ANEMIAS HEMOLITICAS

DEFECTOS EXTRACORPUSCULARES

ANEMIA HEMOLTICA INMUNE ANEMIA HEMOLTICA NO INMUNE

Bazo

Destruccion eritrocitaria extravascular Normal

Alteracin de la sobrevida del GR

La hemlisis, produce un acortamiento en la sobrevida del glbulo rojo, produciendo hipoxia celular e hipercatabolizacin del glbulo rojo. Lo anterior, estimula a la mdula sea, producindose una hiperregeneracin celular para compensar la hemlisis. Existen 2 mecanismos

La hemlisis intravascular

El GR es destruido en la circulacin, liberando hemoglobina que se une a la haptoglobina y cuando sta ltima es insuficiente se filtra a la orina, produciendo la hemoglobinuria, pudiendo ser reabsorbida por las clulas tubulares que la metabolizan a ferritina y hemosiderina. Si ste mecanismo es sobrepasado, aparece hemoglobinuria.

Esta hemlisis es observada en cuadros de transfusiones incompatibles, toxinas bacterianas, secundaria a mordedura de araa y serpientes y secundaria a quemaduras, alteraciones en glbulos rojos por dficit de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, etc.

Hemlisis extravascular

Es el aumento de la destruccin del glbulo rojo por el sistema fagocitario, por presencia de alteraciones de membrana, por anticuerpos, complementos o factores fsicos que alteran su gran deformabilidad.

Las causas

Intracorpusculares:
defectos de la membrana eritrocitaria

(esferocitosis, etc.) Hemoglobinopatas (talasemia, etc.) Defectos enzimticos (deficiencia de G6PH y otros).

Extracorpusculares:

Por anticuerpos

AH por aglutininas en caliente AH por anticuerpos en fro Hemoglobinuria paroxstica a frigori AH asociados a drogas Enfermedad hemoltica del recin nacido

Mecnicos:
Hemoglobinuria de la marcha Traumatismo por prtesis valvulares Crioangiopatas

Qumicas y fsicas: por quemaduras Infecciones y toxinas: Clostribium perfringens Venenos Hiperactividad del sistema monocitomacrfago

Anemia Hemoltica Inmune

Mecanismos de hemlisis Inmune

Hemlisis intravascular Hemlisis extravascular

METABOLISMO Y ELIMINACIN DE LA BILIRRUBINA

1.- Produccin normal de bilirrubina a partir del heme, (0.2 a 0.3 gm/dia) es derivado primariamente de la ruptura de GR senescentes circulantes. 2.- La bilirrubina extraheptica se une a la albmina srica y liberada al hgado.
3.- conjugacin Hepatocelular y 4.- glucuronidozacion en el reticulo endoplasmtico generando monglucornidos y diglucornidos, los cuales son solubles en agua y rpidamente excretados dentro. 5.- bacterias intestinales deconjugan la bilirrubina y degradan a urobilingenos decolorados, y los residuos del pigmento intacto son excretados con las heces, con alguna reabsorcin y escrecin en la orina.

Mecanismo de la hemlisis Inmune

Hemlisis Intravascular
Citotoxicidad Celular dependiente de anticuerpo Hallazgos de laboratorio

Hemlisis Extravascular
Hallazgos de laboratorio

Hemlisis Intravascular

Activacin del C va clsica Citotoxicidad dependiente del anticuerpo (clulas efectoras) Hallazgos de laboratorio
Hemoglobinemia Hemoglobinuria (no hematuria) Haptoglobina disminuida Fe++ srico elevado Bilirrubina indirecta elevada LDH elevada

Evento hemoltico intravascular

Haptoglobina Srica

Nivel

Hemosideruria Hb 0

Tiempo (dias)

Hemlisis extravascular

Fagositosis del RES

Hallazgos de laboratorio:
Esferocitosis en frotis Bilirrubina indirecta elevada, Urobilinogeno urinario elevado PAD positivo, PAI positiva

Mecanismos de hemlisis Inmune

INTRAVASCULAR
Mecanismo
IgM 2 molculas de IgG3, IgG1, IgG2, las cuales estn muy cerca una de otra; activarn hasta su termino el complemento Citotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos (CCDA) Ocurre dentro sanguneos de los

EXTRAVASCULAR
Sensibilizacin con IgG y/o con o sin iC3b (complemento inactivado) Fagocitosis mediada por clulas

rgano

vasos Bazo: Clulas recubiertas con IgG sola con IgG + iC3b. Hgado: Clulas recubiertas con iC3b solo con IgG + iC3b Esferocitosis Haptoglobina Srica: disminuida Bilirrubina Indirecta: elevada PAD: POSITIVA

Hallazgos de laboratorio

Hemoglobinemia Hemoglobinuria Haptoglobina srica: disminuida Bilirrubina Indirecta: elevada LDH: elevada

Funciones efectoras de las clases de Inmunoglobulinas humanas

IgG IgM 50-190 IgA 140-420 IgD 0.3-0.4 IgE < 0.001

Concentracin srica (mg/dl)

% del total % de distribuc intravascular Atraviesa placenta Principal efecto biolgico Principal sitio de accin Lisis antibacterial Lisis antiviral

800-1700

80 45 +
Resistencia, opsonina, respuesta 2daria

6 80 Resistencia, precipitina, respuesta primaria

13 42 Resitencia, previene movimientos a travs de lmucosas

0.1 75 ?

0.002 50 Anafilaxia

suero

suero

secreciones

? Receptor para Clulas B

Mastocitos

+ +

+++ +

+ +++

? ?

? ?

Propiedades fisicoqumicas de las clases de Inmunoglobulinas Humanas

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE

1 [ ] media srica mg/dl % total de Ig srica Unin a receptores Fc del macrfago Atraviesa Barrera Placent P M (kd) Vida media srica das Fijacin de C va clsica 900
65-70

2 300
23-28

3 100
4-7

4 50
3-4

150

1 300

2 50

0.005

++ + 146 21
++

+/+/146 20
+

++ + 170 7
+++

+ + 146 21
-

970 5
+++ -

160 6
-

184 3
-

188 2
-

Clasificacin de las Anemias Hemolticas Inmunes

Anemia

Hemoltica Anemia Hemoltica Anemia Hemoltica Anemia Hemoltica

Aloinmune Autoinmune Autoinmune Mixta Inducida por drogas

Anemia Hemoltica Aloinmune

Definicin Mecanismos de sensibilizacin

Transfusin Embarazo Transplante.

Anemia Hemoltica Aloinmune

Reaccin Transfusional Hemoltica Aguda Reaccin Transfusional Hemoltica Retardada. Enfermedad Hemoltica del Recin Nacido

Caractersticas Clnicas de la Reaccin Transfusional Hemoltica Aguda

Sntomas

Fiebre Escalofros Dolor de pecho Hipotensin Nauseas, vmitos Rubor Disnea Hemoglobinuria

Shock Sangrado generalizado Oliguria Anuria Dolor de cintura Dolor o ardor de la zona de infusin

Reaccin Transfusional Hemoltica Retardada

Definicin Sintomas
Fiebre ligera Ligera ictericia Cada inesperada de la hemoglobina

Diagnstico diferencial de Anemia Hemoltica

Parmetro Hto y Hb seriado Extravascular disminuido Intravascular disminuido

Recuento de reticulocitos
Morfologia de hematies Bilirrubina srica indirecta Haptoglobina srica DHL srica Hemoglobinemia Hemoglobinuria

> De 1 %
esferocitosis incrementado disminuido incrementada Ausente ausente

> De 1 %
incrementado disminuido Incrementada presente presente

Enfermedad Hemoltica del Recin Nacido

Comparacin de EHRN ABO y Rh

ABO Intensidad Nios afectados Grupo sanguneo Anemia Natimuertos/hydrops fetalis Ictericia Esferocitosis en frotices PAD Anticuerpos maternos Diagnstico prenatal Tratamiento (dependiente de la severidad) Tipos de Anticuerpo Profilaxis Leve Primer nacimiento Madre: O; nio A B Raro, poco comn o leve Raro Leve Usualmente presente Negativo o dbil positivo Inconsistente, no concluyente No necesario Fototerapia (poco comn) Exanguneotransfusin (raro) IgG (inmune) Ninguna Severo Usualmente: 2do parto Madre: Rh neg, Hijo: Rh pos Severa Frecuente Severa Ninguna Positivo Siempre presente Necesario Exanguneotransfusin Transfusin Intrauterina IgG (inmune) Inmunoglobulina anti Rh Rh

Anemia Hemoltica Autoinmune

Anemia Hemoltica Autoinmune

Definicin

Clasificacin

AHAI Coombs Negativo AHAI caliente (70%) Autoaglutininas Fras Normales Autoanticuerpos Patolgicos Fros (AHAI fra)
Sndrome de aglutininas fras idiopticas (SAF idioptica) (16%) Sndrome de aglutininas fras secundario a infeccin (SAF secundario) Hemoglobinuria Paroxstica a frigori (HPF) (1 2 %) Prueba de Donath-Landsteiner

Porcentaje de casos reportados de AHAI

AHAI caliente Sndrome de aglutininas fras Mixta Hemoglobinuria Paroxistica a frigori Droga Inducida 60 70 % 15 30 % 7% 12% 20 25%

AHAI Caliente

Incidencia, distribucin por sexo, edad Idioptica o secundaria a desorden patolgico

Signos y Sintomas:
Palidez Debilidad Vrtigo Disnea ictericia y ocasionalmente fiebre inexplicable

Desordenes frecuentes reportados como asociados con AHAI c

Neoplasias Reticuloendotelial tales como: Leucemia Linfoctica Crnica, enfermedad de Hodkin, Linfoma no Hodkin, timomas Enfermedades del colgeno tales como LES, Esclerodermia, Artritis reumatoide. Enfermedades infecciosas tales como sndromes virales de la niez Enfermedades inmunolgicas tales como Hipogammaglobulinemia, disglobulinemia y otros sndromes inmunodeficientes Enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerativa Tumores benignos tales quistes ovricos dermoides

Anemia Hemoltica Autoinmune caliente

Evaluacin serolgica
PAD poliespecfico PAD monoespecfico

IgG y C3d IgG C3d

67% 20% 13%

Problemas serolgicos
Fenotipificacin Enmascaramiento de aloanticuerpo

AHA Caliente

Especificidad del autoanticuerpo Diagnostico del laboratorio

Frotis sanguneo

Policromasia reflejando reticulocitosis, esferocitosis, y fragmentacin de glbulos rojos

Evitar transfusiones

AHA Caliente

Formas de tratamiento
Corticoterapia (prednisona)
Reduccin de la sntesis de Ac. Alteracin de la avidez del Ac. Depresin de actividad de los macrfagos

Esplenectomia Drogas inmunosupresoras

Anemias Hemolticas Autoinmunes fras

Comparacin de caractersticas de autoanticuerpos normales y patolgicas fros Caracterstica

Amplitud trmica Autoaglutinacin espontnea

Anemias Hemolticas Autoinmunes fras

Benignos
22oC Ninguna

Patolgicos
Amplio, hasta 37 oC Grado significativo el cual se dispersa calenando a 37oC > De 1000 a 4oCa Reaccin potenciada Idioptica= monoclonal Secundaria a infeccin= policlonal Causal de AHAI fria Anti I

Ttulo
Potenciacin pro la albmina Clonalidad del anticuerpo Sifnificancia clnica Especificidad usual del Ac PAD

64 a 4oC
Ninguna policlonal ninguna Anti I Negativa o dbil positiva con antiglobulina poliespecfica

2 a 3 + con aniglobulina poliespecifica

AHAI Fras

Anticuerpos fros patolgicos pueden ser divididos :

Sndrome de aglutininas fras idioptica Sndrome de aglutininas fras secundaria a infeccin Hemoglobinuria paroxstica a frigori

Sndrome de aglutininas fras idioptica

SAF, enfermedad de Hemaglutininas fras (EHF), AHAI fra idioptica (16%, mayores de 50 aos asociada a desordenes linfoproliferativos)
Rango trmico Tipo d Ig Especificidad: I, i

Acrocianosis de manos, pies orejas y nariz, mas entumecimiento.

Sndrome de aglutininas fras idioptica

Episodio hemoltico no asociado con fiebre, ni escalofros o insuficiencia renal aguda. Fenmeno de RAYNAUD (intolerancia al fro) Hallazgos de laboratorio
Reticulocitosis y PAD positivo (solo a C3d) Coagulacin de sangre anticoagaulada

Anisocitosis y Poiquilocitosis

Criterios Clnicos para el diagnstico de SAF

Signos Clnicos de una Anemia Hemoltica adquirida, con historia (estar o no presente) de acrocianosis y hemoglobinuria a la exposicin al fro. PAD positivo usando suero poliespecfico PAD positivo usando suero monoespecfico C3d PAD negativo usando suero monoespecfico IgG Reactividad en suero del paciente por AuAc fros Ttulo de aglutininas fras de 1000 ms en SSF a 4oC, con autoaglutinacin visible de sangre anticoagulada a To ambiente

SAF secundario a infeccin

Suele ocurrir seguidamente a infecciones respiratorias altas, 50% de pacientes con neumona por Micoplasma pneumoniae Tanto los Ac de SAF y SAF secundarios a neumonia por Micoplasma tienen especificidad anti I. Se diferencian SAF es monoclonal (K de IgM) SAF secundario es policlonal Tratamiento y transfusiones

Comparacin de AHAI caliente y fra

AHAIc AHAIf < 30oC

Reactividad optima Clase de IgG

Activacin del C

>32oC

IgG
Puede fijar C Usualmente extravascular (no lisa las clulas) 70 75 % de casos Frecuentemente Rh

IgM (excepto:HPF:IgG)
Activa C Usualmente intravascular (lisa clulas) 16% de casos (HPF1-2%) Sistema I (HPF: ANTI P)

Hemlisis
Frecuencia Especificidad

Hemolgobinuria Paroxstica a Frigori (HPF)

HPF

1% Nios post infecciones virales sarampin, paperas, varicela.) Inicialmente asociado a Sfilis Autohemolisina bifsica IgG, anti P Signos igual a las otras hemlisis intravascular, policromasia, eritrocitos nucleados y poiquilocitosis

Prueba de Donath-Landsteiner
Sangre total
Control Procedimiento 1. 30 min 2. 30 min Resultados Positivo No hemlisis Hemlisis 37oC 37oC 4oC 37oC Prueba

3. Centrifugar y observar

Negativo
Indeterminado

No hemlisis
Hemlisis

No hemlisis
Hemlisis

Anemia Hemoltica Inducida por Drogas

Anemia hemoltica inducida por drogas

Mecanismo inducido por metildopa Mecanismo de adsorcin de drogas Mecanismo de complejos inmunes Mecanismo de modificacin de membrana (adsorcin de protenas)

Mecanismo inducido por metildopa

70% imita a la AHAIc mecanismo exacto es an desconocido PAD positivo 12 a 15 % de receptores de Aldomet, de ellos un 1 a 3 % desarrolla la enfermedad (IgG + C3d-) Extravascular

Mecanismo de Adsorcin de droga

Penicilina, cefalosporinas, y estreptomicina. Requiere dos componentes:

droga inespecficamente adsorbida la droga deber genera una respuesta inmune.

IgG 10 millones U/dia IV. 3 % de quienes reciben hacen la enf., y de ellos 5% tiene hemlisis clnica real. PAD positivo a IgG.

Mecanismo de complejo Inmune

expectador inocente Quinidina, fenacetina, Sulfonamidas, Insecicidas, Dipirona, Clorpromazina, Aminopirina, Isoniazida. IgG IgM

Mecanismo de modificacin de la membrana

Cefalosporinas (el 3% de ellos lo hace) adsorcin inespecfica de protenas plasmticas por modificacin de membrana por medicamento. No ha sido reportado AHAI

Prueba de antiglobulina directa

APLICACIONES DEL PAD

Investigacin de Reaccin hemoltica transfusional. Investigacin de E.H.R.N. Investigacin de A.H.A.I. Investigacin de Anemias Hemolticas inducidas por Drogas.

AHAI % de casos PAD Tipo de Ig Eluato 48 a 70

20-66% IgG 2463% mix 7-14% C3d C3 IgG
(a veces, IgG IgM, casi nunca solas)

SAF 16 a 32
91 a 100 % solo C3

AHAI mixt 7a8

71 a 100 % IgG+ C3

HPF 32 en nios
Excepcional en adultos

AHAI ind x drogas 12 a 18

94% IgG, 6% IgG+C3

94 a 100% C3 solo

IgM No reactivo
Ac IgM; titut>1000 a 4oC; en gene Rx a 30 oC en Alb; Ac mon en enf crnicas
En general anti I, pero puede ser anti i, alguna vez anti Pr

IgG, IgM Ac IgG

Ac IgG Rx en PAI; Ac IgM en gen Rx es SSF a 30-37oC, titulos a 4oC a menudo < 64

IgG

IgG

Ac IgG
57% PAI reactivo, 13% hemolisa GR trat enz a 37; 90% aglut GR trat enz a 37; 30% aglut GR notrat a 20; alguna vez aglutina GR no trat a 37 80% tipo I; 20% tipo II; Rh otras

No reactivo Ac IgG
Hemolisina IgG bifsica (Ac Donath Landsteiner) Ac IgG similares a AHAIc

Suero

Especificidad

En general incierta, puede ser anti I, anti i, u otras crioglobulinas

Anti P, (no A menudo Rx co GR p y relacionada Pk con Rh

Resultados de la PAD en las diferentes AHI

1. AHAIC PAD IgG IgG+C3 C3 C3 IgG+C3 C3 C3 IgG IgG+C3 20-66% 24-63% 7-14% 91-98% 71-100% 13% 94-100% 94% 6%

2. SAF 3. Typo mixto 4. HPF 5. Frmacos

AHI asociada con PAD negativa

Anticuerpo IgG de baja afinidad
Poca cantidad de inmunogloulina fijada a las

clulas Anticuerpos IgM o IgA

ANEMIA HEMOLTICA NO INMUNE

Anemia Hemlitica No Inmune

Infecciones Intracelulares Infecciones extracelulares Etiologa mecnica Desordenes adquiridos de membrana

Infecciones Intracelulares

MALARIA BABESIOSIS

Plasmodium falciparum

Infecciones Extracelulares

BARTONELLOSIS (Fiebre de la Oroya) Infeccin por Clostridium perfringes (welchii)