Universit Tor Vergata Facolt di Medicina e Chirurgia

Corso Integrato PATOLOGIA SISTEMATICA II

Nuove ADI Caso clinico EPATOLOGIA n2

Visita epatologica ambulatoriale 26.11.2008

Sesso femminile 43 anni (22.10.1965) Professione: segretaria in ente pubblico Richiedente la visita: Medico Ginecologo Motivo della visita: riscontro di ascite in occasione di una ecografia ginecologica motivata da uno stato di amenorrea

Anamnesi FAMILIARE
Padre vivente di 72 anni con pregresso infarto del miocardio, iperteso ed ex-fumatore

Madre vivente di 68 anni in apparente buona salute; non malattie di rilievo in passato. Markers sierologici compatibili con pregressa infezione da HBV. Una trasfusione allet di 19 anni per anemia grave secondaria ad ulcera duodenale
Una sorella vivente di 39 anni in apparente buona salute; HBsAg positivit, ma non noto lo stato clinico dellinfezione da HBV

Un figlio maschio di 20 anni vivente in apparente buona salute; vaccinato per HBV

altre domande..?

Anamnesi FISIOLOGICA
Peso: 61 Kg, altezza : 170 cm (BMI=21)
Riferisce di fumare circa 10 sigarette/die dallet di 20 anni circa Riferisce di assumere 1 bicchiere di vino 1 o 2 volte a settimana e di non assumere superalcolici Alvo regolare, quasi quotidiano con feci normali Diuresi fisiologica Cicli regolari per ritmo, quantit e durata fino a 6 mesi fa; da allora alterazione del ritmo fino a 2 mesi fa e successivamente amenorrea

altre domande..?

Anamnesi PATOLOGICA REMOTA

Nega interventi chirurgici in passato, ove si eccettui una gravidanza espletata con parto cesareo
Nega uso di droghe in passato Nega trasfusioni in passato Non malattie di rilievo in passato Un tatuaggio effettuato allet di 16 anni a Roma

altre domande..?

Anamnesi PATOLOGICA PROSSIMA

In occasione di una ecografia pelvica eseguita dal ginecologo per amenorrea da 2 mesi, riscontro di ascite lieve. Il Collega ginecologo, non riscontrava alterazione degli organi genitali e riprottivi e consigliava una visita epatologica
Nei controlli di analisi precedenti, mai riscontro di alterazioni degli enzimi epatici altre domande..?

Esame OBIETTIVO
Addome: fegato palpabile allarco di consistenza molto aumentata e con evidente ipertrofia del lobo sinistro. Milza palpabile a 2 cm dallarcata costale. Assenza di timpanismo enterocolico (ottusit) ai fianchi ed ipertimpanismo centrale come per la presenza di modesto versamento ascitico. Cicatrice ombelicale normointroflessa. Non dolente ne dolorabile Torace: riscontro di alcuni spiders sia anteriormente che posteriormente nella met superiore
Lievi edemi declivi improntabili; pi evidenti in sede perimalleolare destra. altre domande..?

Esami ematochimici portati in visione

Test (valore massimo normale) AST ALT GGT BILIRUBINA TOTALE BILIRUBINA DIRETTA GLICEMIA ALBUMINA COLESTEROLO TOTALE COLESTEROLO HDL TRIGLICERIDI FOSFATASI ALCALINA FERRITINA TEMPO DI PROTROMBINA (INR) (38 UI/L) (41 UI/L) (61 UI/L) (1,1 mg/dL) (0,4 mg/dL) (110 mg/dL) (5,5 g/dL) (200 mg/dL) (60 mg/dL) (160 mg/dL) (130 UI/mL) (322 ng/mL) (1,2) 2005 29 31 18 0,9 0,3 84 5,1 178 69 96 64 36 0,8 11/2008 105 113 55 1,7 0,9 78 3,1 143 62 75 55 54 1,25

Cause di elevazione cronica di transaminasi

Cause epatiche
Epatite cronica B e C Abuso alcolico Steatosi e NASH Farmaci Epatite autoimmune Emocromatosi Morbo di Wilson Deficit di alfa1antitripsina

Cause non epatiche

Morbo celiaco Patologia muscolare congenita Patologia muscolare acquisita Esercizio fisico strenuo

Le transaminasi sono un indicatore attendibile dei livelli di necro-infiammazione, MA NON DI FIBROSI

Cause di alterazione di tests epatici nella popolazione sana in Italia

HBV+alcool 3% Alcool 26% HBV 9% Emocromat. 1% Criptogen. 25%

HCV+alcool 8% HCV 28%

Il 21,3% della popolazione ha una sospetta malattia cronica di fegato

Studio Dionysos: 6917 cittadini, 12-65 anni, di Campogalliano e Cormons (69% della popolazione) nel nord-Est Italia
Bellentani S, Hepatology 1994

Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001
Altro 15,7% Alcol+HCV 12,1% HBsAg+ 9,9%

Alcol 6,2%
HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5% HCV (da solo o con altri fattori)=70,3% Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%

HCV+ 56,1%

Sagnelli E, J Med Virol 2005

Caso clinico: terapia generale

Pr./ LASIX (Furoseminde) 25 mg, compresse s./1 compressa al giorno la mattina dopo colazione Pr./ ALDACTONE (Canreonato di potassio) 100 mg, compresse s./ 1 compressa al giorno la mattina Pr./ LANSOX (Lansoprazolo) 30 mg, compresse s./ 1 compressa la mattina a digiuno Pr./ LAEVOLAC (Lattulosio), sciroppo s./ 1 cucchiaio da pasto 2 volte al giorno

Quali esami ematochimici di I livello vorreste richiedere per questo paziente?

Quali esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?

Esami di I livello da richiedere

Emocromo Protidogramma Alfa-fetoproteina Creatinina Azotemia Sodio Potassio Esame urine

HBsAg, HBsAb, HBcAb IgM e IgG, HBeAg, HBeAb Anti-HCV Ecografia epato-splenica altri esami..?

Qual lIPOTESI DIAGNOSTICA pi verosimile?

Epatite B Epatite A Epatite C Epatite cronica alcolica Steatoepatite non alcolica (su base metabolica) Emocromatosi primitiva Morbo di Wilson Epatite cronica autoimmune tipo I Morbo celiaco Sindrome di Gilbert

altre ipotesi..?

Esami ematochimici di I livello richiesti

Test
AST ALT

(valore massimo normale)

(38 UI/mL) (41 UI/mL)

11/2008 98 115

GGT
BILIRUBINA TOTALE/DIRETTA

(61 UI/mL)
(1,1/0,5 mg/dL)

31
1,5/0,8

GLOBULI ROSSI/MCV
GLOBULI BIANCHI EMOGLOBINA NEUTROFILI/LINFOCITI PIASTRINE GAMMA-GLOBULINE ALFA-FETOPROTEINA

(6,00 milioni/mm3)/(110)
(10,80 mille/mm3) (18 gr/dL) (74/45 %) (450 mila/uL) (18,8 %) (5,8 UI/mL)

4,15/84
3,71 13,7 51/42 42 25 3,4

Esami ematochimici di I livello richiesti

Test
CREATININA AZOTEMIA

(valore massimo normale)

(1,2 mg/dL) (50 mg/dL)

11/2008 0,81 27

SODIO
POTASSIO

(145 mEq/L)
(5,1 mEq/L)

142
3,9

Esami ematochimici di I livello richiesti

Test HBsAg HBsAb HBcAb IgM HBcAb IgG HBeAg 11/2008 Positivo Negativo Negativo Positivo Negativo

HBeAb Anti-HCV

Positivo Negativo

Epatite B: storia naturale

10-70 % Infezione acuta perinatale e dellinfanzia 30 - 90 % Guarigione Infezione cronica Infezione acuta delladulto <5% 95 % Guarigione

~1*

Epatite cronica Lieve moderata severa * incidenza per 100 persone/anno 2 - 5 * (wild type) cirrosi

80-90% (wild type)

Portatore inattivo

Scompenso

Epatocarcinoma

morte/trapianto di fegato

ECOGRAFIA EPATO-splenica
Il fegato di dimensioni lievemente ridotte; il diametro longitudinale del lobo destro misura 11,5 cm (v.n. fino a 14 cm). Il lobo caudato ipertrofico. I margini sono arrotondati. I livelli degli echi sono di media intensit. Lecostruttura disomogenea. La superficie irregolare. Non sono presenti lesioni focali. Diametri di: 1. Vena porta: 16 mm (v.n. fino a 13 mm) 2. Vena splenica: 13 mm (v.n. fino a 10 mm) 3. Vena mesenterica sup.: 13,4 (v.n. fino a 10 mm) 4. Velocit media vena porta: 15 cm/sec (v.n. >24 cm/s) Lesame con color doppler documenta perviet del tronco e dei rami intraepatici di destra e di sinistra della vena porta con flusso normodiretto.

ECOGRAFIA EPATO-splenica (seguito)

La colecisti in sede, idropica. Le pareti sono di spessore conservato. Nel lume sono presenti fini echi sospesi mobili e visibili con le variazioni del decubito (sabbia biliare). La via biliare principale di calibro normale e nel lume non si apprezzano immagini di riferimento patologico. Le vie biliari intraepatiche non sono ectasiche.

La milza di dimensioni aumentate; il diametro longitudinale misura 16,5 cm (v.n. fino a 12 cm). I livelli degli echi sono di media intensit. Lecostruttura omogenea. Le radici della vena splenica sono lievemente ectasiche. Non sono presenti lesioni di tipo focale. Caudalmente allilo splenico presente una formazione rotondeggiante, isoecogena rispetto al parenchima splenico, del diametro massimo di 10 mm (milza acccessoria) E presente versamento ascitico di media entit che si distribuisce a livello sottodiaframmatico, nelle docce parietocoliche e nello scavo del Douglas

Lecografia nella cirrosi

Lecografia epatosplenica, insieme ai dati clinicolaboratoristici, indispensabile per il corretto inquadramento del paziente cirrotico. E fondamentale per evidenziare alterazioni parenchimali e vascolari quali segni di ipertensione portale e di evoluzione di malattia, nonch per la ricerca LOS (possibile HCC) Principali segni ecografici di ipertensione portale: diametro Vena Porta (> 12 mm) diametro Vena Splenica e Vena Mesenterica Sup (> 10 mm) diametro longitudinale della milza (> 12 cm) assottigliamento Vene sovraepatiche

Quali esami ematochimici di II livello vorreste richiedere per questo paziente?

Quali altri esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?

Esami di II livello da richiedere

HBV DNA qualitativo e quantitativo Genotipo virale HBV Anti-HDV IgM e IgG Anti-HIV EGDS (Esofagogastroduodenoscopia)

altri esami..?

Esami ematochimici di II livello richiesti

Test HBV DNA qualitativo HBV DNA quantitativo (x 103 UI/mL) Anti-HDV IgM Anti-HDV IgG Anti-HIV 12/2008 Positivo 6.800,00 Negativo Negativo Negativo

EGDS
Introduzione dello strumento per via transorale sotto visione diretta. Presenza di varici esofagee F1-F2 bluastre senza segni rossi ai 2/3 inferiori dellesofago. Presenza di piccola GOV1. Gastropatia congestizia lieve e diffusa. In sede peripilorica si osserva esito cicatriziale con mucosa edematosa ed iperemica; non si effettuano biopsie per severa piastrinopenia. Nulla al bulbo e II porzione duodenale.

Varici esofagee: classificazione di NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (North Italian Endoscopic Club)

Dimensioni:
- F1 lineari: varici di piccole dimensioni che possono essere ridotte mediante pressione esercitata dallendoscopio - F2 a rosario: varici di piccole dimensioni che non possono essere ridotte mediante pressione esercitata dallendoscopio, tortuose che occupano meno di 1/3 del lume - F3 tortuose: varici confluenti, tortuose che occupano fino alla met del lume

Immagini varici esofagee

F0
F1 F2

F3

Segni rossi

Varici esofagee: classificazione NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (North Italian Endoscopic Club)

Colore: - Blu (Cb): varici che assumono una colorazione pi scura della varici - Bianco (Cw): varici che assumono lo stesso colore della mucosa esofagea circostante circostante mucosa esofagea, espressione dellassottigliamento dellepitelio posto al di sopra delle

Varici esofagee: classificazione NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (North Italian Endoscopic Club) Segni rossi: - Macchie rosso ciliegia (cherry red spots [CRS]): piccole dilatazioni cistiche di colore rosso poste al di sopra delle varici; sono graduate in rapporto alla loro frequenza - Ematocisti (hematocystis spots [HCS]): simili come forma alle macchie rosso ciliegia, ma di maggior volume

- Strie rossastre a colpo di frusta (red wale marking [RWM]): aree eritematose a decorso longitudinale, definite anche varici sopra le varici
- Rossore diffuso (diffuse redness [DR]): colorazione rossa diffusa della mucosa

Varici esofagee: classificazione NIEC

Classificazione delle varici esofagee secondo NIEC (North

Italian Endoscopic Club)

Sede: - S: varici che iniziano sopra la biforcazione della trachea - M: varici che iniziano dal 1/3 medio dellesofago

- I: varici che iniziano dal 1/3 inferiore dellesofago

Varici gastriche: classificazione Sarin

GOV 1 (varici cardiali): in continuit con le varici dellesofago e si estendono lungo la piccola curva; sono lineari o tortuose

GOV 2 (varici gastro-esofagee): in continuit con le

varici dellesofago e si estendono attraverso la giunzione esofagogastrica verso il fondo; sono lunghe e tortuose IGV 1 (varici isolate del fondo): localizzate solo nel corpo gastrico IGV 2 (varici ectopiche): localizzate in ogni sede (anche antrale)

Gastropatia congestizia: classificazione NIEC

Classificazione della gastropatia congestizia secondo NIEC (North Italian Endoscopic Club): Pattern mosaico-simile (MPL): presenza di piccole aree poligonali circondate da un bordo depresso biancogiallastro. Il mosaico definito LIEVE quando laureola uniformemente rosa, MODERATO se il centro rosso e SEVERO se laureola uniformemente rossa Punti rossi (RPLs): sono lesioni piccole (< 1 mm) piatte e rosse Punti rosso-ciliegia: sono lesioni rotonde con diametro > 2 mm leggermente protrudenti nel lume dello stomaco Punti neri-marroni (BBs): sono lesioni piatte di forma irregolare, nere o marroni, che persistono dopo lavaggio, causate da emorragia intramucosa

Varici esofagee/gastriche: classificazione NIEC del rischio di prima emorragia

PARAMETRO A. Classe di Child VALORE A B PUNTI 6,5 13,0

C
+ B Grandezza varici F1 F2 F3

19,5
8,7 13,0 17,4

+ C Segni rossi

Assenti
Lievi Moderati Severi

3,2
6,4 9,6 12,8

Varici esofagee/gastriche: classificazione NIEC del rischio di prima emorragia

PUNTEGGIO
0 - 20,0 20,1 25,0 25,1 30,0 30,1 35,0 35,1 40 > 40,0

Probabilit di emorragia ad un anno

1,6 % 11 % 14,8 %

23,3 %
37,8 % 61,9 %

Rischio di Emorragia da rottura di varici esofagee e/o gastriche

% di pazienti che sanguinano

100 75

Misura Varici

Segni Rossi

Child-Pugh

p<0.0001
50 25 0

p<0.0001

p<0.0001

NIEC, 1988

Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del primo sanguinamento

No varici: ripetere lendoscopia ogni 2 anni Varici piccole (F1): ripetere lendoscopia ogni 12 mesi

Varici

medie

(F2):

beta-bloccanti

non

selettivi

(propranololo o nadololo) Varici grandi (F3): beta-bloccanti (legatura per via endoscopica nei pazienti con controindicazioni o intolleranza ai beta-bloccanti)

Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del primo sanguinamento

I beta-bloccanti non selettivi (propanololo e nadololo) rappresentano il golden standard terapeutico Riducono la pressione portale tramite diminuzione del flusso portale e dei collaterali La loro azione si esplica tramite: una riduzione della antagonista beta 1) gittata cardiaca (azione una

vasocostrizione splancnica (azione antagonista beta 2)

Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del primo sanguinamento

I beta-bloccanti sono efficaci nel ridurre il rischio di sanguinamento di circa il 50% nei pazienti trattati con varici ad elevato rischio di sanguinamento
La loro efficacia inoltre e ulteriormente provata dalla riduzione di circa il 20% della mortalit totale e della mortalit secondaria allemorragia digestiva Lefficacia del trattamento con i beta-bloccanti e per legata alla capacit di RIDURRE HVPG sotto i 12 mmHg o comunque di almeno il 20% RISPETTO AL VALORE BASALE PRE TERAPIA. Tali obiettivi emodinamici sono raggiunti nel 40-50% dei casi, nonostante un adeguato schema di trattamento

Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del primo sanguinamento

I beta-bloccanti, nonostante adeguati schemi di trattamento, non proteggono tutti i pazienti trattati dal rischio di emorragia da VE Il rischio residuo di sviluppare un sanguinamento da VE e infatti del 15-20% a 2 anni nei pazienti trattati per VE grandi Del resto il 30% dei pazienti potenzialmente candidati al trattamento presenta controindicazioni ai beta bloccanti e il 5% invece sviluppa degli effetti collaterali tali da richiederne la sospensione

Sanguinamento da varici esofagee/gastriche: profilassi del primo sanguinamento

Il dosaggio dei BB deve essere tale da ridurre la f.c. di almeno il 25% rispetto al valore basale o quando ci non e possibile e necessario diminuire la f.c. fino a 55 bt/min (propranololo da 40 a 160 mg/die) Non tutti pazienti trattati che soddisfano i sopracitati criteri sono protetti da emorragia da VE Non vi e correlazione fra riduzione di HVPG e grado di beta-blocco clinico (riduzione f.c.)

HVPG<12mmHg o riduzione maggiore del 20% rispetto alla base lunico parametro capace di discriminare fra pazienti a rischio o meno di emorragia da VE

Beta-bloccanti: controindicazioni
Patologie polmonari (45%) COPD Asma
Malattie cardiovascolari (40%) Infarto Blocco atrio-ventricolare Bradicardia sinusale Malattie vascolari periferiche Stenosi aortica Diabete insulino-dipendente (10%) Psicosi

Ascite: generalit
Nella cirrosi conseguenza dellipertensione portale che causa un aumento della pressione idrostatica nel letto

sinusoidale epatico e della sodio-ritenzione renale

di natura trasudatizia Segno prognostico negativo

Sopravvivenza:
10 anni nel cirrotico compensato 2-3 anni nel cirrotico con ascite 6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria 2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale

Ascite: generalit
Causa pi frequente di ricovero nel paziente cirrotico Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa,

frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e

filtrato glomerulare) Gravit:

lieve
moderata tesa responsiva alla terapia diuretica refrattaria alla terapia diuretica

Ascite: paracentesi esplorativa

Gradiente siero-ascite (albumina nel siero albumina nellascite) > 1,1 g/dL (indicativo di ipertensione portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause) Proteine totali, LDH e glucosio (< 1g/dL, normale, >50 mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL,

elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella

carcinomatosi) Conta dei neutrofili (>250/mmc in caso di peritonite

batterica spontanea)
Citologia (nel sospetto di neoplasia) Esame colturale (per identificare lagente infettante)

Quando eseguire una paracentesi esplorativa?

In tutti i pazienti ricoverati per prima comparsa di ascite Nei casi in cui la natura del versamento sia dubbia

Nei casi in cui il paziente ascitico sia andato incontro ad inatteso deterioramento delle condizioni cliniche generali Per escludere la presenza di infezione batterica o emoperitoneo

Ascite: terapia
Riduzione dellapporto di liquidi (1 L/die) e sodio (1000 1200 mg/die)
Diuretici conservatori di K+: spironolattone, canreonato di k, canrenone (da 100 a 400 mg/die) dellansa: furosemide (da 25 torasemide (da 10 a 50 mg/die) a 160 mg/die),

Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite)

Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica con albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso) In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la terapia diuretica e riespandere la volemia con albumina; posizionamento di shunt trasngiugulare intraepatico portosistemico (TIPS) nella cirrosi CHILD B (no se CHILD C)

Ascite: terapia
Complicanze della terapia diuretica (20-40%): Insufficienza renale (furosemide) Ipercaliemia (spironolattone)

Ginecomastia (spironolattone)
Encefalopatia epatica (>furosemide) Crampi muscolari (>furosemide) STOP DIURETICI se: Encefalopatia epatica III e IV grado Iposodiemia (<120 mEq/L)

Creatinina >2 mg/dL

Ascite: paracentesi evacuativa

Indicazioni:
Ascite tesa Ascite refrattaria Controindicazioni:

Shock
Grave insufficienza renale Grave encefalopatia portosistemica Grave alterazione dell emostasi (piastrine < 25.000/mm3 o della coagulazione)

Classificazione secondo Child-Pugh

Punteggio Encefalopatia 1 assente 2 lieve 3 severa

Ascite Bilirubina (mg/dL)

Albumina (g/dL) Tempo di protrombina (INR)

assente <2
>3 70% (<1,7)

trattabile 2-3
2,5 - 3 40 70 (>1,7<2,3)

refrattaria >3
< 2,5 < 40 (>2,3)

CLASSE A punti 5 6 CLASSE B punti 7 9 CLASSE C punti 10 - 15

Genotipizzazione HBV
Mutazioni note: TRASCRITTASI INVERSA: nessuna Altre mutazioni: TRASCRITTASI INVERSA: nessuna MUTAZIONI IN HBsAg: nessuna Risultato: assenza di mutazioni che conferiscono resistenza agli antivirali analoghi nucleos(t)idici
Farmaci potenzialmente efficaci: lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir, tenofovir NOTE: lanalisi nucleotidica indica la presenza del genotipo virale D

Stadiazione della Cirrosi epatica

Classificazione di Child-Turcotte-Pugh (A: 5-6; B: 7-9; C: 10-13) 5 fattori facilmente quantificabili: albuminemia bilirubinemia INR presenza di ascite presenza di encefalopatia epatica

Punteggio MELD (model for end-stage disease) per la valutazione prognostica a 3 mesi 3 fattori: bilirubina, INR e creatinina

liver

DIAGNOSI FINALE

CIRROSI ATTIVA IN

EPATICA FASE DI

HBV-RELATA SCOMPENSO

ASCITICO CHILD-PUGH B (score 7), MELD 11.

Caso clinico: terapia generale modificata

Pr./ LASIX (Furoseminde) 25 mg, compresse s./1 compressa al giorno la mattina dopo colazione

Pr./ ALDACTONE (Canreonato di potassio) 100 mg, compresse s./ 1 compressa 2 volte al giorno
Pr./ LANSOX (Lansoprazolo) 30 mg, compresse s./ 1 compressa la mattina a digiuno Pr./ LAEVOLAC (Lattulosio), sciroppo s./ 1 cucchiaio da pasto 2 volte al giorno

Pr./ INDERAL (Propranololo) 40 mg, compresse s./ 1/4 compressa 2 volte al giorno (ore 8 e ore 20)

Caso clinico: terapia antivirale

Pr./ BARACLUDE (Entecavir) 0,5 mg, compresse s./ 1 compressa al giorno a tempo indefinito

Alternativa: Pr./ VIREAD (Tenofovir) 245 mg, compresse s./ 1 compressa al giorno a tempo indefinito

Epatite B: obiettivi terapeutici

Sieroconversione ad anti-HBs Perdita dellHBsAg Miglioramento dellistologia Sieroconversione ad anti-HBe Perdita dellHBeAg Riduzione dellHBV DNA MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA Obiettivi terapeutici: 1. Guarigione definitiva 2. Controllo della replicazione virale 3. Riduzione dellattivit necroinfiammatoria

TEMPO

Epatite B: quando, come e chi trattare secondo le linee guida italiane (2008)
Stadio malattia epatica (Ishak) lieve
S0-S1

moderata
S2

severa
S3 S4

cirrosi
S5 S6

scompenso

PEG-IFN
ALT : ELEVATE OGNI VALORE

NA
NA

HBeAg pos:
HBeAg neg:

HBV DNA > 20,000 IU/mL

HBV DNA > 2,000 IU/mL

>200 IU/mL
>200 IU/mL

considerare il TRATTAMENTO

TRATTARE

Epatite B: farmaci disponibili

TERAPIA ANTIVIRALE

INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a

ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI
lamivudina adefovir ENTECAVIR telbivudina TENOFOVIR

Epatite cronica B: farmaci disponibili

INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a

ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI
lamivudina adefovir ENTECAVIR telbivudina TENOFOVIR

1. Epatite cronica attiva

1. Epatite cronica attiva non responsiva a Interferone 2. Cirrosi epatica compensata e scompensata

Epatite cronica B: terapia

ANALOGHI NUCLEOS(t)IDICI LAMIVUDINA, ADEFOVIR, ENTECAVIR, TELBIVUDINA, TENOFOVIR Posologia: dosaggio variabile secondo le molecole e durata senza limiti Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi (anche scompensata) Obiettivi terapeutici: controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI) prevenire lo scompenso della cirrosi epatica permettere il trapianto di fegato nel paziente cirrotico candibile al trapianto

Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici (AN)

Elevata efficacia nellinibire la replicazione di HBV (HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia) Elevata tollerabilit anche nel paziente con cirrosi scompensata Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale Si assumono per orale Riducono il rischio di progressione di malattia e di sviluppo di epatocarcinoma Migliorano la funzione epatica e lo stadio di malattia nella cirrosi scompensata

Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici (AN)

Limiti della terapia con analoghi nucleos(t)idici: - incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata per lamivudina e non trascurabile per adefovir - Rischio di sviluppo di resistenza virale tempodipendente
- Rischio

di riattivazione di malattia e scompenso nel paziente con cirrosi in caso di sviluppo di resistenza al farmaco - Non efficaci per eliminare HBV

La scelta del AN per sostituzione o aggiunta dovrebbe essere effettuata sulla base dellassenza di cross resistenza

Lamivudina Entecavir Telbivudina

Emtricit. Adefovir Tenofovir

Lok AS. Hepatology 2007

Cirrosi HBV-relata: trattamento antivirale

Anche se le transaminasi sono normali Con qualunque livello viremico Luso di potenti AN con alta barriera genetica come ENTECAVIR e TENOFOVIR, particolarmente raccomandato in questo tipo di pazienti con infezione da HBV La resistenza deve essere prevenuta mediante laggiunta di un secondo antivirale senza crossresistenza se lHBV DNA ancora quantificabile a 48 settimane di terapia In caso di scompenso necessario associare la valutazione trapiantologica

Caso clinico: andamento dellHBV DNA quantitativo

Caso clinico: andamento delle GPT (ALT)

Potenza antivirale di differenti AN a 1 anno di trattamento (pazienti nave)

Pazienti HBeAg-positivi Pazienti HBeAg-negativi
90% 88% 92% 67% 74% 60% 63% 51% 72%

39% 25% 21%

HBV DNA non quantificabile*

*dati cumulativi da diversi RCTs. Questi trials hanno utilizzato metodi di misurazione dellHBV DNA diversi e non permettono il confronto testa a testa fra i farmaci

Entecavir in pazienti nave per AN HBeAg neg. : resistenza a 6 anni

ETVr = LVDr (M204V L180M) + T184, S202 e/o M250

15

Cumulative Probability (%)

10

5 0 0.2

0.5 2 N=278

1.2

1.2

1.2

1.2

Anni

1 N=663

3 N=149

4 N=120

5 N=108

6 N=99

Incompleta soppressione della replicazione virale e selezione di HBV resistente

Inizio trattamento
Virus farmaco-sensibile
Varianti virali naturali Varianti farmaco-resistenti

Replicazione di HBV

Soppressione incompleta1,2 - Potenza inadeguata - Inadeguato livello di farmaco - Inadeguata aderenza - Resistenza Pre-esistenti

Tempo
1. Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004 2. Locarnini S. Antivir Ther 2004

Lelevata potenza antivirale riduce il rischio di resistenza farmaco-indotta

Inizio trattamento
Virus farmaco-sensibile Varianti virali naturali

Replicazione di HBV

Massima soppressione virale = minima resistenza

Tempo
Locarnini S. Antivir Ther 2004

Conclusioni
A 6 mesi di terapia antivirale con Entecavir la paziente ha ottenuto:
Completa soppressione della replicazione virale Normalizzazione delle transaminasi Recupero di una funzione epatica normale (normali gli indici di protido-sintesi epatica) Recupero significativo sui punteggi di Child-Pugh (A5) e di MELD (8)

Gli attuali AN con elevata barriera genetica ed elevata potenza antivirale, se introdotti prima dello scompenso irreversibile permettono:
Miglioramento della storia naturale della cirrosi HBV Miglioramento significativo della sopravvivenza e del tempo libero da complicanze maggiori Allungamento del tempo libero da trapianto di fegato