CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGA CLNICA

GRACIELA RUBIN

FISIOLOGA
DE LA SECRECIN DE INSULINA

Introduccin
Insulina: hormona polipeptdica, 51 aminocidos,

anablica, producida por las Clulas Beta de los Islotes de Langerhans del pncreas (1 a 3 millones de Islotes forman la porcin endocrina, 2% de la masa total del pncreas; las clulas beta constituyen el 60- 80% de las clulas de los islotes) Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos puentes disulfuro Funciones primarias: Captacin de glucosa desde la circulacin sistmica Supresin de la gluconeognesis heptica

Sntesis de insulina
Clulas beta: precursor PRO INSULINA Enzimas proteolticas (Prohormona convertasas PC1

y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C) Regulacin de este proceso: Trascripcin del gen de la insulina Estabilidad del RNAm Traslacin del RNAm Modificaciones postranslacionales Insulina y protenas relacionadas son tambin producidas dentro del cerebro

Efectos fisiolgicos
Control de la captacin celular de

ciertas sustancias, sobre todo glucosa en msculos y tejido adiposo (2/3 de las clulas corporales) Incremento de la replicacin de DNA y sntesis proteica va control de la captacin de aminocidos Modificacin de la actividad de numerosas enzimas

Accin sobre las clulas

Incremento de la sntesis de glucgeno (Hgado y msculos) Incremento en la sntesis de cidos grasos (Tejido adiposo) Incremento en esterificacin de cidos grasos (Sntesis de

triglicridos) Disminucin de la protelisis Disminucin de la liplisis Disminucin de la gluconeognesis Disminucin de la autofagia (Nivel de degradacin de las organelas daadas) Incremento en la captacin de aminocidos Incremento en la captacin de potasio Modulacin del tono muscular arterial Incrementa la secrecin de ClH por las clulas parietales del estmago

Regulacin de la secrecin de insulina

Secrecin de insulina

Escaln importante en la regulacin de la homeostasis de la glucosa Inadecuada en los estados diabticos La insulina es almacenada en grandes vesculas densas (LDCV) y liberada va exocitosis (Proceso que incluye transporte hacia la membrana plasmtica, acercamiento, imprimacin y fusin) Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras hormonas y neurotransmisores, que causan despolarizacin de las clulas beta y liberacin de insulina Dos fases: la primera, gatillada rpidamente por el aumento de niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secrecin de vesculas gatillada por estmulos independientes de la glucosa

Regulacin de la Secrecin de Insulina

Nutrientes
Glucosa

Hormonas

GLP-1
GIP

Aminocidos Acidos grasos

Neurotransmisores

Noradrenalina Acetilcolina
Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971

Medicamentos

Sulfonilureas Meglitinidas Diazxido

Regulacin de la secrecin de insulina

Epinefrina (Receptores B2)
Alanina, glicina, arginina Somatostatina

Acetilcolina
Colecistoquinina

GLP 1
GIP

I
Voltage Sensitive Ca2+ Channel

Ca+
Insulin Granules

Membrane Potential ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor

DY

Ca+

K+

ATP

Glycolysis

Glucose

GLUT-2

I
Insulin Granules

Voltage Sensitive Ca2+ Channel

Ca+
MAP Kinases ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor

GIP

K+

cAMP Adenyl Cyclase G Protein

GLP-1
Ileal distention and absorption

Glucose

GLUT-2

I
Insulin Granules

Voltage Sensitive Ca2+ Channel

MAP Kinase

Carbohydrates and Lipids

Ca+
ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor

cAMP Adenyl cyclase G Protein

GIP
GLP-1

K+

Glucose

GLUT-2

Miyawaki K et al PNAS 1999;96:14834

I
Voltage Sensitive Ca2+ Channel

Nervio VAGO
(Ramos Esplcnicos)

Ca+
Insulina Granulos

Ca+
ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor Receptores Muscarnicos m3

AC
GIP GLP-1

K+

GLUT-2 Iismaa TP et al Diabetes 2000;49:392

Suga S et al. Pflugers Arch 2000;440:566

I
Insulin Granules

Nervio VAGO

Voltage Sensitive Ca2+ Channel

Ca+
MAP Kinases ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor

GIP

K+

cAMP Adenyl Cyclase G Protein

GLP-1
Ileal distention and absorption

Glucose

GLUT-2

Descripcin de la primera fase de secrecin de insulina

La glucosa ingresa a la clula beta a travs del GLUT 2 Ingresa en ciclo de gluclisis (Cadena respiratoria) en el que se

producen molculas de ATP por oxidacin Los canales de K ATP dependientes se cierran y se despolariza la membrana Con la despolarizacin, los canales de Ca controlados por voltaje se abren e ingresa Ca a las clulas Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolpido de membrana Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG IP3 se une a protenas receptoras de la membrana del RE, lo que aumenta ms la concentracin de Ca intracelular El Ca permite la liberacin de la insulina previamente sintetizada y almacenada en vesculas

Secrecin de insulina
Pulstil (Perodos de 3 a 6 minutos, con

variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100 pmol/l). Parece importante para prevenir la downregulation de los receptores de insulina en las clulas blanco Las concentraciones de insulina en sangre retornan a los valores basales aproximadamente a las dos horas despus de las comidas

b-Cell Masa en T1D

Trigger?

ICA+
b-Cell

Mass 100%
Genetic Predisposition

Autoimmune Insulitis

50%

DM-1

Sxs
Remission Honeymoon
Insulin Therapy

0%

Diabetes Totalis

b-Cell Masa en T2D

Obesos No diabticos
Obesidad Resistencia a
Disfuncin Temprana

100%

Insulina

HIperglucemia posprandial
Hiperglucemia en ayunas

50%

Diagnstico T2D
Dieta y ejercicio Agentes orales Tratamiento con insullina

0% b-Cell disfuncin Fracaso

b-Cell Fatiga
Inicialmente, parcialmente reversible Segundo aliento luego de controlar hiperglucemia con dieta, ejercicio, prdida de peso (GBP), y/o medicamentos (agentes orales, insulina) Punto de no retorno? Declinacin inexorable luego de este punto? Mecanismos?

Mecanismos de declinacin
Nmero limitado de clulas

(Caracterstica congnitainfluencia de epigentica?) Predominio de apoptosis sobre replicacin?

Disminucin de glucotoxicidad y Segundo Aliento de b-cells

Luna de miel y remisiones en T1D con sobreinsulinizacin Profunda prdida de peso con BPG en T2D Insulinoterapia - Al tiempo del diagnstico de T2D - Luego de fracasos secundarios con AOD - Luego de cetoacidosis en T2D

Insulina

MUCHAS GRACIAS!!