TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

Definicin
Enfermedad inflamatoria crnica diartrodial caracterizado por la proliferacin de la sinovia, el infiltrado mononuclear y la neoangiognesis que puede llevar a la destruccin osteocartilaginosa y por tanto , puede incapacitar al paciente.

HISTORIA NATURAL DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

COMPROMISO ARTICULAR Fase aguda Fase crnica Destruccin articular Deformacin Invalidez Complicaciones Tipo de compromiso COMPROMISO SISTMICO

Complicaciones

Muerte

FASE AGUDA (exudativa) Derrame articular Prdida de masa sea Signos de flogosis

FASE CRNICA (proliferativa) Pannus Erosiones destruccin articular Deformaciones Incapacidad funcional

Formacin de erosiones en los 2 a 3 primeros aos de enfermedad

FRMACOS EN EL MANEJO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

Efecto
Inicio accin Efecto rebote Efecto antiinflamatorio Efecto inmunosupresor Previenen destruccin cartlago Compromiso sistmico

AINEs
Rpido Rpido Si No No No

Corticoides DMARCs
Rpido Rpido Dosis bajas Dosis altas No Dosis altas Lento Lento No Si Si Si

Terapia biolgica
Moderado Moderado Si Si Si No evaluado

Factor iniciador

Fenmeno desencadenante

Factor perpetuante

Tx Biolgica

Fenmeno autoinmune aberrante

Esteroides dosis s DMARCs

Sinovitis
AINEs Esteroides dosis s DMARCs

Enfermedad sistmica

Pannus

Destruccin articular

Esteroides dosis s DMARCs

COMO SELECCIONAR UN DMARC POR SU RAPIDZ DE ACCIN

Antimalricos Metotrexate Sulfasalazina Azatioprina Ciclofosfamica Ciclosporina Sales oro D-penicilamina Accin rpida Accin lenta

COMO SELECCIONAR UN DMARC POR SU EFECTO CLNICO

Antimalricos Metotrexate Sulfasalazina Azatioprina Ciclofosfamica Ciclosporina Sales oro D-penicilamina Levuflonamida
Compromiso articular Compromiso sistmico
Neumonitis Vasculitis Neuropata perifrica

ESTRATEGIAS PARA EL MANEJO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE REFRACTARIA

ESTRATEGIAS DE MANEJO DISPONIBLES Incrementar dosis de DMARCs Combinar DMARCs Aadir esteroides Tratamientos locales (corticoides, radioqumicos) ESTRATEGIAS DE MANEJO A FUTURO Tratamientos biolgicos (Ej. Anti TNF-) Terapia gentica Tratamiento con stem cells Tolerancia oral

ESTRATEGIA PARA LA TERAPIA COMBINADA EN ARTRITIS REUMATOIDE

PRD dosis s
DMARC lento

DMARC rpido
AINEs
1 2 3 4 5 6 7

meses

NUEVOS FRMACOS EN ARTRITIS REUMATOIDE

Productos biolgicos/ Nuevos frmacos
PRD dosis s DMARC lento DMARC rpido AINEs
1 2 3 4 5 6 7

meses

NUEVOS FRMACOS Y TERAPIA CON PRODUCTOS BIOLGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDE

Ag

CD-4

Iniciacin

CPA

Cel T CD-4
TCR
IL-2 IFN- TNF- IL-4 INOS

MCH
TNF- IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 TGF-

Perpetuacin/ Regulacin

Inflamacin/ destruccin celular

Celulas B
Inmunoglobulinas

Sinoviocitos
Metaloproteinasas

Cel. endoteliales moleculas de adhesin

Linfocitos, PMNs macrfagos

AGENTES BIOLGICOS ACTUALMENTE EN USO

Terapia con AcM dirigida contra clulas presentadoras de antgeno

Terapia con AcM dirigidas contra clulas Actuando sobre citoquinas
CD4 CD7 -CD5 -CD52 AcM anti-molculas MCH

Anti-molculas de adhesin
Terapia anti-clulas T
Anti-ICAM-1: (BIRR-1)

Anti-IL-1 Anti-TNF: Infliximab Etanercept Anti IL-6 Anti receptor IL-6: Anti IL-6 murino Otros: Enbrel/ Immunex Lenercept

Deplecin de clulas T mediante Abm Abm que no depletan clulas T

BLOQUEO DE TNFCitoquina

EN ARTRITIS REUMATOIDE
Receptor soluble Ab anti-citoquina

Receptor citoquina

Etanercept

Infliximab

Activacin

No Activacin

No Activacin

INFLIXIMAB
AbM quimrico IgG1 Neutraliza las acciones del TNF (formas solubles y transmembrana) Disminuye sntesis citoquinas pro-inflamatorias Formacin de Ab contra porcin murina de infliximab Su eficacia debe ser evaluada a largo tiempo Su administracin repetida esta relacionada con la dosis y desarrolllo de Ac neutralizantes los cuales se presenta en dosis bajas.

 Eficacia clnica en combinacin con MTX Dosis de 3 mg/Kg EV, al inicio y a las semanas 2 y 6, luego cada 8 semanas Mejora parmetros laboratorio (PCR, niveles plasm. citoquinas) y cambios histolgicos La mitad de los pacientes logro mejoria a la semana 2 y 90% a la 6 sem.

Infliximab y Metotraxate
El Tto con Infliximab se podria tener sinergismo usando con MTX a dosis de 7.5mg/s., fueron seguidos por 28 semanas. 1mg /Kg Infliximab mas MTX respondieron hasta 16 sem. El trabajo se realizo con 27 pacientes.

 El uso de 3mg/Kg con MTX se logra aumentar la duracin de la respuesta. A 26 semanas, (12 semanas luego de la ultima infusin
A la Semana 30 el ACR 20 fue de 50% con dosis de 3mg/Kg, en dosis ms altas se llego a 60%.

ACR 50 entre 26 y 31%, ACR 70 , 8% y 16%

 Al prolongar el ensayo : ACR 20 42 a 59%, ACR 50 40%, ACR 70 a 26% 16 a 20% desarrollaron reacciones inmediatas o durante la infusin : cefalea,nauseas, se controlo con antihistaminicos. Tambin se present: hipotensin, urticaria y disnea

 3 pac presentaron Ac antiinfliximab. 16% AntiDNA.de los cuales 4% a titulo alto. 1 pac desarrollo Sd lpico con ANA 1/80 3 desarrollaron cancer

 Se tiene el reporte de 70 casos de Tuberculosis que estaban recibiendo Infliximab durante 12 semanas. 48 afeccin pulmonar22 extrapulmonar: 17 diseminado. 11 TBC linfatico. 4 peritonela. 2 pleural. 1 caso de meningea, enterica, paravertebral ,osea, genital

INFLIXIMAB
Cefalea Recciones a la infusin Infecciones Autoanticuerpos
AAN Anti-DNAdc LES-like

23% 17 - 19% 26 - 32%

23% 4% <1%

Nauseas Dolor abdominal Fatiga

<5% <5% <5%

ETANERCEPT
TNF soluble + IgG1 = Proteina recombinante de fusin (rTNFR:Fc) Neutraliza las acciones del TNF Eficacia clnica en AR refractaria a DMARDs Dosis de 25 mg s.c. 2 veces/semana

ETANERCEPT: EVENTOS ADVERSOS

Reaccin en sitio de inyeccin Infeccin respiratoria alta Cefalea Sinusitis Rinitis Diarrea 49% 33% 14% 12% 10% 5%

EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES IL-1 EN ARTRITIS REUMATOIDE

IL-1
IL

IL
IL-1Ra

IL-1R

Induce artritis al inyectarse Exacerba actividad Estimula resorcin de cartlago y hueso Inhibe sntesis de colgeno y proteinglicanos Producido por sinovial en AR Regula IL-1/ unin competitiva IL-1R alta afinidad En AR produccin de IL-1Ra deficiente en rel. IL-1 total

ANTAGONISTAS DE IL-1RA
Eficacia en ensayos clnicos Dosis: 30 - 150 mg/d Eventos adversos
Reaccin local a inyeccin Neutropenia Neoplasia Infecciones 1 - 5% 1 - 2% 0 - <1% 1 - 2%

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS
IL-1
INHIBEN Corticoides TGF-

IL-1

EGF
INHIBEN Minociclina Doxiciclina

Metaloproteinasas de la matrz Colagenasas Gelatinasas Estromelisina

Destruccin de cartlago y hueso dao estructural

AGENTES BIOLGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

Pptidos que compitan con los antgenos artritognicos

Anticuerpos monoclonales contra clonas de clulas T (va TCR), molculas MHC clase II o molculas asociadas al complejo trimolecular Vacunacin T

ANTICUERPOS MONOCLONALES (AcM): EFECTOS BIOLGICOS

Bloqueo de la funcin del Ag blanco contra el cual est dirigido el AcM Induccin toxicidad sobre clula portadora de Ag blanco Modulacin funcin celular al unirse a Ag blanco (receptores) con capacidad de traducir seales intracelulares Opsonificacin clulas inmunoreactivas especficas facilitando eliminacin por sistema retculo-endotelial

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN ARTRITIS REUMATOIDE Actuando sobre citocinas

Anti-TNF: cA2 (Centocor) BB24103356 Anti IL-6 Anti receptor IL-6: Anti IL-6 murino Otros: Enbrel/ Immunex Lenercept

Anti-molculas de adhesin Terapia anti-clulas T

Anti-ICAM-1: (BIRR-1)

Deplecin de clulas T mediante Abm Abm que no depletan clulas T

Eventos adversos
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Placebo IL-1Ra 30 mg IL-1Ra 75 mg IL-1Ra 150 mg

Reaccin local Neutropenia Neoplasia Infecciones Eventos aislados