Toxicocintica Metabolismo

Jorge Roberto Zanardi Bioqumico Divisin Toxicologa Hospital de Clnicas Jos de San Martn Universidad de Buenos Aires

Introduccin

Paracelso (14931541) Sola dosis facit venenum

Sustancias txicas

Sustancias qumicas Frmacos Xenobiticos

Toxicologa industrial. Elementos

Exposicin ambiental Enfermedades Exposicin personal Cantidad absorbida Dosis interna Trastornos funcionales

Efectos biolgicos Dosis en rgano interno Exposicin Relacin Nivel aceptable de exposicin Prevencin Monitoreo biolgico Monitoreo ambiental Riesgo salud

Evaluacin

Valores mximos permitidos. TLV (ACGIH)

TLV-TWA: nivel mximo de exposicin durante 40 horas semanales TLVc: nivel que nunca debe superarse en el curso de una jornada laboral TLV STEL: concentracin que no debe superarse durante 15 min en una jornada laboral

Dioxinas

La dosis de exposicin de un agente qumico peligroso definido es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer cncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas tales como dao heptico y manifestaciones de cloroacn).

Agente naranja. Vietnam

1962-1971 11 millones de litros 1400 millones de hectreas fumigadas 2.5 - 4 millones de personas expuestas

Toxicodinamia
Sustancia Exposicin Absorcin Distribucin hacia Reabsorcin Intoxicacin Eliminacin presistmica Distribucin desde Excrecin Desintoxicacin

Txico rgano blanco

Metabolismo
Absorcin Distribucin Depsito rgano blanco Biotransformacin Excrecin

Absorcin Membranas plasmticas

Bicapa lipdica Fosfolpidos Protenas

Intracelulares Extracelulares Transmembrana

Absorcin Entrada de sustancias a las clulas

Difusin pasiva. Lipo e Hidrofilicidad Difusin facilitada. Protenas transportadoras Transporte activo. Protenas transportadoras. Gasto de energa

Modelos de transporte
Ley de Fick v=k.A (C1-C2)/d v: velocidad de difusin A: rea disponible C1, C2: concentraciones extra e intracelular d: espesor de la membrana

Vas de absorcin

Inhalatoria Gastrointestinal Cutnea Otras

Sublingual Rectal Parenteral

Intravenosa Subcutnea Intramuscular

Va inhalatoria

Estado fsico de la sustancias Gases. Vapores Lquidos. Nieblas. Aerosoles lquidos Slidos. Aerosoles

Partculas

Polvos Humos

Humos metlicos Humos carbonosos

Gases. Vapores

Basta reconocerla un poco para comprender que el agua est cansada de ser un lquido. La prueba es que apenas se le presenta la oportunidad se convierte en hielo o en vapor, pero tampoco eso la satisface; el vapor se pierde en absurdas divagaciones y el hielo es torpe y tosco, se planta donde puede y en general slo sirve para dar vivacidad a los pinginos y a los gintonic. Cortzar, Julio. Peripecias del agua. Papeles inesperados. (2009) Santillana Ed. Buenos Aires. Argentina

Gases. Vapores
Gases y vapores

Sin forma. Movilidad molecular. Expansin. Compresibilidad. Fuerzas de repulsn

Gas

Estado gaseoso en CNPT

Vapor

En equlibrio con otra fase (slida, lquida) en CNPT

Gases. Vapores

Solubilidad, sangre tejidos Dbito sanguneo Presin parcial alvolos, sangre venosa Ventilacin pulmonar Ley de Haber

K=CnxTn

C, concentracin T: tiempo de exposicin

Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C. Humos de azufre y betn. Simon James, arquelogo

La fbrica de fosgeno. Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia Gutenberg. (2002) Mxico

Aerosoles lquidos. Nieblas

Dispersiones de lquidos en el aire

Aerosoles slidos

Partculas Granulometra promedio Polvos Humos

Humos metlicos Humos carbonosos

Aerosoles slidos
5-10 um

1-5 um

Regin nasofarngea Trquea bronquios Alvolos

Menor de 1 um

Contaminacin atmosfrica

Troposfera. 15-56C Estratosfera. 56 - -2C Mesosfera: -2 - -92C Termosfera: -92 1400 C

Contaminacin reductora

Dixido de azufre Partculas Lluvias cidas, cido sulfrico

Contaminacin oxidante

xidos de nitrgeno Hidrocarburos Oxidantes fotoqumicos (O3) Lluvias cidas, cido ntrico

Va gastrointestinal

Disolucin en lquidos gastrointestinales Solubilidad Liposolubilidad Hidrlisis pKa Estabilidad Motilidad

Carcter cido bsico

S u stan cia E st m ag o cid o s A cetilsaliclico p-hidroxipropiofenona B ases A cetanilida A ntipirina In testino cid o s A cetilsaliclico F enol B ases p.nitroanilina A nilina 3.5 9.9 1 4.6 18 50 67 53 pKa Absorci n % 3.5 7.8 35 55

0.3 1.4

36 14

Va cutnea

Va Transepidrmica Va Pilosebcea Solubilidad en agua y lpidos Peso Molecular Disolventes Temperatura Hidratacin Circulacin

Distribucin
Protenas

Puentes de hidrgeno Fuerzas de Van der Vaals

Distribucin
Txico ligado Libre

Tejidos de depsito
Tejido graso Hueso Protenas

rgano blanco

Eliminacin

Va renal Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular Va biliar PM mayor de 500 Ionizacin Va pulmonar Volatilidad

Biotransformacin

Biotransformacin

FASE I Oxidacin Reduccin Hidrlisis FASE II Sulfoconjugacin Metilacin Acetilacin Conjugacin con Glycina Conjugacin con Glutatin

Biotransformacin

Ejemplos de reacciones de oxidacin

Biotransformacin

Ejemplos de reacciones de reduccin

Biotransformacin

Citocromo P 450

Metabolitos txicos P 450

CYP1A1 Benzene Benzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic hydrocarbons Carbon tetrachloride Chloroform CYP1A2 Dichloromethane Acetaminophen Ethylene dibromide NNK Ethylene dichloride CYP2A6 Ethyl carbamate NNK N-Nitrosodimethylamine CYP2B6 Trichloroethylene

CYP2C 8,9,18,19 Vinyl chloride None known CYP3A4 CYP2D6 Acetaminophen NNK Aflatoxin B and G CYP2E1 Cyclophosphamide Acetaminophen Ifosphamide Acrylonitrile NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific nitrosamine

Cintica

Orden 0

Velocidad constante Grfico lineal Vida media, f(dosis) Cc disminuye constante Velocidad variable Grfico logartmico Vida media constante Fraccin disminuye constante38

Orden 1

Cintica

Volumen de distribucin:Dosis/Concentracin

Variabilidad

Factores genticos Edad Sexo Hormonas Embarazo Estado nutricional Enfermedades Factores ambientales

Bibliografa de consulta

Lawerys, R. Toxicologa industrial e intoxicaciones profesionales. (2000) Masson S.A. Argentina Klaassen, C. Cassaret & Doulls Toxicology, the basic science of poisons 6th Ed. (2001) Mc Graw Hill. EE. UU. Goodman &Gillman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 Ed. (2009). Mc GrawHill, Interamericana.