ACCIN: por accin se entiende el proceso molecular que es modulado por los frmacos.

EFECTO: son las manifestaciones observables que se derivan de la modulacin molecular generada por los frmacos.
Los frmacos pueden incrementar o disminuir la funcin de rganos o tejidos, pero no les confieren ninguna funcin nueva.

Efecto teraputico: indicaciones con que se utilizan los frmacos en el tratamiento o prevencin de las enfermedades. Efecto indeseable: es una reaccin nociva y no deseada producida con posologas normalmente utilizadas en el hombre para la prevencin, el diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o la modificacin de una funcin fisiolgica o resultando del mal uso del medicamento o del producto.

DOSIS: cantidad de frmaco que se necesita en un momento dado para producir un efecto concreto.

La intensidad del efecto producido por un frmaco est en funcin de la dosis administrada
Dosificacin: cantidad total de un frmaco que ha de administrarse a lo largo de un perodo de tiempo para producir el efecto deseado. Dosis umbral: dosis mnima para producir cualquier efecto farmacolgico de intensidad preseleccionada.

Dosis necesaria para producir un efecto detectable.

CURVA DE DOSIS-EFECTO (curva de dosis-respuesta CDR) Representacin grfica de la expresin matemtica de la relacin existente entre dosis (variable independiente) y el efecto o respuesta (variable dependiente).

NDICE TERAPUTICO DL50/DE50 NDICE DE PROTECCIN DT50/DE50

FACTOR CIERTO DE SEGURIDAD: DL1/DE99 Un FCS superior a 1 indica que la dosis que produce un efecto sobre el 99% de la poblacin es inferior a la que sera mortal para el 1%. Un FCS inferior a 1 indica que existe cierto grado de superposicin entre la dosis de mxima eficacia y la de mnima toxicidad. MBITO o MARGEN ESTNDAR DE SEGURIDAD (DL1 - DE99) . 100 DE99 Porcentaje en que hay que aumentar la dosis eficaz en la casi totalidad de la poblacin (DE99) para producir el efecto letal en un nmero mnimo d individuos de la misma poblacin (DL1).

Interaccin Droga-Receptor
Interaccin especfica de una droga con un rea especializada de la clula blanco.

Caracterstica del receptor:

Especificidad qumica Especificidad ptica

Saturabilidad y cintica michaeliana

Competicin por compuestos de estructura similar Acople a un proceso que resulta en una respuesta.

Agonista proteano: puede actuar tanto como agonista directo como inverso.

Antagonismo Farmacolgico Competitivo reversible - irreversible

No competitivo
Antagonismo Funcional Antagonismo Bioqumico Antagonismo Qumico

Teora Clark
Ocupacin de receptores (1933) k1 k2 [D] + [R] [DR] E k-1 Kdis = 1) E = k2 [DR] 2) Emx = k2 [DR]T = k2 [R]T 3) [DR] << [D] total 5) DE50 = Kdis k-1 [D] [R] =

La estimulacin de cada receptor es del

tipo todo o nada. Suma de efectos. El efecto guarda una proporcin lineal con los estmulos. El estmulo mximo tiene lugar cuando cada receptor es ocupado con una molcula agonista. Unin reversible La ocupacin de un receptor no afecta a otro receptor.

k1

[DR]

siendo [R]T = [R] + [DR] 4) D/R = 1

E
Emx =

[DR] = [R]T

[D] Kdis + [D]

E =

Emx Kdis 1+ [D]

Actividad intrnseca () EA = A [AR] EA

=
Emx

EmxA = A [RT]
Emx = 1 . [RT]

1+

Kdis [A]

1) Agonista total EmxA = Emx A = 1 2) Agonista parcial, si Kdis/[A] 0 EmxA/Emx = A 3) Si Kdis = [A] EA/Emx = A/2 Eficacia E/Emx = f (e . [DR]/RT) = f (e . [D]/(Kdis+[D])) E/Emx = f (e . 1/(1 + Kdis/[D])) S = e . 1/(1 + Kdis/[D]) E/Emx = f S todo o nada fcilmente.

E depende de S el complejo se disocia

1/E = Kdis/Emx) . (1 /[A]) + (1/Emx)

Antagonista competitivo reversible Emx E= 1/E = (1+ i/Ki). (Kdis/Emx) . (1 /[A]) + (1/Emx) 1 + (1+ i/Ki) Kdis/[A]
Antagonista competitivo irreversible - no competitivo Emx / (1+ i/Ki)

E=
1 + (1+ i/Ki). (Kdis /[A]) 1/E = (1+ i/Ki). (Kdis/Emx) . (1 /[A]) + (1+ i/Ki). (1/Emx)

Clculo del pA2 (antagonista competitivo reversible)

Control E/Emx = D/(D+Kdis) con antag. E/Emx = D' / [D' + Kdis(1+ i/Ki)] (D'/D) -1 = i/Ki log [(D'/D) -1 ] = log i - log Ki

pA2 = log negativo de i que duplica la DE50 del agonista = log neg Ki

Selectividad Clnica Efectos teraputicos vs. Txicos

D + R DR efector X respuesta teraputica/txica D + R DR efector X respuesta teraputica

efector Y respuesta txica

D + R1 DR1 efector X respuesta teraputica D + R2 DR2 efector Y respuesta txica

Interacciones Farmacodinmicas (I) 1) A y B son agonistas del mismo receptor, A y B = 1 Efectos aditivos: sinergismo de suma. Se mantiene el Emx 2) A = 1 y B = 0. B es antagonista competitivo reversible Especificidad Reversibilidad Saturabilidad 3) A = 1 y B = 0. B es antagonista competitivo irreversible o no competitivo Emx

Si hay receptores de reserva: CE50 y luego Emx

4) Si A y B = 1 pero el RA RB. B reduce la afinidad de A por su RA. CDR de A es similar a un antagonismos competitivo reversible. 5) A = 1 y B = -1 y actan sobre el mismo receptor. Agonismo inverso

Interacciones Farmacodinmicas (II) 6) A acta sobre RA y B sobre RB B reduce la respuesta celular a la activacin de RA. CDR de A es similar a un antagonismos competitivo irreversible. 7) A > B. Ambos actan sobre el mismo receptor. Dualismo competitivo

8) A y B son agonistas con efectos contrarios.

Antagonismo funcional 9) A acta sobre RA y B sobre RB, y tienen efectos iguales. Sinergismo de suma Sinergismo de potenciacin (Emx - potencia)

Supersensiblidad mediada por frmacos

Farmacocintica
Farmacodinmica (a nivel receptor - a nivel mecanismo efector)

SUPERSENSIBILIDAD Supersensibilidad Farmacocintica: se desarrolla por un aumento de la concentracin del frmaco en la biofase. Supersensibilidad Farmacodinmica: se desarrolla a nivel de los mecanismos celulares responsables de la respuesta o efecto. a nivel receptor - up regulation a nivel de los mecanismos efectores Supersensibilidad pre- y postsinptica SUBSENSIBILIDAD desensibilizacin down regulation

Estudios de unin de radioligandos: Binding

L + R LR Objetivos Medicin de las constantes de equilibrio de disociacin Medicin de las constantes de velocidad de asociacin y disociacin Medicin de la densidad de receptores Reconocimiento y cuantificacin de subtipos de receptores Uso de radioligando en la purificacin qumica de receptores

Mecanismos de accin de agonistas

Tipos Saturacin Cintico Competicin Retardo

NOMENCLATURA

Especificidad del Binding

LT = RL + AL + L Unin total = Unin especfica + Unin inespecfica Ue: n finito, saturable, afinidad

Ue = Ut - Ui

Ui: n infinito, no saturable

Saturacin Kd - Bmx (n de sitio de unin/receptor) R + L RL siendo RT = R + RL y Kd = R . L/RL

RL = R . L/Kd Cuando L = Kd

RL = RT . L/(Kd + L)

RL = 0,5 RT

L = LT - RL Si RL < 10% LT L LT

Curva de Scatchard (Scatchard-Rosenthal)

Si [RL] = [RT].[L]/([L] + Kd) transformando [RL] = -Kd . ([RL]/[L]) + [RT] B = -Kd . (B/F) + Bmx (Scatchard) Bmx = [RT] F = [L] B/F donde B = [RL] B

o transformando [RL]/ = -[RL]/Kd + [RT]/Kd B/F = -B/Kd + Bmx/Kd

(Scatchard-Rosenthal)

Representacin de Hill B = Bmx . Fn / (Kd + Fn) B/(Bmx - B) = Fn/Kd Bmx/B = (Kd/Fn) + 1 log B/(Bmx - B) = n log F - log Kd

n : coeficiente de Hill

B/F Scatchard no lineal Dos sitios receptores mayor afinidad y menor Bmx menor afinidad y mayor Bmx B = B1 + B2 = Bmx1 . F/(Kd1 + F) + Bmx2 . F/(Kd2 +F) B

Experimentos cinticos
Constante de velocidad de disociacin

Kd = k-1/k1 = [R].[L]/[RL]

Constante de velocidad de asociacin

Experimentos de competicin

http://www.icp.org.nz/

Experimento de retardo