UNIVERSIDADE DE SOROCABA Qumica Farmacutica 2

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS
Prof. Dr. Silvio Barberato Filho

Sorocaba - Abril/2013

Novas fluorquinolonas introduzidas no mercado mundial entre 1984-2003 (Barberato-Filho, 2006)

ANO 1985 1985 1986 1986 1989 1990 1991 1992 1992 1993 1993 1993 1998 1999 1999 2002 2002 2002 FRMACO pefloxacino ofloxacino ciprofloxacino enoxacino lomefloxacino tosufloxacino temafloxacino fleroxacino rufloxacino esparfloxacino levofloxacino nadifloxacino trovafloxacino gatifloxacino moxifloxacino balofloxacino pazufloxacino prulifloxacino LABORATRIO DESCOBRIDOR RHONE-POULENC DAIICHI SEIYAKU BAYER DAINIPPON HOKURIKU SEIYAKU TOYAMA ABBOTT KYORIN MEDIOLANUM DAINIPPON DAIICHI OTSUKA PFIZER KYORI BAYER CHUGAI PHARMACEUTICAL TOYAMA NIPPON SHINYAKU PAS DE ORIGEM FRANA JAPO ALEMANHA JAPO JAPO JAPO ESTADOS UNIDOS JAPO ITLIA JAPO JAPO JAPO ESTADOS UNIDOS JAPO ALEMANHA JAPO JAPO JAPO

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS: quimioterpicos com ao antibacteriana, obtidos por sntese qumica

Caracterizados pela presena de dois anis de seis membros fundidos (quinolina) e presena de grupo cetona na posio 4 (4quinolona). O O
F
6 2 5 4 3

N HN

7 8

norfloxacino (1978)
A insero de um tomo de flor na posio 6 deu origem s fluorquinolonas, bastante ativas contra bactrias Gram (-).

Da cloroquina (1939) ao cido nalidxico (1962)

cido nalidxico (naftiridona): ativo somente contra enterobactrias meia-vida curta elevada ligao com protenas

O desenvolvimento do cido oxolnico (1967)

O O O N

O O

cido oxolnico

Diminuio da ligao com protenas

O desenvolvimento da flumequina (1973)

flumequina (1973)
Baixa potncia, mas amplo espectro contra Gram (-)

O desenvolvimento do cido pipemdico (1974)

cido pipemdico (1974): a insero da piperazina na posio 7 aumentou a atividade contra Pseudomonas aeruginosa e prolongou a meia-vida

At chegar primeira fluorquinolona: norfloxacino patenteado em 1978 e lanado no mercado em 1986

norfloxacino: ativo contra Gram (+) atividade contra Gram (-) ampliada maior meia-vida menor ligao com protenas

Depois da primeira fluorquinolona, milhares de derivados sintetizados e testados:

Quinolonas de segunda gerao
O F O O N H3C N O
Maior meia-vida

O O

N HN

norfloxacino (1978)
O F O O N O HN F

pefloxacino (1979)
O O O N
Maior potncia

N H3 C N

Semelhante flumequina

ofloxacino (1982)

ciprofloxacino (1983)

Isomeria ptica em fluorquinolonas: do ofloxacino para o levofloxacino

O F O O N O

N H3C N

N O

ofloxacino (1982)
Mistura racmica

H CH3

levofloxacino (1993): o ismero S(-) puro do ofloxacino duas vezes mais ativo que ele

Como melhorar a atividade das fluorquinolonas?

aumentar a atividade contra pneumococos, inclusive aqueles resistentes a beta-lactmicos e macroldeos aumentar a atividade contra estafilococos (MRSA) ampliar o espectro contra Gram (+) aumentar a atividade contra anaerbios buscar atividade contra cepas resistentes ao ciprofloxacino e ao ofloxacino, incluindo estafilococos e enterobactrias conseguir atividade contra Pseudomonas e outras espcies no-fermentativas reduzir a taxa de resistncia

POSIES NO-SUBSTITUDAS
POSIO 2: substituintes dificultam a interao com a DNA girase
POSIO 3: grupo cido - fundamental para a interao com o stio alvo da enzima

POSIO 4: oxignio exocclico - fundamental para a interao com o stio alvo da enzima
POSIO 6: presena do tomo de flor facilita a penetrao na clula bacteriana (2-70 vezes) e aumenta a interao com a DNA girase (2 a 17 vezes). Recentemente tm sido sintetizados novos derivados sem a presena do tomo de flor na posio 6.

SUBSTITUINTES NA POSIO 1
atividade tima com fluorsubstitudo ou t-butil. etil, ciclopropil, fenil

2,4-difluorfenil - encontrado em temafloxacino, tosufloxacino e trovafloxacino (este ltimo bastante ativo contra Gram (+)
O F H H3N+ H F trovafloxacino (1999) N N N F O O

O F N H3C N N

O O
F

O O

N HN

pefloxacino (1979)

ciprofloxacino (1983)

SUBSTITUINTES NA POSIO 1

SUBSTITUINTES NA POSIO 5
substituintes na posio 5 sofrem forte influncia dos substituintes das outras posies
A potncia aumenta OH < F < Cl < OCH3 < CH3 na seguinte ordem:

SUBSTITUINTES NA POSIO 5
grupo 5-amino em 6,8-difluorquinolonas contendo ciclopropil na posio 1 aumentou atividade contra Gram (+)
NH2 O F H3C HN CH3 N F esparfloxacino N O O

SUBSTITUINTES NA POSIO 5
grupo 5-metil tambm aumentou atividade contra Gram (+)
CH3 O F H3C HN N OMe gatifloxacino (1999) N O O

SUBSTITUINTES NA POSIO 7
anis heterocclicos contendo nitrognio aumentam a atividade e alteram a farmacocintica das fluorquinolonas
o primeiro substituinte desta posio foi a piperazina que aumentou a potncia contra Gram (-); inmeras outras piperazinas substitudas (3-metil; 4-metil e 3,5dimetilpiperazina) foram testadas e, algumas aumentam atividade contra Gram(+) em geral, pirrolidinas mostraram maior potncia contra Gram (+); 7-aminopirrolidinas so mais ativos contra Gram(+) que 7-piperazinas. Recentemente vrios outros anis (inclusive bicclicos) tm sido observados nos novos derivados

SUBSTITUINTES NA POSIO 7

SUBSTITUINTES NA POSIO 7

O F H H3N+ H F N N N

O O

O F N N N

O O

NH2 gemifloxacino (2000)

trovafloxacino (1997)

SUBSTITUINTES NA POSIO 8
substituintes nesta posio afetam a atividade contra anaerbios inmeros grupos foram testados e poucos alcanaram sucesso: flor, cloro, metil e oximetil substituintes 8-cloro e 8-flor tm sido associados com baixa estabilidade e com fototoxicidade. Lomefloxacino foi retirado do mercado, enquanto esparfloxacino e fleroxacino tiveram seu uso limitado substituintes 8-metxi apresentaram anaerbios e nenhuma fototoxicidade boa atividade contra

naftiridinas, nas quais o Carbono-8 foi substitudo por um tomo de nitrognio tambm apresentam excelentes resultados (enoxacino, tosufloxacino, trovafloxacino e gemifloxacino)

SUBSTITUINTES NA POSIO 8

TABLE 2 Indications for Quinolone Antibiotics Labeled by the U.S. Food and Drug Administration
Indications Uncomplicated urinary tract infections Agents Nalidixic acid (NegGram), cinoxacin (Cinobac), norfloxacin (Noroxin), lomefloxacin (Maxaquin), enoxacin (Penetrex), ofloxacin (Floxin), ciprofloxacin (Cipro), levofloxacin (Levaquin), gatifloxacin (Tequin), trovafloxacin (Trovan)* Norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin Lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, trovafloxacin* Ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin* Norfloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, trovafloxacin* Ofloxacin, trovafloxacin*

QUINOLONAS E FLUORQUINOLONAS: Indicaes teraputicas, segundo o FDA

Complicated urinary tract infections and pyelonephritis Lower respiratory tract infections (limited) Skin and skin-structure infections Urethral and cervical gonococcal infections Urethral and cervical chlamydial and gonnococcal infections Bone and joint infections, gram- negative bacterial infections Infectious diarrhea Typhoid fever Prostatitis Acute sinusitis Acute exacerbations of chronic bronchitis Community-acquired pneumonia Intra-abdominal infections Gynecologic and pelvic infections Nosocomial pneumonia

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin Ciprofloxacin Norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin* Ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin (Avelox), trovafloxacin* Levofloxacin, sparfloxacin (Zagam), gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin* Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin* Trovafloxacin* Trovafloxacin* Trovafloxacin*

*--Treatment with trovafloxacin is reserved for life- or limb-threatening infections.9 Information from Drug facts and comparisons: loose-leaf information service. St. Louis: Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, 2000:1280-93.

Quinolonas e fluorquinolonas: espectro de ao

Quinolonas e fluorquinolonas: frequncia de reaes adversas

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REFERNCIAS
ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY. To market, to market. San Diego, v. 20-39, 1984-2004. APPELBAUM, P.C. Newer quinolone options to treat multidrug-resistant pneumococcal pneumonia. 2001. BARBERATO FILHO, S. Pesquisa e desenvolvimento de frmacos no Brasil: estratgias de fomento. So Paulo, 2006. 190p. Tese de Doutorado. Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo.

BHANOT, S.K. et al. The chemical and biological aspects of fluoroquinolones: reality and dreams. Current Pharmaceutical Design, v.7, p.313-337, 2001.
DE SARRO, A.; DE SARRO, G. Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects. Current Medicinal Chemistry, v.8, p.371-384, 2001. KING, D.E. et al. New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics. American Family Physician, v.61, n.9, may 2001. VAN BAMBEKE, F.; TULKENS, P.M. Fluoroquinolones: from structure to activity and toxicity. 1999. Disponvel em: http://www.sbimc.org/1999/fall/tulkens-van-bambekeslides/tulkens-van-bambeke-slides.pdf.