Neuroplasticidad y neurodesarrollo

Walter Lips Castro

Mdico Psiquiatra

Introduccin

Caractersticas generales cerebro humano

Cantidad total neuronas cerebro adulto: 100 mil millones (sobretodo corteza cerebral) Compleja organizacin neuronal (conexiones neuronales promedio=1000-10000; inhibitorias y excitatorias; estados cerebrales posibles tienden al infinito). Alta variabilidad y dinamismo plasticidad adaptacin y aprendizaje.

Avances del conocimiento neurocientfico

Neuroimgenes Pruebas neuropsicolgicas Bases neurobiolgicas de la conducta social

Posible integracin conocimiento neurocientfico y actividades clnicas

Neuroplasticidad
Introduccin histrica
W. James (1890) plasticidad conductual. Ramn y Cajal (fines siglo 19) posible sustrato neural de cambios conductuales. Primera mitad siglo 20 prevalecen concepciones acerca de rigidez del SNC adulto. J. Konorski (1948) formalizacin mecanismos de propiedades plsticas de la fisiologa neuronal. D. Hebb plasticidad sinptica (cambios en la eficacia conectiva interneuronal). G. Raismann y P. Field (mediados dcada 1960) demostracin fenmenos plsticos en sinapsis de SNC adultos. Conceptos actuales SNC es un sistema altamente dinmico (factores genticos y epigenticos).

Neuroplasticidad

Conceptos generales

Cambios funcionales y/o estructurales tanto en las sinapsis (dendritas y terminales axnicos) como en las neuroglias y capilares sanguneos del SNC. Neuroplasticidad desde sutiles cambios moleculares hasta modificaciones morfolgicas posibilidad de teraputica.

Neuroplasticidad plasticidad sinptica cambios especficos en interacciones neuronales (fundamento de cambios conductuales y de la adquisicin de informacin).

Neuroplasticidad: tipos de fenmenos neuroplsticos

Neuroplasticidad no neuronal
Eventos neuroplsticos a nivel de neuroglias y modificaciones vasculares.

Tipos de fenmenos neuroplsticos: plasticidad neuronal

Funcional (sinptica)
-Transitoria (mseg) cambios en la eficacia sinptica. -Duradera (LTP y LTD) dependiente de la actividad sinptica. Participara en procesos de memoria, maduracin sinptica, remodelacin sinptica (recuperacin funciones post lesiones o degeneraciones neuronales).

Plasticidad neuronal: potenciacin a largo plazo y despotenciacin a largo plazo

Estmulos de baja frecuencia (1 a 5 Hz) LTD Estmulos de alta frecuencia (25 Hz) LTP

LTP y LTD receptores membrana ionotrpicos glutamato (NMDA interaccin con AMPA) + Ca+2 postsinptico.

Plasticidad neuronal: potenciacin a largo plazo y despotenciacin a largo plazo

LTP aumento Ca+2 intracitoplasmtico activacin protenas kinasas fosforilacin canales inicos pre y postsinpticos (por ejemplo, AMPA) modificacin actividad. Si LTP es ms duradera fosforilacin CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding Protein) expresin gentica (500-1000 genes relacionados con plasticidad) nuevos receptores membrana memoria largo plazo. LTP con duracin mayor a 8 horas cambios morfolgicos mayor nmero de espinas dendrticas sinaptognesis.

Plasticidad neuronal

Morfolgica
-Regeneracin axonal -Colateralizacin axonal

-Neurognesis
-Sinaptognesis reactiva (brote y extensin de nuevas ramas axnicas)

Factores epigenticos moduladores de la neuroplasticidad

Factores neurotrficos modulados por estrs, actividad fsica, y agentes qumicos externos. Soporte metablico cido ortico (precursor de nucletidos), ganglisidos (glucoesfingolpidos), y estrgenos. Los glucocorticoides (estrs) efecto antagnico. Factores ambientales el uso determina el nmero, morfologa, y tipo de sinapsis, aun con perodos relativamente breves de activacin.

Deprivacin de estmulos y baja actividad bajo desarrollo sinptico.

Entrenamiento cognitivo potenciacin sinptica. Actividad fsica estimulacin propioceptiva modulacin neuroplstica en reas motoras y somatosensoriales.

Neuroplasticidad durante el neurodesarrollo, la adultez y la vejez

Los procesos neurobiolgicos subyacentes a los fenmenos neuroplsticos tanto en etapas del neurodesarrollo en general como en la adultez son similares. Durante la embriognesis y en otras etapas del neurodesarrollo se observa una mayor variedad de sucesos que permitirn el aumento en el nmero neto de sinapsis, con la formacin de una circuitera nerviosa gruesa inicial del SNC. Posteriormente, y durante toda la adultez, dicha circuitera sufrir un refinamiento conectivo en base a los estmulos ambientales generales y socio-familiares, con una diferencia respecto de la etapa sinaptognica propiamente tal en cuanto a que predomina ms bien un proceso de sustitucin sinptica y no un aumento neto de su nmero. Durante la etapa de envejecimiento cerebral normal las caractersticas neuroplsticas del cerebro persisten pero sufren una limitacin funcional importante. Si bien es cierto que el envejecimiento involucra una menor capacidad neuroplstica, sta compromete fundamentalmente las reas corticales sensoriales primarias, preservndose en algn grado las reas corticales de asociacin.

Neuroplasticidad durante el neurodesarrollo, la adultez y la vejez

Etapas tempranas del neurodesarrollo Predomina la influencia de factores moleculares, pero durante etapas posteriores una vez desarrollados los sistemas sensoriales- se suma la importante influencia de factores externos ambientales que potenciarn o disminuirn la conectividad de las estructuras neurales ya preformadas. Las conexiones neuronales se desarrollan y completan en varias etapas, permitiendo, finalmente, que estos organismos puedan interactuar adaptativamente con su entorno. Las etapas que se han descrito durante el neurodesarrollo son: induccin, proliferacin y diferenciacin celular, migracin celular, prolongacin axonal y formacin de sinapsis.

Etapa de proliferacin y diferenciacin celular

Durante la embriognesis se produce una proliferacin celular seguida de procesos de diferenciacin a partir de la capa de clulas ectodrmicas del embrin para formar la llamada placa neural. Las clulas de la placa neural, ubicada en la zona dorsal del embrin, forman un epitelio columnar que comienza a proliferar y plegarse dando lugar al tubo neural. El tubo neural, a su vez, sufre una serie de plegamientos a travs de un proceso llamado neurulacin. Durante este perodo la parte ms anterior o rostral del tubo neural dar origen al cerebro, mientras que la ms posterior o caudal originar a la mdula espinal. Los procesos de diferenciacin celular permitirn la formacin de neuronas y glas. Dichos procesos dependen fundamentalmente de la secrecin de diversos factores de crecimiento. Durante el desarrollo del sistema nervioso puede observarse un perodo de sobreproduccin celular seguido de procesos de muerte celular programada (apoptosis), que se caracteriza por una degeneracin neuronal sin procesos inflamatorios ni gliales (cicatriciales).

Migracin neuronal

Ocurre durante el segundo trimestre de la gestacin humana. Migracin tanto radial como tangencial, que permitir la formacin de las estructuras cerebrales.

En estas estructuras se ubicarn definitivamente las clulas para posteriormente adquirir sus funciones conectivas definitivas.
El inicio de la migracin celular ocurre en la zona adyacente a los futuros ventrculos, la llamada zona ventricular. Las clulas siguen un patrn ordenado de migracin. Las primeras clulas en migrar se ubicarn en las capas ms profundas de la corteza cerebral, en cambio, las ltimas se ubicarn en las capas superficiales de la corteza. La precisin necesaria para este proceso viene salvaguardada por clulas gliales radiales que marcan el sendero a seguir por las neuronas migratorias.

Migracin neuronal

Etapa de prolongacin axonal

Una vez ubicadas las neuronas en su lugar definitivo, se inicia la etapa de prolongacin axonal hacia las clulas blanco que corresponda. Este proceso es clave para la eficacia conectiva de los diversos circuitos neuronales del sistema nervioso maduro. Muchas neuronas extienden sus axones a travs de grandes distancias (hasta varios centmetros), sorteando millones de blancos sinpticos inapropiados antes de llegar al rea correcta y reconocer a su blanco apropiado. Los mecanismos subyacentes involucran el reconocimiento de diversas claves moleculares en el entorno celular, las que se hacen efectivas mediante receptores especficos ubicados en los axones. La zona del axn comprometida con el crecimiento dirigido a la clula blanco se llama cono de crecimiento axonal. Esta estructura tiene caractersticas particulares que le permiten actuar como un sensor-motor, reconociendo y movilizndose al lugar que le corresponde. Se producen movimientos de ensayo y error en busca del blanco final. Dentro de las claves moleculares que guan al cono de crecimiento axonal tenemos: lamininas, cadherinas, netrinas, superfamilias de inmunoglobulinas, efrinas, semaforinas, reelinas, etc.

Semaforinas y prolongacin axonal

Etapa de formacin y regeneracin de sinapsis

Una vez que los axones alcanzan sus clulas blanco, comienzan a generar sinapsis. Estas sinapsis completan el cableado base del sistema nervioso, que posteriormente dar inicio a circuitos de procesamiento de informacin que paulatinamente se irn refinando a lo largo de la vida del individuo.
La formacin de sinapsis involucra tres eventos claves: 1) La formacin de conexiones selectivas entre el axn y su blanco. 2) La diferenciacin del cono de crecimiento para formar el terminal nervioso. 3) La elaboracin de un aparataje postsinptico en la clula blanco. Cada uno de estos eventos depender de las interacciones celulares que se vayan formando. Una serie de seales intercelulares son responsables del reconocimiento axonal preciso de la clula postsinptica adecuada, y de la diferenciacin coordinada de los elementos pre y postsinpticos de la sinapsis. Hay una gran especificidad en el reconocimiento sinptico, que estara guiada por la interaccin entre neurotransmisores, receptores, y molculas proteicas relacionadas a los distintos receptores (gefrinas, en relacin a receptores para glicina; agrinas, en relacin a receptores para acetilcolina en la unin neuromuscular; dominios PDZ, en relacin a receptores NMDA).

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinpticas en relacin a la experiencia sensorial

Predomina la interaccin neural generada ante los estmulos del ambiente, a travs de una interaccin dinmica e incesante entre el cerebro y su entorno. Los procesos de afinamiento de las conexiones sinpticas en busca de aquellos ms adaptativos permitirn que los diversos organismos puedan aprender nuevas maneras de relacin con su entorno. En este proceso participa la activacin de los receptores de glutamato de tipo NMDA conjuntamente con otras molculas neurotrficas. Se producira un reforzamiento conectivo dependiente de la actividad neuronal, con la consiguiente selectividad de determinadas sinapsis. Como esta selectividad depende de la experiencia sensorial y social de un organismo, se ira paulatinamente modelando su individualidad.

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinpticas en relacin a la experiencia sensorial

En los seres humanos, alrededor de los 5-7 aos de edad se observa un peak en la proliferacin neuronal, seguido de un proceso de poda sinptica con el fin de que queden funcionalmente activas aquellas sinapsis ms adaptativas, es decir, las ms adecuadas establecidas con el entorno. Esto conlleva un modelamiento final con caractersticas individuales irrepetibles propias para cada sujeto. Sobre este cableado se producirn sucesivas afinaciones que permitirn nuevos ajustes del individuo con su ambiente. Dichas afinaciones conectivas son la base celular de los procesos de aprendizaje en general.

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinpticas en relacin a la experiencia sensorial

Diversos estudios sealan que el proceso de prdida sinptica selectiva se produce en forma parcelada en la corteza cerebral. Se ha observado que en la corteza visual la densidad sinptica disminuye gradualmente hasta alcanzar los niveles propios de la adultez entre los 2 a 4 aos de edad. Sin embargo, la corteza prefrontal es la zona cortical que ms tiempo tarda en el proceso de reduccin de la densidad sinptica, alcanzando los ndices propios de la edad adulta entre los 10 y 20 aos de edad.

Cerebro maduro y sano

Procesamiento de la informacin cortical y conductas humanas voluntarias

Actos voluntarios Motricidad msculo-esqueltica Movimientos oculares Habla

o n

Neocorteza cerebral humana

Neocorteza humana (isocorteza). 2-3 mm espesor y 2400 cm2.

Laminacin neocortical: seis capas.

Columnas corticales Mdulos neuronales de 300 m ancho cientos de neuronas interconectadas dentro columna (interconexiones horizontales cortas). Interconexiones horizontales intermedias entre columnas de misma rea y reas adyacentes. Interconexiones horizontales largas reas distantes, ipsi y contralaterales. Conexiones horizontales plasticidad dependiente experiencia.

Laminacin y columnas corticales

Principios del procesamiento de la informacin sensorial

Procesamiento en serie de relevos a travs de varias vas paralelas (PDP) desde receptores hasta reas de asociacin multimodal. La informacin sensorial de las diferentes modalidades convergen en reas de integracin que conforman un evento polisensorial. Las reas de asociacin posteriores presentan abundantes interconexiones con reas frontales.

Procesamiento informacin sensorio-motora

Estmulos sensoriales (previo relevo en N. talmicos) corteza sensorial primaria corteza de asociacin unimodal corteza de asociacin multimodal. Corteza de asociacin multimodal perceptos unificados y su representacin en la memoria. Areas posteriores de asociacin multimodal reas de asociacin lmbica reas anteriores de asociacin (prefrontal: planificacin de la accin ) corteza de asociacin motora (suplementaria y premotora) corteza motora primaria (acto motor esqueltico y/o habla). Ciclos accin-percepcin estmulos novedosos sistema vigilancia o atencional: memoria de trabajo (CPDL) consciencia (?).

Procesamiento informacin sensorio-motora

Corteza prefrontal

Delante de reas motoras. 25-30% del crtex total. Aferencias principalmente desde el ncleo mediodorsal tlamo. Mltiples conexiones intrnsecas y extrnsecas. Se describen tres regiones prefrontales: 1) Dorsolateral: razonamiento y formacin de conceptos. Planificacin y generacin de acciones voluntarias. Memoria de trabajo codificacin informacin de memoria a largo plazo (conexiones con zona temporomedial).

2) Medial (cingulado anterior): motivacin y curiosidad.

3) Orbitofrontal: integracin procesos emotivos, seleccin de objetivos, y decisiones sociales (emociones morales).

Regiones de la corteza prefrontal y reas de Brodmann

Conexiones intrnsecas y extrnsecas de la corteza prefrontal

Conexiones intrnsecas y extrnsecas de la corteza prefrontal

Emociones

Estados coordinadores de homeostasis en ambiente dinmico y complejo. Estados reguladores de interacciones interindividuales.

Tipos de emociones
Bsicas: principalmente regulan intereses individuales. Ej.: miedo, felicidad, ira, tristeza, disgusto. Sociales o morales: evolutivamente posteriores. Dependientes de interacciones interindividuales complejas (sociales) reguladoras de intereses grupales. Permiten autorrepresentacin individuo en contexto social. Ej.: culpa, celos, orgullo, admiracin, amor.

Expresiones emocionales

Emociones y estructuras SNC

Corteza asociativa sensorial y somatovisceral (nsula), principalmente hemisferio derecho representacin estmulos.
Corteza cingulada anterior y posterior Corteza rbitofrontal Amgdala Estriado ventral (ncleo accumbens)

Integracin perceptivo-cognitivo-emocional

Neuroanatoma de las emociones

Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones

Amgdala

Activacin ( derecha) situacin amenazante: miedo. Estmulos generales o especficos (faciales: aspectos dinmicos rostro, no familiaridad rostro, diferencias raciales). Hiperactivacin ansiedad patolgica, desconfianza, amenaza (paranoide?). Hipofuncin (lesiones): autismo (bilateral), EQZ. Hipoactivacin progresiva con envejecimiento.

Corteza somatosensorial
Lateralizacin (hemisferio no dominante). Activacin ante reconocimiento emociones. Neuronas espejo activacin ante estmulos visuales emocionales.

Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones

Corteza insular
Percepcin visceral. Activacin ante visualizacin disgusto facial.

Corteza rbitofrontal

Integracin cognitivo-emocional hiptesis marcador somtico (A. Damasio) relacin estado emocional con estado corporal (propioceptivo y visceral). Efecto modulador sobre amgdala y reas sensoriales regulacin top down afinamiento sinptico. Identificacin y explicitacin emociones.

Lesiones rbitofrontales no dominantes adultez alteracin reconocimiento emociones faciales y prosodia alteraciones en evaluacin riesgo emocional (razonamiento y decisiones sociales), pero mantencin razonamiento abstracto.
Lesiones en infancia temprana alteracin abstraccin + alteracin evaluacin moral.

Principales estmulos sociales

Visuales 1) Postura corporal 2) Movimientos corporales 3) Rostro: -Giro fusiforme (FG) aspectos estticos rostro identificacin. -Surco y giro temporal superior (STS) movimientos biolgicos (animacin) y aspectos dinmicos rostros (ojos y boca) emociones.

Ambos sistemas interconectados y modulados prefrontalmente (atencin).

Principales estmulos sociales

Auditivos
Prosodia reconocimiento seales sociales emocionales (menor eficacia que seales sociales visuales): 1) Corteza auditiva primaria. 2) Corteza rbitofrontal. 3) Amgdala (compromiso menor que en estmulos visuales).

Rutas neurales para el reconocimiento de estmulos amenazantes

Ruta subcortical Ncleo pulvinar tlamo y colculos superiores amgdala evaluacin rpida situaciones peligro (inconsciente).

Ruta cortical Neocorteza visual y corteza prefrontal atencin y consciencia. Modulacin frontal (adultez adolescencia). Explicitacin emociones inhibicin frontal amgdala.

Neuroanatoma de las emociones

Estructuras lmbicas

Estructuras lmbicas

Conexiones amgdala: integracin de las emociones

Eferencias de la amgdala en relacin al miedo

Neurociencias y conocimiento interpersonal

El conocimiento interpersonal requiere de la representacin acerca de subjetividad del otro.

Teora de la mente
Atribuciones o creeencias acerca estado mental de otros (intenciones). Habilidad propiamente humana adquirida alrededor de los 4-5 aos edad (disminuda en EQZ y autismo). Corteza frontomedial, giro temporal superior, corteza parietal inferior, y amgdala distincin del yo en relacin al otro.

Regiones y reas cerebrales

Conducta social humana y terapias psicosociales

Conducta Social : compleja interaccin comunicacional verbal y no verbal entre los individuos, de alta complejidad conceptual y emocional, donde lo aprendido y compartido se organiza, configurando las caractersticas culturales de cada grupo. Considerar al ser humano dentro de su medio ambiente natural, donde su conducta se desarrolla dinmicamente en la interaccin permanente con la totalidad de su entorno (particularmente con otros seres humanos). Es determinante en el desarrollo de sus capacidades y habilidades cognitivoemocionales que van definiendo su conducta social.

Conducta social humana y terapias psicosociales

El desarrollo de un amplio repertorio conductual es variable en un mismo individuo entre una situacin y otra. Ocasionalmente la conducta de una persona en dos situaciones diferentes no es fcilmente predecible: baja correlacin comportamiento v/s contexto ambiental. Sin embargo, en condiciones normales todos presentamos conductas ms o menos comunes y permanentes (estabilidad en las interacciones sociales). Todo trastorno neuroconductual involucra un deterioro de las habilidades sociales.

La Rehabilitacin psicosocial (aprendizaje social) se fundamenta neurobiolgicamente en las propiedades neuroplsticas de los sistemas neuronales involucrados en las funciones corticales relacionadas con procesamientos cognitivo-emocionales.

Conclusiones

Toda conducta humana tiene un sustrato neural. No hay aprendizaje de ningn tipo sin un correlato neuroplstico funcional o morfolgico. Las funciones cerebrales de mayor complejidad cognitiva involucran procesamientos de informacin neural en la corteza prefrontal. Las emociones son componentes fundamentales e indisolubles de todo acto humano, y seran la base, junto con el lenguaje, de las interacciones psicosociales humanas. Segn los datos cientficos disponibles a la fecha, es posible comenzar a sentar las bases neurocientficas de los procesos psicoteraputicos y de rehabilitacin psicosocial.

Conclusiones

El arsenal disponible de estrategias de evaluacin mediante pruebas neuropsicolgicas y tcnicas de imagenologa cerebral (sobretodo funcionales) permiten establecer con mayor objetividad los resultados obtenidos en los procesos de rehabilitacin psicosocial aplicados a personas que sufren algn trastorno que cognitiva y socialmente sea discapacitante. Es fundamental la realizacin de estudios bien diseados, con ensayos clnicos controlados, aleatorios, en relacin a la aplicacin de estrategias de rehabilitacin psicosocial, con la finalidad de obtener mayor evidencia clnica al respecto. La mayor objetivacin de los eventuales progresos resultantes de la aplicacin de alguna estrategia teraputica psicosocialmente rehabilitadora permitir optimizar la gestin de los recursos disponibles en las intervenciones teraputicas que se realizan en el campo de la salud mental.

FIN