ANTIMICROBIANOS

Ctedra de Farmacologa General UDH DR: CIRO HUAMAN DAMAS 2012

ANTIMICROBIANOS
Antibitico (del griego, anti, contra; bios, vida), se define como cualquier compuesto qumico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos

CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGN SU

MECANISMO DE ACCION
1. Interfieren en la biosntesis de PARED CELULAR 2. Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS 3. Actan sobre la sntesis de ACIDOS NUCLEICOS 4. Actan sobre VIAS METABLICAS 5. Actan sobre la MEMBRANA CELULAR

ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa

CIDOS NUCLEICOS
ARN-polimerasa

PARED CELULAR: Peptidoglicano

VAS METABLICAS

SNTESIS PROTENAS
MEMBRANA

SNTESIS DE PROTENAS
Subunidad 30S:
Aminoglicsidos Tetraciclinas.

Subunidad 50S:
Lincosamidas Macrlidos Oxazolidinonas Estreptograminas

Inhibicin de la sntesis proteica

Podemos agruparlos segn la fase concreta de la elongacin sobre la que actan:
1.INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN: TETRACICLINAS 2.INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCSIDOS 3.INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN: MACRLIDOS 4.INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS

INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN:

TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son antibiticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Se basan en el cudruple anillo del naftaceno. Actan como bacteriostticos, siempre y cuando las bacterias estn en crecimiento activo. Son tiles incluso contra bacterias que viven como parsitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carcter hidrofbico facilita su difusin a travs de membranas.

TETRACICLINAS INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIN

MECANISMO DE ACCIN:
Penetran a la clula por difusin pasiva y por mecanismos de transporte activo. En el interior de la clula, se unen irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma, interfiriendo la unin del ARN transfer al ARN mensajero. Se inhibe as la sntesis proteica (tienen actividad bacteriosttica). provocan que la unin del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y est distorsionada, con lo cual se evita la elongacin de la cadena.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: RECONOCIMIENTO Tetraciclinas
F-Met

A C A U G

Tetraciclinas C G C

G G A

U C

ARNm

TETRACICLINA
ASPECTOS FARMACOLGICOS
Biodisponibilidad 95% (50% cuando se administran con las comidas, excepto doxiciclina y minociclina). Buena distribucin tisular, atraviesa la placenta y alcanza altas concentraciones en la leche materna. Tambin difunde en lquido cefaloraqudeo. Pico srico: 2 a 4 hs. Efecto post-antibitico 6 hs. Unin a protenas 65%. Eliminacin: Tetraciclina: renal (filtracin glomerular) Doxiciclina: Intestinal (ciclo enterohetico que prolonga su vida media) Minociclina: metabolismo heptico

TETRACICLINA
ESPECTRO
Son antibiticos de amplio espectro. Chlamydia spp., Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Brucella spp., Calymmatobacterium granulomatis, Leptospira, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila y Mycobacterium marinum. BGN usualmente resistentes: N. gonorreae, N. meningitidis, H. influenzae, M. catharralis, B. pertusis, F. tularensis, Pasteurella, pseudomonas, Acinetobacter.

TETRACICLINA
EFECTOS ADVERSOS
Nuseas, vmitos y diarrea. La ingesta del medicamento con las comidas puede reducir estos sntomas, pero tambin disminuir su absorcin (excepto doxiciclina). Fotosensibilidad, prurito, dermatitis exfoliativa. Reacciones alrgicas son infrecuentes pero si se presentan deben evitarse todas las tetraciclinas. En los nios NO deben utilizarse ya que se depositan en el esmalte dental y en los huesos, causando manchas dentales permanentes e hipoplasia y retardo del desarrollo esqueltico. La hepatotoxicidad es muy rara pero fatal. Nefrotoxicidad. Lupus inducido por minociclina Trastornos hematolgicos: anemia hemoltica, trombocitopenia. Vrtigo NO UTILIZAR EN EMBARAZADAS NI EN NIOS MENORES DE 8 AOS. EVITAR EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA.

Tetraciclinas

MACRLIDOS
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN Los macrlidos son antibiticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azcares. El macrlido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriosttico que se administra en infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).

MACROLIDOS
INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN

Mecanismo de accin Bloquea el paso de translocacin interfiriendo especficamente con la liberacin del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt descargado salga del sitio P; El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la sntesis de proteinas.

SNTESIS DE PROTENAS
ELONGACIN: Translocacin Macrlidos
Arg Arg

F-Met

F-Met

G C G A U G C G C G G A A U G

G C G C G C G G A

ARNm

ARNm

MACROLIDOS
Efectividad tiempo-dependiente. Cuanto ms tiempo el antibitico pueda estar inhibiendo el complejo de elongacin, mayor efectividad tendr. Pueden ser bacteriostticos o bactericidas. Dependiendo de una serie de factores, como la concentracin antibitica, el tipo de microorganismo o la fase de crecimiento bacteriano Absorcin oral errtica: azitromicina y claritromicina mejor que eritromicina. Buena penetracin tisular: tejidos (seo, pulmn), Clulas (macrfagos, leucocitos). La buena penetracin intracelular es una de las claves de su espectro de accin, ya que son activos frente a microorganismos que provocan infeccin intracelular, como micoplasmas, chlamydia, ricketssias, etc.

Vida media variable : azitromicina, >>> claritromicina >>> eritromicina

MACROLIDOS
EFECTOS SECUNDARIOS
1. FRECUENTES Irritativos: gastrointestinales (dolor abdominal, vmitos, diarreas, flatulencias). Tanto cuando se administra por va oral como parenteral. El que peor se tolera es azitromicina 2. POCO FRECUENTES Alergias: erupcin cutnea / fiebre / eosinofilia. Audicin: sordera / tinnitus ms frecuentes en edades avanzadas / insuficiencia renal / dosis altas. Alteracin heptica: Hepatitis colestsica con eritromicina ( a partir de 20 das de tratamiento, reversible al suspenderlo) Se han descrito casos de hepatitis grave y fulminante con el uso de telitromicina Alargamiento del intervalo QT e induccin de arritmias graves: muy poco frecuente Colitis pseudomembranosa: como con cualquier otro antibitico.

CLORANFENICOL
Inhibe la sintesis protenica por difusin facilitada (canales acuosos de porinas)
Acta sobre la subunidad ribosmica 50 S, a la que se une de forma reversible a nivel de la peptidil transferasa (cataliza la formacin de enlaces peptdicos) los ribosomas pueden fijarse a las tiras de m RNA y desplazarse a lo largo de las mismas por lo que la translocacion ribosmica parece quedar desacoplada de la sntesis de enlaces peptdicos

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Modificacin del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S: disminucin de la afinida.
Insensibilidad cruzada (acetiltransferasa que inactiva el cloranfenicol e impiden su unin a los ribosomas bacterianos. Factor de transferencia de resistencia adquirido por conjugacin ( E. Coli, salmonella y staphylococcus aureus) Mediado por plsmidos. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga

Concentracin terapetica: 15 a 25 mcg/ml

(concentracin srica promedio de 15 mg/l) > producen depresin reversible de la mdula sea.

Biodisponibilidad 50%

Absorcin IM lenta, Distribucin: amplia, no uniforme

Mayor concentracin en hgado y riones.

Mas bajas: cerebro y LCR. Se acumula: leche, placenta. encfalo, bilis, humor acuoso Volumen de distribucin (Vd) de 0,5 a 1L. Absorcin: GI

Metabolismo heptico: por conjugacin con ac. glucoronico

RN y lactantes la velocidad de eliminacin y glucoronizacin es lenta. Las concentraciones urinarias son bajas

En nefropatas es de 3 a 7 h. Vida media de eliminacin es de 1-6 a 3.3h Prolongada en cirrosis, ascitis e ictericia y en RN hasta 28 h

Aerobacter aerogenes Escherichia coli Bordetella pertussis Pseudomona mallei y Pseudomallei, Bacteroides

Bactericida: Streptococcus pneumonia N. meningitidis H. influenza

Salmonella typhi Proteus Neisseria, Shigella Brucellas Vibrio Cholerae

PROFILACTICO Y TERAPEUTICO
Ricketsias Chlamidias Mycoplasma Listeria Clostridium Leptospira

Altas concent: Streptococos Stafilococos

Presentaciones farmacuticas
Capsulas: de 250 mg y 500 mg
Suspensin 125 o 250 mg por cada 5 ml Gotas oftalmicas Solucin otica (colirio): al 0.5%

DOSIS 25 - 50 mg/kg/da c/ 6 h Infecc. graves:100 mg/kg/da 1g c/ 6 h x 4 semanas

ENFERMEDAD Fiebre tifoidea Meningitis bacteriana AGENTE CAUSAL Salmonera Typhi Streptococcus pneumoniae y N. meningitidis DOSIS 1g cada 6 h durante 4 semanas 50 a 75 mg/kg de peso entre 4 dosis cada 6 h por 2 semanas adultos 50 mg/kg/ dia Nios 75mg/kg,cada 6 a 8h

Rickettsiosis

Rickettsia

Brucelosis

Brucella

750 a 1000 mg va oral cada 6 h.

EFECTOS ADVERSOS
GI: nuseas, vmitos, diarrea constipacin, dolor abdominal Hematolgi ca Depresin irreversible de mdula sea: aplasia e hipoplasia

Sistema nervioso: cefalea; confusin, delirios, psicosis, visin borrosa, bloqueo neuromuscular, neuritis ptica y perifrica.

Sindrome gris neonat

Frmaco se administra dentro de las primeras 48 horas de vida.

SINTOMAS

3-4 dias de tratamiento continuo a altas dosis (ms de 90 mcg/mL despus de recibir dosis repetidas).

Distensin abdominal con evacuaciones liquidas verdosas, emesis, cianosis progresiva (gris cenisciento) Colapso vasomotor, respiracin irregular, hipotensin y muerte al cabo de pocas horas.

CUTANEAS
Prurito, fiebre Urticaria Angioedema Rash Broncoespasmo Fotosensibilidad Anafilaxia Renales y genitourinarias: proteinuria, hematuria; disuria elevacin de urea y creatinina Retencin urinaria.

CONTRAINDICACIONES

Atravieza la placenta y produce niveles sricos en el cordn umbilical del 30% al 106% de los niveles maternos La administracin en el III trimestre puede dar origen a intoxicacin neonatal (sndrome gris neonatal) y a la posible muerte del recin nacido a causa de colapso cardiovascular

Aumenta: Concentracin de difenilhidantoina La vida media de la clorpropamida (40 a 146 horas) Disminuye la respuesta a la Vit B12.

INTERACCIONES

Hierro: se inhibe o demora la respuesta, por retraso en la maduracin del GR. Aumenta la vida media de los anticog. orales X InhibIcin del Metabolismo heptico y reduce la produccin de vit K Con Dicumarol y warfarina se aumenta el riesgo de hemorragia Reduce la eficacia de: ACO; Amoxicilina, penicilina y ampicilina

QUINOLONAS
GENERALIDADES
Amplio espectro Actividad bactericida Actividad intracelular Buena tolerancia

MECANISMO DE ACCIN
es complejo y an presenta algunos puntos de controversia.
la accin principal de las quinolonas es la inhibicin de las funciones de la girasa bacteriana involucrada en el proceso de replicacin, recombinacin y reparacin del DNA de la bacteria (Actan sobre el ncleo)

QUINOLONAS

Renal
Ciprofloxacina

Dosis oral mg Cmx g/mL 500 2,5

T 1/2 h
3,6

Biodisp.%
70-75

Ex.
60-70

Levofloxacina
Moxifloxacina

500
400

5,7
3,0

7,0
13,0

>95
90

80
40

Ojo: se puede producir resistencia

QUINOLONAS
Efectos adversos
Digestivo (3 - 17%) Nuseas Piel Rash

Vmitos
Disconfort abdominal Diarrea

Fotosensibilidad

SNC (1 - 10%)
Cefalea Insomnio Convulsiones

Osteoarticular
Alt. cartlago crecimiento Rotura de tendones

QUINOLONAS
Primera generacin (cido nalidxico) Segunda generacin (Fluorquinolonas): Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina. Son activas frente a la mayora de los microorganismos Gram negativos y Gram positivos aerobios. (ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina) Son molculas hidroflicas, muchas son anfotericas Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana.

Quinolonas

Fluoroquinolonas
Ac. Nalidxico

Accin sobre VIAS METABLICAS

ANLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO
Su mecanismo de accin depende del hecho de que funcionan como anlogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.

SULFONAMIDAS

METABOLISMO DEL CIDO FLICO

Acido p-aminobenzoico + Pteridina

SULFONAMIDAS

Pteridin sintetasa

Acido dihidropteroico Dihidrofolato sintetasa Ac. Dihidroflico

TRIMETOPRIM

Dihidrofolato reductasa

cido tetrahidroflico Timidina Purinas Metionina

SULFONAMIDAS
Su estructura es similar al cido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la sntesis del cido flico

Bacteriostticos sintticos de amplio espectro, eficaces contra la mayora de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas. Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.

Sulfonamidas
Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizndolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de flico directamente en su dieta. A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran nmero de derivados por sustitucin de uno de los hidrgenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.