FARMACOLOGA I

METABOLISMO (BIOTRANSFORMACIN)
La mayora ocurre en el hgado El principal propsito de metabolizar una droga es

inactivarla: Se logra convirtiendo la droga en una forma ms excretable

METABOLISMO (BIOTRANSFORMACIN)
La mayora de los frmacos requieren de

biotransformacin para poder ser excretados:

**Algunas drogas son administradas como

compuestos inactivos (prodrogas) requieren biotransformacin para activarse

**Algunas drogas son metabolizadas en drogas

activas **Algunas drogas son excretadas sin cambio

METABOLISMO LOCALIZACIN DE LAS PRINCIPALES ENZIMAS

Enzimas microsomales extrahepticas (oxidacin, conjugacin)

Enzimas hepticas microsomales (oxidacin, conjugacin)

Enzimas no microsomales hepticas (acetilacin, sulfatacin, GSH, alcohol/aldehdo deshidrogenasa, hidrlisis, ox/red)

METABOLISMO Conceptos generales

Metabolismo de frmacos puede ocurrir por 2 vas:
Fase I y Fase II

Muchos frmacos pueden ser sujetos slo al

metabolismo de fase I o fase II; o pueden ser sujetos a los 2 tipos de metabolismo y en cualquier orden

METABOLISMO Conceptos generales

Metabolismo de Fase I: ocurre por oxidacin e involucra

al sistema de enzimas citocromo P-450 (CYP)

Metabolismo de Fase II: involucra el acoplamiento de

un sustrato endgeno a un frmaco o su metabolito de Fase I: Grupo acetilo va acetilacin Grupo glucoronilo va glucoronizacin Grupo metilo va metilacin Grupo sulfato va sulfatacin Adicin de glutatin (glutation S-transferasa)

METABOLISMO FASE I Y FASE II

Excrecin

Acumulacin en tejidos

Droga

Metabolito de Fase I

Excrecin

Metabolitos de Fase II

Excrecin

NAT=N-acetiltransferasa UDPGT= UDPglucoronosiltransferasa SULT= Sulfotransferasa MT= Metiltransferasa GST= Glutation-Stransferasa CYP= Citocromo P450 P-Gp= P-glucoprotena

METABOLISMO DE ACETAMINOFEN FASE I Y FASE II

Excrecin

acetaminofen

N-acetil-p-benzo-quinoneimina

glutatin Glucornido-acetaminofen Sulfato-acetaminofen

Glutatin-acetaminofen

Excrecin

METABOLISMO POR OXIDACIN- FASE I

El sistema citocromo P-450 est compuesto por

familias de isozimas que contienen grupo hemo localizadas en la mayor parte de las clulas, pero principalmente en intestino e hgado.
Monxido de C se une al reducido hemo (fe++) de

la isozima y absorbe a 450 nm CYP es un cataltico principal de drogas y oxidaciones de compuestos endgenos

ENZIMAS-CYP-NOMENCLATURA
CYP Familia (nmero)(40% homologa de la secuencia de aminocidos)

Isozimas individuales adicionales Cada isozima tiene especificidad de superposicin (overlapping)

CYP Sub-familia (letra)(55% homologa de la secuencia de aminocidos

FAMILIAS-CYP
Doce familias CYP han sido identificadas en humanos Enzimas que metabolizan la mayora de las drogas estn

en las familias CYP 1, 2 y 3.

CYP3A4 es la responsable del metabolismo de la

mayora de las drogas Diferencias inter-individuales en la actividad de CYP puede causar diferencias en el metabolismo La actividad de CYP3A4 en el tracto gastrointestinal puede causar pobre poca biodisponibilidad oral de drogas que son sustratos para esta enzima

CYP3A4
Actividad de esta isoenzima es inducida

(incrementada) por:
Rifampicina en el tratamiento de TB St Johns Wort remedio herbal usado como

estabilizador del humor (depresin) Esto aumentar el metabolismo de drogas que dependen de CYP3A4 puede llevar a una eficacia disminuida

CYP3A4
Actividad de esta isoenzima es disminuida por:
Jugo de toronja Esto disminuir el metabolismo de drogas que

dependen de CYP3A4 lo que llevara al efecto prolongado y posible toxicidad

 Polimorfismos en CYP que son responsables de la

mayora de las diferencias en el metabolismo de frmacos:

CYP2D6 CYP2C19

Sustratos CYP2D6
Oncologa Antiarrtmicos Antipsicticos

Antidepresivos Betabloqueadores Anlgesicos

Consecuencias de un metabolismo alterado

Metabolismo reducido puede ocasionar toxicidad o

muerte: **Deficiencia de tiopurina-metiltransferasa en pacientes, tratados con azatioprina (6mercaptopurina).

Metabolismo incrementado puede resultar en

prdida de eficacia: Ej: nortriptilina

Consecuencias de un metabolismo alterado

Interaccin entre drogas puede ocasionar la

inhibicin o la induccin del metabolismo de una droga:

*Eficacia reducida de OCP(anticonceptivos) cuando

se administran con antibiticos macrlidos.

METABOLISMO
Mecanismo importante para terminar la accin de la

droga Metabolitos son usualmente ms polares y ms fciles de eliminar Dos procesos distintos pueden ocurrir: Fase I y II