Sistema de Complemento

SISTEMA DE COMPLEMENTO
En el siglo XIX Butchner y Pfeiffer reportan que el suero de animales infectados con Vibrio cholerae tenia la actividad de lisar al microorganismo infectante, pero no el suero de animales sanos. Jules Bordet quien descubre (1895) descubri que la propiedad litica del suero dependa de 2 factores un anticuerpo llamado alexina, y el otro factor denominado complemento
BARRON PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003
El sistema del complemento es parte de la inmunidad innata y constituye uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos.
El sistema de complemento participa en eventos fisiolgicos esenciales incluyendo la opsonizacion, adherencia celular, quimiotaxis, citolisis, agregacin plaquetaria
CHRISTIANSEN. HEMATOLGY PROBLEMS OF NEONATES. 2000
Constituye un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa, ofrece proteccin contra la infeccin por bacterias pigenas y favorece la eliminacin de complejos inmunes y de productos de la inflamacin.
Est compuesto de ms de 30 protenas en el plasma y en la superficie de las clulas, dentro de las cuales hay proteasas, inhibidores, inactivadores y receptores. La concentracin de las protenas del complemento en el plasma constituye aproximadamente el 15% de la fraccin de globulina.
Las molculas que integran el sistema del complemento son glicoprotenas con diferentes propiedades fisicoqumicas. Algunas se designan como componentes y se abrevian con la letra C y un nmero: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9. En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayscula: factor B, factor D, factor H, factor P
Actualmente se reconocen tres vas de activacin del complemento; stas son la va clsica, dependiente de complejos antgeno-anticuerpo; la va alterna, iniciada por sustancias localizadas en la superficie de microorganismos y la va de la lectina que se une a la manosa (LUM), conocida tambin como la va clsica independiente de anticuerpos.
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

En la activacin del complemento, el punto central es la formacin de una C3-convertasa, capaz de convertir catalticamente el componente C3 en C3b y C3a.
WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004
VIA CLASICA
sta comienza cuando el anticuerpo se une a la superficie celular y termina con la lisis de la clula. Las protenas de esta va son designadas de C1 a C9. no existe un orden secuencial entre stas en la reaccin, ya que C1 es seguido por C4, C2, C3 y C5
VIA CLASICA
Complejos antgenoanticuerpo. La activacin del complemento por la va clsica requiere de la presencia de complejos antgenoanticuerpo.
VIA CLASICA
C1, el componente de reconocimiento. La activacin del complemento se inicia cuando dos o ms fragmentos Fc de los anticuerpos en los complejos inmunes reaccionan con el componente C1; la interaccin ocurre a travs del sub componente C1q, requiriendo para ello al menos una molcula de IgM o dos molculas de IgG situadas en estrecha proximidad.
VIA CLASICA
El complejo de ataque a la membrana. El dao celular es causado por el Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), el cual est formado por los componentes C5b, C6, C7, C8 y un polmero de C9. El MAC causa la destruccin ltica de las clulas al favorecer la desorganizacin de los lpidos de la membrana y al producir en ella poros o agujeros a travs de los cuales ocurre la salida y entrada de agua, iones macromolculas.
VIA ALTERNA
Ocurre en la ausencia de anticuerpos especificos, ciertas superficies biologicas tienen la capacidad de activar la via alterna del complemento por union a C3b. cuando alguna molcula de C3b* se encuentra con la superficie de un microorganismo, se une covalentemente a ella, inicindose un circuito de amplificacin que va a conducir a que muchas molculas de C3b se anclen. Varios factores pueden desencadenar la via alterna Endotoxinas, bacterias gram positivo y negativo, celulas tumorales, hongos, virus, hemodialisis, ECMO
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VIA DE LA LECITINA QUE SE UNE A LA MANOSA

La lectina que se une a la manosa (LUM, MBL) se parece estructuralmente y funcionalmente al subcomponente C1q y es un miembro de la familia de las lectinas calcio- dependientes, las colectinas. La LUM que es una molcula de reconocimiento del sistema inmune innato, se une a grupos terminales de manosa de una variedad de bacterias.
VIA DE LA LECITINA QUE SE UNE A LA MANOSA
Adems de su alta afinidad a la manosa, la lectina MBL tambin se une a molculas con residuos de Nacetilglucosamina, Nacetilmanosamina, maltosa y glucosa, presente en la superficie de varios microorganismos y exhibe actividad microbicida a travs del efecto ltico de los ltimos componentes del complemento o al promover su fagocitosis.
SINTESIS DE COMPLEMENTO
Hgado: C3, C6, C9, C1 INH Bazo: C6 y C8 Clulas del epitelio intestinal C1 Macrfagos producen la mayora de los componentes del complemento (C1C5, B, D, P, H e I) Fibroblastos: C3-C9.
Las consecuencias de la activacin y fijacin del complemento incluyen: Lisis del microorganismo Opsonizacin, de la fagocitosis y destruccin Incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria Eliminacin de los inmunocomplejos
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Incremento de la permeabilidad vascular. En condiciones fisiolgicas, la actividad de C1 est regulada por el inhibidor C1 INH, que tambin controla la actividad del factor de Hageman (Factor XII). ste es un importante activador del sistema de las cininas; su activacin ocasiona incremento en la permeabilidad vascular, sobre todo a nivel de capilares.

Quimiotaxis. El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotctica sobre neutrfilos, basfilos, eosinfilos y monocitos. El C5a interacciona con receptores especficos (C5aR) presentes en la membrana de los leucocitos y estimula su movimiento.

Opsonizacin y fagocitosis. El fragmento C3b tiene la capacidad de fijarse de manera covalente a grupos libres que estn presentes en la superficie de diversas clulas y microorganismos. Las clulas y grmenes opsonizados con C3b son rpidamente eliminadas por fagocitosis debido a la interaccin de molculas C3b y C3bi con los receptores CR1 y CR3 de la membrana de las clulas fagocticas.

Lisis activa. El complejo C5b67 tiene la propiedad de interaccionar con la membrana de diversas clulas facilitando la insercin de C8 y C9. El complejo de ataque a la membrana, MAC causa la destruccin ltica de las clulas
DEFICIENCIAS DE COMPLEMENTO
La mayora de las deficiencias de complemento se heredan de forma autosomica dominante. Presente en el 0.03% de la poblacin en general La incidencia aumenta en patologas especificas En pacientes con LES la deficiencia de C2 es del 1% (Vs 0.009%) En pacientes con infecciones recurrentes por neisserias la deficiencia de complemento esta presente en el 20%.
MANIFESTACIONES CLINICAS EN EL NEONATO

MANIFESTACION CLINICA DEFICIENCIA
Bloqueo cardiaco, fotosensibilidad
Materna de C1q, o C4 con LES
Hematuria, hipocomplementemia glomerulonefritis

Dermatitis extensa, diarrea Infecciones pigenas recurrentes, exantema maculopapular, sintomas respiratorios, leucocitosis, eosinofilia
Forma anormal de C3
Deficiencia de C5 (enf de Leiner) Deficiencia de CR1
Onfalitis, retardo en la cada del Deficiencia de CR3 (adhesin de cordn, infecciones pigenas, leucocitos) linfopenia, hipoplasia de tejido linfoide
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DEFICIENCIA DEL COMPLENETO

Los pacientes con deficiencia del complemento a menudo presentan infecciones pigenas, particularmente por bacterias encapsuladas como S. pneumoniae y H. influenzae. Aquellos con deficiencias de los componentes de la va clsica se asocian con enfermedades autoinmunes especialmente LES

Los pacientes con deficiencia de C3 , resulta en infecciones piogenas en periodo neonatal igualmente pueden cursar con glomerulonefritis. Deficiencia en la lecitina que se une a la manosa (LUM) presentan sepsis, infecciones piogenas en neonatos

El sndrome de falta de adhesin de leucocitos, es resultado de la falta del complemento receptor 3 (CR3), una integrina que une los productos de degradacin de C3b. Se sospecha al nacimiento con el retardo en la cada del cordn umbilical
DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR C1

El hallazgo clnico principal del angioedema hereditario es el angioedema recurrente, el cual puede causar enfermedad grave si afecta a la submucosa intestinal o muerte por asfixia si provoca obstruccin de las vas areas superiores. El alelo simple normal del gen que codifica para C1 no puede asegurar la produccin de cantidades fisiolgicamente apropiadas de inhibidor de C1.
ESTUDIO DIAGNOSTICO
Los estudios de laboratorio incluyen pruebas para la funcionalidad de la via clasica (CH50) y la via alterna (AH50). CH50 se basa en la actividad hemolitica utilizando antigenos presentes en globulos rojos de cordero AH50 mide igualmente la actividad hemolitica utilizando un bloqueador de la via clasica
INTERPRETACION
CH50= 0 o muy bajo. AH50=0 o muy bajo AH50 y CH50=0 o muy bajo
CH50: via clasica AH50: via alterna
C1q, C1r, C1s, C2o C4 Factor B o D

C3, C5, C6, C7, C8 o C9
TRATAMIENTO
El tratamiento esta bsicamente enfocado a los problemas infecciosos y de autoinmunidad Es posible el reemplazo de los componentes del complemento, pero hasta el momento aun no esta disponible por consideraciones economicas. Se ha intentado la transfusion sanguinea para reemplazo de los componentes sin buenos resultados

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VIA DE LA LECITINA QUE SE UNE A LA MANOSA

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FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

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MANIFESTACIONES CLINICAS EN EL NEONATO

Bloqueo cardiaco, fotosensibilidad

Materna de C1q, o C4 con LES

Hematuria, hipocomplementemia glomerulonefritis

DEFICIENCIA DEL COMPLENETO

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DEFICIENCIA DEL COMPLENETO

DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR C1

C1q, C1r, C1s, C2o C4 Factor B o D

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