1 + A2 y cualquier otro de la categora A establece PV A1 + A2 + dos de la categora B establece PV

Pronstico.

La media de supervivencia es 5.7a Alto riesgo de leucemia aguda. 18% transformacion leucmica. Pacientes con Hb <10, Plt < 100109 /l y wbc <30109 tienen pronostico pobre.

 Turkington RC, Arnold EC, Percy MJ, Ranaghan LA, Cuthbert RJ, McMullin MF. Comparison of diagnostic criteria for polycythaemia vera. Hematology. 2007 Apr;12(2):123-30. Tefferi A, Thiele J, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007 Aug 15;110(4):1092-7. Pearson TC, Messinezy M. The diagnostic criteria of polycythaemia rubra vera. Leuk Lymphoma. 1996 Sep;22 Suppl 1:87-93. Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol 1975;12(4):339351.

Bibliografa