Vous êtes sur la page 1sur 22

EVOLUTION DES DIFFERENTES HEMOGLOBINES HUMAINES

Dr NGO SACK Franoise

OBJECTIFS
- Connatre les diffrentes hmoglobines humaines - Connatre leur volution

Plan
-

Introduction
Hmoglobines ftales et embryonnaires Les diffrentes hmoglobines humaines Hmoglobines de l'adulte Hmoglobines anormales

INTRODUCTION
L'hmoglobine est une protine multimrique constitue de quatre monomres de globines et de quatre molcules d'hme, et dont la principale fonction est le transport de l'oxygne. L'hmoglobine est retrouve essentiellement l'intrieur des globules rouges du sang des mammifres et dans celui d'autres animaux. C'est un intermdiaire indispensable de la respiration chez les animaux sang chaud. Le nom d'hmoglobine provient de la concatnation d'hme et globine qui est le terme gnrique pour les protines globulaires. On la symbolise par "Hb". Une molcule d'hme est constitue d'un ion fer complex par une porphyrine.

INTRODUCTION
Chez les vertbrs, l'exception de la lamproie (poisson cyclostome), l'hmoglobine est un htro-ttramre constitu de deux types de sousunits de structure voisine : l'un appartient la famille et l'autre la Famille . Chez l'homme: Le type correspond des chanes polypeptidiques longues de 141 rsidus, prsentant une arginine en position C terminale, dont la synthse est sous le contrle de gnes localiss sur le chromosome 16. Le type (auquel se rattachent les chanes , et ) comporte 146 rsidus. Il se termine par une histidine et dpend de gnes situs sur le chromosome 11. Diffrentes hmoglobines se succdent en se chevauchant au cours de la vie : il en existe toujours plusieurs simultanment . Elles se distinguent par la nature des sous-units qui les constituent .

INTRODUCTION
La comparaison entre les chanes et rvle la fois la conservation des motifs structuraux essentiels et l'existence de trs nombreuses diffrences. Entre chanes et non , l'homologie n'apparat que si l'on tient compte des dltions et des insertions de rsidus survenues au cours de l'volution. Par contre, la duplication, plus rcente, entre chanes et , n'entrane l'inverse que la substitution de dix rsidus. La duplication du gne , quant elle, conduit deux protines ne diffrant que par un seul rsidu, alanine ou glycocolle en position 136. Les gnes codant pour les chanes sont galement dupliqus, mais leurs produits polypeptidiques sont identiques.

INTRODUCTION

diverses sous-units au cours de l'volution ontognique. Chez l'homme, il existe deux commutations (switch) lors des passages pour la premire de la vie embryonnaire la vie foetale, et pour la seconde de la vie foetale la vie adulte.

Hmoglobines embryonnaires et foetales


Durant la vie embryonnaire, deux types de sous-units de la famille sont prsentes : la chane appararat la premire, puis la chane . Il existe galement deux chanes de type : la chane , spcifique de cette priode initiale de la vie, et les chanes (ou foetales). Ces diverses sous units constituent les trois hmoglobines de l'embryon, l'hmoglobine Gower 1, l'hmoglobine Gower 2 et l'hmoglobine Portland. L'hmoglobine F, dtectable partir de la 5me semaine, est le constituant hmoglobinique principal de cette priode de la vie. L'hmoglobine F est synthtise ds les premiers stades de la gestation ; elle atteint entre la 8me et la 10me semaine un taux de 90 % qui reste ensuite peu prs constant jusqu' la naissance.

Hmoglobines embryonnaires et foetales


La sous-unit foetale est en fait constitue par un mlange en proportions variables de deux espces molculaires trs voisines, produits de deux gnes distincts, les chanes A et G qui ne diffrent que par la nature du rsidu en position 136, alanine dans le premier cas, glycocolle dans le second. Peu avant la naissance, entre la 32me et la 36me semaine de gestation, les chanes sont progressivement remplaces par les chanes polypeptidiques de globine adulte.

Hmoglobines embryonnaires et foetales

A la naissance, le rapport de synthse / est voisin de l'unit, mais le profil lectrophortique observ est variable. Simultanment la commutation de vers , il existe une modification de la proportion relative des chanes G et A : le rapport G /A , voisin de 3/1 lors de la vie foetale, volue progressivement vers une valeur de 2/3, tmoignant de l'inactivation asynchrone des deux gnes . Cette volution du profil hmoglobinique est contemporaine d'autres phnomnes : (1) modification du sige de l'rythropose, sac vitellin chez l'embryon, foie puis moelle chez le foetus, exclusivement moelle chez l'adulte; (2) diminution progressive de la taille de l'rythrocyte, de 120 3 chez le foetus 80 3 chez l'adulte ; (3) modification des "motifs glucidiques" des antignes membranaires, l'enzyme branchante n'tant exprime que dans les cellules adultes ; enfin (4) modification du profil isozymique.

profil densitomtrique

Activit normale des gnes alpha, bta,delta, gamma donnant 3 types de Hb: Hb A, Hb A2 et Hb F (alpha2 gamma2) Remarque: durant la vie foetale prdomine l'Hb F alors que l'Hb A n'est que peu synthtise. Quelques semaines avant la naissance survient un phnomne crucial qui est la commutation des gnes adultes et foetaux aboutissant au quasi remplacement de l'Hb foetale par l'Hb adulte vers l'ge de 4 6 mois.

Les diffrentes hmoglobines humaines

Embryonnaires 2 2 2 2) 2) Hb Gower 1 ( 2 2) Hb Gower 2 (2 2)

Foetales Hb F ( 2 2) -

Adultes Hb A ( 2 2 ) Hb A2 (2 2) -

Hb Portland (2 2)

Hmoglobines de l'adulte
Le profil lectrophortique de l'hmoglobine caractristique de l'adulte s'observe partir de l'ge de six mois mais peut, de faon non exceptionnelle, tre retard. L'hmoglobine A, reprsente alors plus de 95 % de la totalit des hmoglobines. Il existe en outre un constituant mineur, l'hmoglobine A2, dont la synthse dbute dans la priode nonatale et qui est exprime un taux d'environ 2,5 %. Chez l'adulte normal, l'hmoglobine F ne subsiste plus qu' l'tat de traces infrieures 1 % et reste limite une population cellulaire restreinte, les "cellules F". Ces dernires, dont le nombre semble gntiquement dtermin, reprsentent 1 7 % de l'ensemble des rythrocytes, et correspondraient des hmaties dont la diffrenciation est diffrente de celle des cellules ne synthtisant que de l'hmoglobine A.

Hmoglobines anormales

L'hmoglobine S L'hmoglobine S est l'hmoglobine anormale la plus frquente la Martinique, c'est aussi la plus grave des hmoglobinopathies. Elle est due une mutation ponctuelle par substitution d'un nuclotide au niveau du sixime codon du gne responsable de la synthse de la globine b : le codon CTC devient alors CAC. Cette mutation provoque l'apparition d'un acide amin valine au lieu d'un acide glutamique. Cette modification entrane quand elle est dxoygne : Diminution de la solubilit (deux fois moins que l'hmoglobine normale) de l'hmoglobine mute et Polymrisation des hmoglobines. Les globules rouges ou hmaties se dforment alors moins facilement et prennent la forme d'une faux. Dshydratation de certaines hmaties qui deviennent drpanocytes irrversibles. Ces globules rouges gardent leur forme en faux lie la persistance de polymres mme aprs oxygnation au niveau des alvoles pulmonaires.

Hmoglobines anormales

Augmentation de l'expression de molcules d'adhrence la surface des jeunes globules rouges (rticulocytes) favorisant la fixation de ceux-ci l'endothlium des vaisseaux sanguins. La circulation de ces hmaties dformes et rigides, est moins aise dans les capillaires, elles adhrent mieux l'endothlium du vaisseau. Cela provoque des obstructions capillaires, on parle de vaso-occlusions ou vaso-obstructions. Ces vaso-obstructions peuvent concerner de nombreux organes. Elles participent l'apparition de complications pulmonaires, rnales, oculaires, osseuses, dermatologiques . Elles sont la cause des pisodes douloureux associs la maladie. Les globules rouges sont galement plus fragiles et se dtruisent plus rapidement. La maladie se caractrise d'ailleurs par une anmie chronique svre, par hmolyse (destruction). Les personnes atteintes de drpanocytose ne possdent que l'hmoglobine anormale. Elles sont homozygotes pour l'allle mut bs//bs. Elles ont hrit de chacun de leur parent un allle mut.

Hmoglobines anormales

Dans chacune des cellules des porteurs sains, il existe une paire de gnes responsables de la synthse de l'hmoglobine ; l'un ayant l'allle normale "A" et l'autre, l'allle mut "S". Les gamtes, ovules et spermatozodes, ne comportent qu'un exemplaire de chaque gne. A la fcondation, la rencontre au hasard des gamtes donnent 1/4 de risque d'avoir un enfant atteint. Les htrozygotes AS transmetteurs sains, ne prsentent pas les signes de la maladie. Ils fabriquent environ 60% d'hmoglobine normale et 40% d'hmoglobine anormale.

Hmoglobines anormales
La population est affecte par d'autres anomalies hrditaires de l'hmoglobine. Il s'agit galement de formes lies des mutations touchant la globine b. La globine b remplace progressivement la globine g la fin de la vie ftale et aprs la naissance dans l'hmoglobine. La prsence d'hmoglobine ftale (F) retarde l'apparition des premiers signes. L'hmoglobine F a, en effet, une action inhibitrice sur la polymrisation de l'hmoglobine S. La persistance d'hmoglobine F chez l'adulte limite les effets de la polymrisation. L'hmoglobine C La mutation au niveau du gne de la globine beta de CTC en TTC (brin transcrit), codon 6 provoque la synthse d'une globine C. Ici, l'acide glutamique est remplac par la lysine. Les homozygotes pour l'allle C prsentent une anmie hmolytique modre, les hmaties sont plus petites. L'association d'un allle S et d'un allle C est l'origine d'une drpanocytose SC, moins svre que la forme SS. Ces personnes ont alors une hmoglobine forme de 2 globines a et 2 globines mutes (bs ou bc).

Hmoglobines anormales
Les hmoglobines plus rarement reprsentes L'hmoglobine E est lie une mutation par substitution en position 26 du gne beta, un acide amin glutamate est remplac par un rsidu lysine. Cette hmoglobine, plus frquente dans les rgions est-asiatiques est rare la Martinique et est responsable d'un phnotype thalassmique. Comme pour l'hmoglobine C, ces formes ne prsentent de pathologies plus graves que si elles sont associes une globine bs.

Hmoglobines anormales
profil densitomtrique

Activit normale des gnes alpha, bta, delta donnant 2 types de Hb (alpha2 bta2) et Hb A2 (alpha2 delta2) Remarque: le gne bta est 40 fois plus actif que le gne delta ce qui se traduit par un taux de Hb A trs suprieur celui de Hb A2.

Hmoglobines anormales
profil densitomtrique (Drpanocytose Htrozygote)

Taux de Hb A suprieur au taux de Hb S car l'activit du gne bta S est infrieur l'activit du gne bta.

Hmoglobines anormales
profil densitomtrique (Drpanocytose Homozygote)

Pas de Hb A et le taux de Hb A2 est lgrement augment.

Hmoglobines anormales
profil densitomtrique (Bta Thalassmie Htrozygote)

'activit d'un allle est diminue . Il y a prsence de Hb A normale mais des signes de troubles car