Universidad Peruana Cayetano Heredia

Programa de capacitación a equipos

multidisciplinarios encargados de la
atención integral y tratamiento antirretroviral
en las PVVS

FRACASO DEL TRATAMIENTO

Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

 Falla al Tratamiento
• Dificultad en la adherencia
– Se debe descartar ante toda falta de respuesta
• Toxicidad o Intolerancia
– Esquemas deben ser cambiados tempranamente
de observarse
• Falla Virológica
– Implica resistencia
Cepas Resistentes Falla inmune del
Niveles Subterapéuticos
•Pre-existentes Huésped(?)
de antiretrovirales
•Seleccionadas •Función CD4
•Incumplimiento
•Transmitidas •CTL
•Pobre absorción
•Quimokinas
•Metabolismo acelerado
•Unión a Proteínas
•No activación
•Potencia Limitada

Replicación Viral Persistente

Aparición de Resistencia

FALLA TERAPEÚTICA
 Caso 1
• Paciente 50 años
– Antecedente de Hepatitis B, C, diabetes
• En TARGA: AZT/3TC/NVP
• Hemoglobina glicosilada 9.0
• Carga viral ha disminuido 0.7 log a los 3
meses de tratamiento
• CD4 aumentó 30 células
¿Cambia el Tratamiento?
 ¿Cuando Cambiar Tratamiento?
• Carga viral aumenta y CD4+ aumenta
• A favor del cambio
– Se mejora el pronóstico
– Previene Resistencia
– SI existen buenas opciones de tratamiento
• En contra del cambio
– Paciente estable clínicamente
– Datos a corto plazo muestran resultados buenos
– DEJA ABIERTAS OPCIONES A FUTURO
 Cambiando el Tratamiento: Falla
del Esquema de Tratamiento
• Falla Virológica:
– Respuesta virológica incompleta: HIV RNA >400
copias/mL después de 24 semanas, >50 después de 48 sem.
– Rebote Virológico: Detección repetida del RNA del HIV
después de supresión viral
• Falla Inmunológica:
– Aumento de CD4 menor de 25-50 cel./mm3 en el primer
año de tratamiento
– Disminución del CD4 por debajo del basal,en tratamiento
• Falla Clínica:
– Ocurrencia de eventos relacionados al VIH (Después de 3
meses de tratamiento, excluye Sd Reconstitución inmune)
 Falla del Esquema de
Tratamiento: Evaluación
• Revisar la historia antiretroviral
• Buscar al examen físico signos de progresión
clínica
• Evaluar adherencia, tolerabilidad,
farmacokinetica
• Pruebas de Resistencia (mientras el paciente
toma el tratamiento)
• Identificar opciones de tratamiento
 Falla del Esquema de
Tratamiento: Evaluación
• Posibles causas:
– Adherencia Sub óptima
– Toxicidad
– Farmacokinetica
– Potencia Sub óptima de las drogas
– Resistencia Viral
• El enfoque depende de la causa de la falla del
esquema y las opciones antiretrovirales disponibles
 Falla del Esquema de
Tratamiento: Evaluación
Opciones Terapéuticas:
– Clarificar las metas: La supresión viral completa
podría no ser posible
– Opciones de Antiretrovirales disponibles
– Basar las elecciones de tratamiento en:
• Tolerabilidad, adherencia, opciones de tratamiento a
futuro, historia previa y pruebas de resistencia
 ¿Cuando Cambiar Tratamiento?
• En pacientes con múltiples tratamientos
– LA CLINICA MANDA
– Disminución de carga viral es la META
• Aun cuando no sea posible hacerlo a niveles no
detectables
• En pacientes sin experiencia previa al tto.
– LA META es carga viral NO DETECTABLE
 Si CV detectable: ¿Cambio en
Tto?
• SIEMPRE CAMBIAR SI:
– Buenas opciones terapéuticas disponibles
– Estado inmunológico inadecuado (CD4 bajos)
• POSIBLE ESPERAR SI:
– Pocas opciones terapéuticas disponibles
– Tto. actual bien tolerado (Buena calidad de vida)
– Estado inmunológico estable (CD4 alto/sin cambio)
 Caso 2
• Paciente mujer 35 años
• TARGA: EFV/3TC/AZT
– Carga viral bajo a no detectable
– CD4 aumento en 200 copias
• A los 3 años carga viral aumenta a 1500
copias
• CD4 Sin variación
¿Cambia el Tratamiento?
 Cohorte Francesa (FHDH)
• 2236 pacientes naive en HAART (30% SIDA)
– CD4 basal @ 150 cel/mm3, CV basal @ 4.5 log
– Se evaluó respuesta a los 6 meses
• 123 tuvieron evento que definía SIDA
• 69 Fallecieron
• 2045 sin complicaciones (30 se perdieron)
• Se evaluo respuesta Inmunológica y virológica
– 1062 (47.5%) tuvieron respuesta completa
– 363 (16.2%) no tuvieron respuesta
– 811 (36.6%) tuvieron respuestas discordantes

Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.

 Cohorte Francesa (FHDH)
Respuesta Discordante
– Solo respuesta virológica (CV >1000 o Delta >1 log)
• 387 pacientes (17.3%)
– Sólo respuesta inmunológica (aumento >50 CD4)
• 424 pacientes (19.0%)
• Progresión a SIDA a los 24 meses
– Respuesta completa 4.8% (95%CI: 3.5% a 6,2%)
– Respuesta inmunológica 7.2% (95%CI:4.6%-9.8%)
– Respuesta virológica 9.5% (95%CI: 6.2%-12.7%)
– No respuesta 15.9% (95%CI:11.9% 19.8%)
Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.
 Cohorte Francesa (FHDH)
• Analisis Multivariado
– Tasa de progresión fue similar en aquellos con
respuesta inmunológica (independiente de la
CV) y los que tuvieron respuesta completa
(pacientes naive)
• El aumento en CD4 a los 6 meses predice
mejor la respuesta al tratamiento a los 24
meses
 Caso 3
• Paciente varon de 40 años
• Inicia TARGA: EFV/3TC/d4T
• Tratamiento antiTB
• A las 4 semanas
– Fiebre
– Distres respiratorios
– Radiografía muestra Infiltrados pulmonares
bilaterales
¿Cambia el Tratamiento?
 Sd RECONSTITUCION INMUNE

“ Se define como un deterioro

paradójico en el estado clínico de
un paciente, atribuido a la
recuperación del sistema inmune
durante el HAART ”

4
Shelburne SA et al. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome.
Emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy.
Medicine 2002; 81: 213-27.
 Falla al Tratamiento
• Dificultad en la adherencia
– Se debe descartar ante toda falta de respuesta
• Toxicidad o Intolerancia
– Esquemas deben ser cambiados tempranamente
de observarse
• Falla Virológica
– Implica resistencia
 GUIA NACIONAL TARGA
• Determinan Fracaso del esquema
antiretroviral
– Aumento “significativos y confirmados de los
niveles de viremia”
• No atribuibles a una infección intercurrente o
vacunación
– “Independiente de los cambios en los recuentos
de linfocitos T CD4”.
 Criterios para Cambio en
TARGA (GUIA)
• Fracaso para suprimir los niveles plasmáticos de RNA-
VIH (CV) hasta niveles indetectables (menores de 400
copias/ml)
– Entre el 6 y 9 mes de iniciado la TARGA.
• Detección repetida de virus en plasma después de una
supresión inicial hasta niveles indetectables
– Considerar un incremento > 5,000 copias/ml en por lo menos 2
controles con un intervalo 2 meses.
• Cualquier incremento significativo, definido como un
aumento igual o superior a 3 veces el nivel basal de inicio
• Disminución persistente y/o acelerada del recuento de CD4
determinados al menos en 2 ocasiones en un intervalo de 6
meses
– Asociado o no a deterioro clínico
FRACASO DEL ESQUEMA DE TRATAMIENTO

FRACASO PARA DETECCION INCREMENTO DISMINUCION

SUPRIMIR LOS REPETIDA DEL SIGNIFICATIVO PERSISTENTE
NIVELES DE LA VIRUS EN DE LA CARGA Y/O
CARGA VIRAL PLASMA VIRAL A NIVELES ACELERADA
HASTA NIVELES DESPUES DE UNA IGUAL O DEL RECUENTO
INDETECTABLES SUPRESION SUPERIOR A 3 DE CD4 EN 6
ENTRE EL 6° Y 9° INICIAL HASTA VECES EL NIVEL MESES
MES DE INICIADA NIVELES BASAL DE INICIO (*) (**)
LA TARGA INDETECTABLES (*)
(*) (*)

CAMBIO DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL

(*) Evaluación de caso, de manera individual.

(**) Asociado o no a deterioro clínico.
 Universidad Peruana Cayetano Heredia

Programa de capacitación a equipos

multidisciplinarios encargados de la
atención integral y tratamiento antirretroviral
en las PVVS

Cambio de Esquema y Terapia de Rescate

Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

 Cambiando el Tratamiento:
Contenidos
• Opciones de Tratamiento
• Pruebas de Resistencia
• Interrupción del Tratamiento
 Cambiando el Tratamiento:
Consideraciones
• Situación clínica
• Carga viral del VIH (dos pruebas idealmente)
• Conteo de linfocitos CD4+ T
• Opciones de Tratamiento Disponibles
• Potencial para Resistencia Viral
• Adherencia a la Medicación
• Educación del Paciente
 Tratamiento de Pacientes
Experimentados: Metas del Tratamiento

Tratamiento previo limitado:

– Supresión viral máxima
– Considerar cambios precoces para prevenir mutaciones que
favorezcan resistencia
Tratamiento previo extenso:
– Preservación de la función inmune
– Prevención de la progresión clínica
– Balancear los beneficios de la supresión viral parcial con el
riesgo de seleccionar mutaciones de resistencia
 Cambiando el Tratamiento:
Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con
baja carga viral (RNA VIH):

– Intensificación (e.g., tenofovir)

– Refuerzo Farmacokinetico (PK)
– Cambiar a un nuevo régimen
 Cambiando el Tratamiento:
Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con
resistencia a una sola droga:

– Cambiar una droga

– Refuerzo PK
– Cambiar a un nuevo régimen
 Cambiando el Tratamiento:
Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada
con resistencia a >1 droga:

– Cambiar clases de drogas y/o agregar nuevas

drogas activas
 Cambiando el Tratamiento:
Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo sin resistencia identificada:
– Considerar no adherencia o la posibilidad de que el
paciente no tomo las medicinas en el momento de la
prueba de resistencia
– Considerar reiniciar el mismo régimen o empezar uno
nuevo y repetir las pruebas de resistencia
tempranamente (2-4 semanas)
 Cambiando el Tratamiento:
Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo extenso:
– Evitar agregar una sola droga activa
– Buscar consejo de expertos
– Si pocas o ninguna opción de tratamiento
considerar continuar el mismo esquema. Otras
estrategias posibles:
• Refuerzo PK
• Dosaje de niveles de antiretrovirales
• Retratamiento con medicaciones previas
• Esquemas multidrogas (limitado por complejidad y tolerabilidad)
• Nuevos antiretrovirales: enfuvirtide, protocolos de investigación
• No se recomienda interrupción del tratamiento
Esquemas de Rescate (GUIAS)

Condición para el
Tratamiento de Esquemas
rescate

SQV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC

Falla a tratamiento
ó
previo
LPV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC
 Evaluando la Resistencia a
Drogas
• Ayuda para guiar el tratamiento
antiretroviral
• Debe ser combinada con una buena
historia de drogas previas y
maximizando la adherencia
• Estudios apoyan su uso en ciertas
circunstancias
 Genotipificación
• Detecta las mutaciones de resistencia a drogas
que están presentes en genes específicos e.g.,
transcriptasa reversa y proteasa
• Por secuenciación o por sondeo
• Resultados demoran 1 a 2 semanas
• Es compleja la interpretación de mutaciones y
la resistencia cruzada
• Requiere de Consultores expertos
 Fenotipificación
• Mide la habilidad del virus de crecer en
diferentes concentraciones de drogas
antiretrovirales
• Resultados en 2-3 semanas
• Más costoso que la genotipificación
• The ratio of the IC50s of the test and reference
viruses is reported as the fold increase in IC50,
or fold resistance
• La interpretación puede ser compleja
 Pruebas de Resistencia a
Drogas: Limitaciones
• Falta de un uniforme control de Calidad
• Alto costo relativo
• Insensibilidad para detectar subespecies
virales menores (<10-20%)
Pruebas de Resistencia a Drogas
• Las pruebas de resistencia deben hacerse
mientras el paciente esté tomando su
régimen antiretroviral
• Datos sugerentes de resistencia deben
ser interpretados a la luz de la historia de
tratamiento previo
 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/
Recomendación
Recomendados:
Falla Virológica durante la TARGA
Supresión Sub optima de la carga
viral después del inicio de TARGA
Infección aguda por VIH si se va a
iniciar tratamiento
Racional
Determinar el rol dela resistencia en la
falla de las drogas y maximizar el
número de drogas activas en el nuevo
régimen
Determinar el rol dela resistencia en la
falla de las drogas y maximizar el
número de drogas activas en el nuevo
régimen
Determinar si se transmitió un virus
resistente y ajustar el esquema según
resultados
 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Racional
Recomendación

Considerar:
Infección crónica por VIH
antes de iniciar tratamiento
Pruebas pueden no detectar
especies virales menores.
Considerar is hay la posibilidad
de transmisión de virus
resistente.
 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Racional
Recomendación
NO SE RECOMIENDA POR LO
GENERAL:

Las mutaciones de resistencia

Después de parar el tratamiento pueden hacerse especies menores
ante la supresión de presión
selectiva por las drogas

Carga Viral <1000 copias de Estudios poco confiables si la

RNA de VIH/mL carga viral es baja
 Interrupción del Tratamiento
Antiretroviral
• Efectos Adversos Intolerables
• Interacciones por Drogas
• Primer trimestre del embarazo
• Pobre Adherencia
• No disponibilidad de las drogas
• Muchas otras posibles causas
 Interrupción del Tratamiento
Antiretroviral
• Parar todas las dorgas a la vez
• Monitorizar de cerca
 Interrupción del Tratamiento
Antiretroviral : STI (ingles)
Structured (supervised) treatment interruption (STI)
• 3 estrategias mayores:
– En terapia de rescate
– Para estimular la respuesta del sistema inmune al VIH
– Para disminuir el tiempo total de TARGA
• Riesgos: caída del CD4, aumento en la transmisión del
VIH, desarrollo de resistencia
• Datos insuficientes para recomendar STI
 El Futuro de la Terapia
Antiretroviral
• Aumentar la Potencia
– META: Supresión completa de la Replicación
• Limitar la aparición de Resistencia
• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?
– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada

• Vencer la Resistencia
• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad
• Reducir la Toxicidad
• Explotar nuevos blancos de acción
Drogas Existentes Usadas contra
el VIH
• NITRs • Inhibidores de Proteasa
– ZDV(AZT) – SQV
– ddI – RTV
– ddC – IDV
– d4T
– NFV
– 3TC
– APV
– ABC
– – LPV/RTV
Emtricitabina (FTC)
– ATV
• Nucleotido ITR
– Tenofovir • Inhibidores de Entrada
• NNITRs – Enfuvirtide (T-20)
– NVP
– DLV
– EFV
Nuevas Drogas en Estudio usadas
contra el VIH
• NITRs • Inhibidores de Proteasa
– Alovudina (MIV-310,FLT) – Ag 1859
– Amdoxovir (DAPD) – Fosamprenavir
– D-d4FC (DPC 817) (GW433908)
– D-FDOC – GW 0385
– Racivir – P-1946
– SPD 754 (-dOTC) – Ro-033-4649
• Nucleotido – Tipranavir (TPV)
– TMC 114
– GS 7340 (Pro droga TDF)
• NNITRs • Inhibidores de Entrada
– BMS-806, PRO542, TNX-
– Calanolide A
355
– Capravirina
– AK602, PRO140,SCH
– GW 8248 351125, SCH 417690,
– TMC 125 TAK-220, UK-427,857;
Nuevos Agentes para la Terapia contra el
VIH
Clases Existentes
• Nucleosidos/nucleotidos ITR
– Alovudina (MIV-310,FLT)
– Amdoxovir (DAPD)
– D-d4FC (DPC 817)
– D-FDOC
– Racivir
– SPD 754 (-dOTC)
• ¿Qué se necesita?
– Menor Toxicidad
– Emergencia de Resistencia Limitada
– Actividad contra virus Resistentes
Tenofovir (TDF)
 Estudio GILEAD 903. Randomización
TDF QD
144 semanas
EFV QD
3TC BID
Pacientes sin Placebo d4T BID
Tto previo Estratificados por
(N=600) •CV>/< 100,000
Randomizados •CD4 >/< 200
1:1
d4T BID
EFV QD
3TC BID
144 semanas
Placebo TDF QD

Tenofovir (Viread) tabletas 300 mg qd

 Algunas Interacciones de
Importancia con TDF
• Tenofovir interactúa con ddI
– Aumenta niveles de ddI
– Pueden tomarse juntas con o sin comida
• Tenofovir interactúa con Atazanavir
– Disminuye niveles de atazanavir
– Se previene usando ATZ/RTV
• Lopinavir/ritonavir interactúa con tenofovir
– Aumenta niveles de TDF en un tercio
– No se ha descrito un aumento en la nefrotoxicidad al usarse
juntas
• Raramente se ha reportado casos de nefrotoxicidad
 FTC o Emtricitabina

Emtriva, cápsulas de 200 mg qd

FTC en Pacientes sin Tratamiento
Previo
• Debe compararse con 3TC
– Parece ser más potente a corto plazo
– Mayor vida media plasmática e intracelular
– Dosis QD: Experiencia a largo plazo con ddI y EFV
– ¿Es tan bien tolerada como 3TC?
• Hay algunas dudas basados en estudios comparativos

• También activa contra HBV

– Resistencia cruzada con 3TC pero parece desarrollarse más
lentamente
 ¿Cuál será el impacto de FTC en el
Tratamiento?
• Si más económico sería una alternativa más fácil
• Buenos datos usado con ddI
• Combinación de dosis fija con TDF se ve muy
atractiva
– Aun hay pocos datos/experiencia
• ¿La mayor vida media y diferencia en la potencia
afectará la emergencia de resistencia?
 Amdoxovir (DAPD)
• Activo contra HIV y HBV
• Activo contra virus resistente a ZDV, 3TC
• Mutación K65R reduce su susceptibilidad
• Toxicidad renal por cristalizacion a nivel
tubular
• Estudios de Fase 1-2
• Dosis: 300 mg BID o 500 mg BID.
NITRs : COMO NO USARLOS
• ddI+3TC+TDF (abstract 51 CROI 2004)
• ABC+3TC+TDF (abstract 52 CROI 2004)
– Todas las fallas en pacientes con CV> 100,000
– Se seleccciona mutación K65R
Nuevos Agentes para la Terapia contra el
VIH
Clases Existentes
• ITRNN

• ¿Qué se necesita?
– Menor Toxicidad
– Emergencia de Resistencia Limitada
– Actividad contra virus Resistentes
Nuevos Agentes para la Terapia contra el
VIH
Clases Existentes

• ITRNN
– TMC 125
– Calanolide A
– Capravirina
– GW 8248
 TMC125 vs placebo X 7 días
Pacientes naïves, caida promedio CV
Pbo ∆ VL : -0.05
Log viral loads (cps/mL plasma) .

4 TMC125
∆ VL : -1.99***

2
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7
Screening . Time (days)
***: p < 0.001
 Características de los Pacientes:
Resistencia basal a NNITRs
(Antivirogram®)

Mean (SE) Median Range (min-max)

Efavirenz 256 (68.1) 116 4.5 - 820

Nevirapine >112 (7.6) >128 57.7 – >136

Delavirdine >144.6 (27.8) >181 2.8 – >278

TMC125 3.2 (0.7) 2.2 0.5 – 8.5

TMC125-C207: Carga Viral Promedio (± SE)
en 16 pacientes con alta Resistencia a NNITR
4.5
Viral load (log cps/ml)

4.0
0.86 log10

3.5

3.0
-10
Screening -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8
Time (days)

Failing NNRTI therapy

TMC treatment
New Rx
Nuevos Agentes para la Terapia contra el
VIH
Clases Existentes
• Inhibidores de Proteasa
– Fosamprenavir (GW433908)
– TMC 114
– Tipranavir (TPV)
– GW 0385
– P-1946
– Ro-033-4649
– Ag 1859
• ¿Qué se necesita?
– Mejor conveniencia y tolerabilidad, menor toxicidad
– Actividad contra virus resistentes
 Atazanavir

REYATAZ: Cápsulas
100,150,200mg
Dosis 400 mg qd con alimentos
Con RTV: 100mg (300mg ATZ)
 Atazanavir en Pacientes Naive
Equivalente a Efavirenz
o
Potencia limitada medida como proporción < 50
c/mL a las 48 semanas
• Muy conveniente
• No impacto negativo en Lípidos
• Patrón de Resistencia aparentemente único
– Mutación I50L aumenta la susceptibilidad a otros IPs
• Puede elevar la bilirubina marcadamente
 Efecto de usar PPT vs EDTA en los
tubos usados para medir CV
• Muestras duplicadas fueron evaluadas después de ser
colectadas en tubos con PPT o EDTA
• 584 sujetos (300 en ATV, 284 en EFV) fueron
evaluados
– 88% de los 661 tratados por 48 semanas
– 73% LOQ
de todos los 805 pacientes
<400 copias/mL
tratados
LOQ <50 copias/mL
en el estudio
EDTA PPT EDTA PPT
ATV 93% 83% 86% 53%

EFV 96% 85% 93% 57%

BMS-034: ATV vs EFV

ATZ vs. EFV: Resistencia Viral

ATV EFV
N=404 N=401

HIV RNA > 400 Week 24 or beyond 69 (17%) 69 (17%)

Genotypeable 25 20
Genotype mutations
I50L (ATV) 3 (12%) 0
I50I/L (ATV) 1 (4%) 0
K103N (EFV) 1 (4%) 13 (65%)
M184V (3TC) 14 (56%) 12 (60%)
41,70,210,215 (ZDV) 4 (16%) 6 (30%)

Reasons for no results include f/u RNA <LOQ , isolates nontypeable, sample
unavailable
 Atazanavir en Pacientes
Experimentados
• Perfil de Resistencia In vitro muestra moderada
actividad contra cepas resistentes a IPs
• Niveles de la droga aumentan significativamente
con el uso de RTV
– La hiperbilirubinemia no empeora
• ATZ/r parece ser similar a LPV/r en pacientes con
experiencia moderada a IPs
– ATZ/SQV menor efectivo
• Refuerzo con RTV podría permitir su uso con
NNITR
Atazanavir: ¿Cómo afectará la estrategia?
• En pacientes naïve
– Uso depende de como se interprete la comparación con
efavirenz
– Primera línea en pacientes con alteraciones en los lípidos,
además de su conveniencia y patrón de resistencia

• En pacientes Experimentados
– NO hay datos en pacientes que no han usado IPs antes
– Podría combinarse con RTV
• Sin mayor empeoramiento en la bilirubina
– Simplicidad de administración va a favorecer su uso
• Vigilar interacciones
GW433908 o fos-Amprenavir

LEXIVA: Tableta de 700mg

Dosis 1400 mg BID
O 1400mg + RTV 200 QD
 908 en Pacientes Naive
• Superior a NFV cuando se combinó con 3TC/ABC en un
estudio abierto
– 2 píldoras dos veces al día
– Efecto sobre los lípidos más favorable

• Similar a NFV cuando se dio QD con RTV

– 4 píldoras una vez al día
– Se pierde beneficio sobre los lípidos
– Ventajas a nivel de resistencia substanciales

• Terapia relativamente conveniente

– Pobremente tolerado cuando se usa con ZDV

• Experiencia limitada con otros ITRN que no son de GSK

 Resistencia Emergente durante
el Tto: 908/r vs. Nelfinavir
908/r NFV Fisher’
N=322 N=327 s
Exact
T.
Virus Resistentes 32 54

Mutaciones Primarias o 0 30/54 <0.00

Secundarias 1
(0%) (56%)

3/32 31/54 <0.00

Mutaciones en la TR 1
(9%) (57%)
 908 en Pacientes Experimentados
• Perfil de Conveniencia y Resistencia
atravtivos

• Comparación con LPV/r no inferior

– Datos a las 48 semanas
– Proporción < 400 y < 50 bastante similar (dosis
BID)

• Interacciones con otros IP a pesar de

coadministración con RTV
 908: ¿Cómo afectará la estrategia?
• En Pacientes naïve
– Sin RTV – Lípidos y conveniencia
• ¿Qué ventajas sobre ATZ?
– Con RTV – resistencia y potencia
• ¿Qué ventajas sobre LPV/r?

• En Pacientes Experimentados
– No datos en pacientes naïve a IP pero si ARV (3TC)
experimentados
– Perfil de Resistencia complementa ATZ
– Simplicidad va a favorecer experimentación
• Cuidado con las interacciones PK
• ¿Pueden vencerse las interacciones si se agrega RTV?
 Tipranavir
• Activo contra virus resistente a otros IPs
• RTV aumenta concentraciones de Tipranavir
• Disponible como cápsulas de 250 mg
– Combinación de 500 mg /200 mg RTV bid
• Patrón de Resistencia único
• Inductor del P-450
• Efectos adversos: Síntomas GI
• Sería útil en pacientes con múltiple resistencia a
IPs
Nuevos Agentes contra el VIH
Nuevas Clases

• ¿Qué se necesita?

¡Más Agentes!
 Inhibidores de Entrada
• Posibles Ventajas
– Actuan temprano en el ciclo viral
• Prevención o post-exposición
– Ausencia de Resistencia Cruzada con otras clases de drogas
– Diferentes Blancos celulares potenciales
– ¿Ausencia de interacciones parmacokineticas?

• Posibles Desventajas
– Blancos (como el gp120) son altamente variables
– Blancos celulares – mecanismos de toxicidad
– Modo de administración
T-20 o enfuvirtide
 Enfuvirtide (T20)
• T20
• Dosis: 90mg SC bid
• Activo contra todas las cepas resistentes
– Se ha descrito resistencia
• Mutación en gp41
• El rebote en CV implica Resistencia
• Opción para terapia de rescate
• Muy Costoso (20,000 $ al año)
• Efectos Adversos
– Nodulos Subcutaneos, eosinifilia
 Estudios con Enfuvirtide
• 2 Estudios en terapia de Rescate
– USA-Brazil y Europa-Australia (TORO 1 y 2)
– Pacientes con resistencia a agentes en cada
clase
• Uso promedio de 12 agentes durante 7 años
• Regimen Optimizado (3 a 5 drogas) + T-20
– 661 pacientes T-20 + regimen optimizado
– 334 con regimen optimizado

Lalezari et al. Lazzarin et al. NEJM 2003; 29 Mayo

 Estudios con Enfuvirtide
• A las 24 semanas
– Disminucion promedio en
CV
• 1.4-1.7 log con
Enfuvirtide versus 0.6-0.8
log
Lalezari et al. 348 (22): 2175, Figure 2 May 29, 2003
– Porcentaje de Pacientes con
CV<50 copias
• Mayor en el grupo de
Enfuvirtide
– Mayor incremento en CD4
en Grupo de Enfuvirtide

Lazzarin et al. 348 (22): 2186, Figure 2 May 29,

2003
 Inhibidores de Integrasa
• Altamente activos in vitro
• Activos en Macacos infectados con SHIV 89.6
– El RNA fue indetectable en 4 de 6 monos
infectados
• Aparición de Resistencia con la mutación N155H
• Virus no crecieron in vitro
– Se preservo el conteo de CD4
• Buena biodisponibilidad oral en animales
• Estable en hepatocitos humanos
Indicaciones para el Inicio de la Terapia Antiretroviral en el paciente con VIH
crónicamente infectado Marzo 23, 2004
 El Futuro de la Terapia
Antiretroviral
• Aumentar la Potencia
– META: Supresión completa de la Replicación
• Limitar la aparición de Resistencia
• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?
– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada

• Vencer la Resistencia
• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad
• Reducir la Toxicidad
• Explotar nuevos blancos de acción